Lamotrigine is een belangrijke medicatieoptie voor de behandeling van bipolaire stoornissen. Echter, veel artsen gebruiken het ook bij patiënten met een (unipolaire) depressieve stoornis die niet adequaat hebben gereageerd op conventionele antidepressiva. Het feit dat een aantal retrospectieve grafieken van dergelijk gebruik indirect zijn gepubliceerd, wijst erop dat dergelijk” off-label ” gebruik niet zelden voorkomt.1-3 is een dergelijk gebruik echter wetenschappelijk gerechtvaardigd?

Tip:Case reports, case series (met inbegrip van” chart reviews”), en ongecontroleerde, open-label klinische studies zijn nuttig en belangrijk voor de voorlopige beoordeling van de werkzaamheid van een behandeling, vooral als leidraad voor verder onderzoek, maar zijn geen waar bewijs dat een behandeling werkt en gewoonlijk niet zou moeten leiden tot verandering in de reguliere klinische praktijk.

Studies zonder randomisatie, een controlegroep en dubbelblinden zijn onderhevig aan een reeks vooroordelen die vaak leiden tot positieve resultaten, waarvan een groot deel vervolgens wordt weerlegd of in ieder geval niet wordt geverifieerd (Mago, Lane, and Mahajan, 2009, ongepubliceerde gegevens). De geschiedenis van de geneeskunde is bezaaid met behandelingen waarvan werd gedacht dat ze werkten op basis van aanzienlijke klinische ervaring of ongecontroleerde studies, maar die later ineffectief bleken te zijn.

Tip:Bij het beoordelen van het bewijs voor de effectiviteit van een behandeling, zal veel tijd worden bespaard en veel fouten worden voorkomen als er bij de beslissing of de klinische praktijk moet worden veranderd, veel aandacht wordt besteed aan de resultaten van dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT ‘ s), in plaats van aan andere soorten onderzoek.

Dit wil niet zeggen dat RCT ‘ s geen beperkingen hebben of op geen enkele manier vooringenomen mogen zijn, maar alleen dat conclusies die kunnen worden getrokken uit studies zonder controlegroep, Randomisatie en blindering zeker veel beperkter zijn.

een systematisch onderzoek van MEDLINE vond 4 gepubliceerde RCT ‘ s van het gebruik van lamotrigine voor MDD (zie tabel), die allemaal lamotrigine gebruikten als add-on bij een antidepressivum. In 2 van deze onderzoeken waren echter patiënten met een bipolaire stoornis opgenomen, waardoor deze mogelijk misleidend waren.

Tip: ondanks enkele overeenkomsten en overlappingen tussen MDD en bipolaire stoornissen, zijn er belangrijke verschillen in hun respons op veel beschikbare behandelingen. Daarom moeten werkzaamheidsstudies idealiter geen patiënten met een unipolaire MDD en bipolaire stoornis combineren. Kijk In dergelijke gevallen of gegevens over een van de subgroepen onafhankelijk van de andere kunnen worden geëxtraheerd, zonder welke de resultaten voor de samen geanalyseerde unipolaire en bipolaire patiënten zeer moeilijk te interpreteren zijn.

geen van deze RCT ‘ s vond de toevoeging van lamotrigine aan het antidepressivum superieur aan de toevoeging van placebo op de primaire out-come maat. Aangezien statistische significantie is gebaseerd op waarschijnlijkheid, het doen van veel statistische tests op dezelfde gegevens is als het gooien van een munt totdat men een gewenste uitkomst krijgt. Als je een kans om een munt op te gooien, is er een 50% kans op het krijgen van een “hoofden.”Echter, dit is niet langer waar als je 2 of meer pogingen. De cut-off van P < .05 betekent dat er minder dan 5% kans is dat deze resultaten bij toeval alleen konden worden verkregen als er in feite geen verschil tussen de twee groepen was. Deze cutoff gaat er echter van uit dat er slechts één statistische test is uitgevoerd. Hoe meer statistische tests, hoe waarschijnlijker het is dat een van deze tests bij toeval positief zal zijn.

