intracraniale atherosclerose (ICAD) is een belangrijke oorzaak van ischemische beroerte in de Verenigde Staten en wereldwijd.1 risicofactoren voor symptomatische en asymptomatische ICAD omvatten leeftijd, Aziatisch en zwart ras, hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, metabool syndroom, sedentaire levensstijl en roken.2 de mechanismen van beroerte in ICAD omvatten artery-to-artery embolisatie, perforator ziekte, en verminderde distale perfusie.1 in de loop der jaren hebben de vorderingen in de diagnose en behandeling van ICAD (figuur) geleid tot een vermindering van het aantal beroertes, 2 maar het risico op recidief van een beroerte blijft verhoogd tot 12% in het eerste jaar ondanks optimale medische behandeling.3,4 daarom is het noodzakelijk om de strategieën voor de preventie van beroertes te verbeteren. Deze evaluatie heeft tot doel de evolutie van vroegere, huidige en potentiële toekomstige behandelingsopties op basis van grote proeven en richtlijnen te behandelen.

medische behandelingen

antitrombotische therapie

antitrombotische therapie is een belangrijke behandeling bij patiënten met ICAD. Aspirine is de meest gebruikte plaatjesaggregatieremmer; echter, bij patiënten met symptomatische ICAD, werd aspirine monotherapie geassocieerd met een relatief hoog percentage recidiverende beroerte.De WASID-onderzoeken (warfarine-aspirine Symptomatic Intracranial Disease) toonden geen verschil in recidiverende beroerte of overlijden na 2 jaar tussen warfarine en aspirine (tabel) voor patiënten met ICAD die een stenose van 50% tot 99% veroorzaakten. De frequentie van recidiverende beroerte was vergelijkbaar tussen de randomisatie-armen, maar de warfarine-arm had een significant hoger sterftecijfer bij een mediaan van 2 jaar follow-up in vergelijking met de aspirine-arm (9,7% versus 4,3%) en significant meer ernstige bloedingen (8,3% versus 3,2%).6 Na WASID was plaatjesaggregatieremmers de standaardzorg voor ICAD, hoewel de nieuwere en veiligere directe orale anticoagulantia nog niet zijn onderzocht bij patiënten met ICAD.

Dubbele plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met symptomatische ICAD gedurende 90 dagen werden gebruikt in het SAMMPRIS-onderzoek (Stenting en agressieve medische therapie ter voorkoming van recidiverend beroerte in intracraniale stenose), waarbij een lager percentage recidiverend beroerte werd aangetoond bij ICAD-patiënten met 70% tot 99% stenose vergeleken met historische controles.Hoewel dit effect ook wordt toegeschreven aan de controle van de risicofactoren en aan veranderingen in de levensstijl,zijn er aanvullende aanwijzingen die erop wijzen dat de dubbele plaatjesaggregatieremmers het risico op herhaling van een beroerte hebben verminderd. In het CHANCE-onderzoek (clopidogrel met aspirine bij acute lichte beroerte of Tia (Transient Ischemic Attack) werd een dubbele antitrombotische therapie bestudeerd bij patiënten met een lichte beroerte of TIA (transient ischemic attack). Een secundaire analyse van 608 patiënten die CHANCE kregen met bewijs van intracraniale stenose op magnetische resonantie angiografie toonde een trend naar minder voorvallen bij duale antitrombotische therapie versus aspirine (hazard ratio 0,79 ).In dit onderzoek kunnen sommige vasculaire laesies echter asymptomatisch zijn geweest en daarom