Tip:Hoe meer statistische tests worden gedaan, hoe hoger de lat moet worden ingesteld. De gecombineerde P-waarde voor alle tests moet lager zijn dan .05. Als bijvoorbeeld 5 uitkomstmetingen statistisch worden getest, moet de cutoff p-waarde zijn .05 gedeeld door 5, of.01 (Een bonferroni correctie genoemd). Een alternatieve manier om dit probleem van meerdere testen die vaak wordt gebruikt te voorkomen is om een “primaire” uitkomstmaat vooraf te definiëren (zoals werd gedaan in deze studies), gebruik maken van de cutoff van .05 voor de primaire uitkomstmaat, en alle andere statistische tests beschouwen als een latere bevestiging. In dat geval zouden de primaire uitkomstmaatregelen voor deze studies onze focus moeten zijn.

nu klinische proeven online zijn geregistreerd voordat ze worden gestart, is het gemakkelijker om te controleren of de primaire uitkomstmaat in feite van tevoren was gespecificeerd. Zoals hierboven vermeld, vond geen van deze RCT ‘ s een statistisch significant verschil tussen lamotrigine en placebo op de primaire uitkomstmaat.

De grootste en meest methodologisch verantwoorde studie was die van Barbee en collega ‘ s.4 Een van de redenen hiervoor was dat zij niet alleen rekening hielden met het patiëntrapport van het niet reageren op een antidepressivum, maar deze patiënten ook eerst prospectief behandelden met alleen paroxetine. Alleen patiënten met een Hamilton Depression Rating Scale score van 15 of hoger na 8 weken gebruik van alleen paroxetine werden gerandomiseerd naar toevoeging van lamotrigine of placebo. De wijsheid van deze aanpak wordt ondersteund door het feit dat bijna de helft van de patiënten bij wie paroxetine monotherapie werd gestart verbeterd genoeg om het niet te maken tot de gerandomiseerde fase.

Tip: In studies van behandeling-resistente depressie, wordt het steeds standaard om niet te overwegen een patiënt behandeling-resistent gewoon op basis van de vorige geschiedenis zonder geblindeerde, prospectieve behandeling met een antidepressivum.

uit het onderzoek van Barbee en collega ‘ s bleek niet dat de toevoeging van lamotrigine superieur was aan de toevoeging van placebo op de Montgomery Asberg Depression Rating Scale, de Hamilton Depression Rating Scale, de Clinical Global Impression–Severity Scale of de Clinical Global Impression–Improvement Scale.

Tip: Als een studie geen statistisch significant verschil vindt, is een belangrijke vraag om te stellen of de studie voldoende aangedreven was (dat wil zeggen, als het een voldoende aantal patiënten had om een zinvol verschil op te sporen als er een had bestaan).

vóór het begin van hun studie hadden Barbee en collega ‘ s berekend dat 90 proefpersonen die in de dubbelblinde fase zaten voldoende statistisch vermogen zouden leveren om een verwacht verschil tussen de groepen te detecteren. Daarom was de studie niet onderbelicht.

aanbevolen actie

op basis van de momenteel beschikbare gegevens wordt artsen aangeraden lamotrigine voor MDD niet voor te schrijven. Als bij een gedetailleerde en grondige klinische evaluatie geen specifiek bewijs van bipolaire stoornis (manie of hypomanie) bij een bepaalde patiënt wordt gevonden, is het niet passend lamotrigine voor die patiënt voor te schrijven, aangezien er geen bewijs is dat die specifieke patiënt een bipolaire stoornis heeft.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigine als augmentatiemiddel bij behandelingsresistente depressie. J Clin Psychiatrie. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Lamotrigine vergroting bij unipolaire depressie. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Lamotrigine augmentatiestrategie voor patiënten met behandelingsresistente depressie. CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie van lamotrigine als antidepressivum augmentatiemiddel bij behandeling-refractaire unipolaire depressie. J Clin Psychiatrie. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Schärer LO, et al. Lamotrigine als aanvulling op paroxetine bij acute depressie: een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. J Clin Psychiatrie. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar augmentatie met lamotrigine of placebo bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met fluoxetine voor resistente depressieve episoden. J Clin Psychiatrie. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. werkzaamheid en veiligheid van antidepressieve augmentatie met lamotrigine bij patiënten met behandelingsresistente depressie: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. Prim Care Companion J Clin Psychiatrie. 2008; 10:
187-190.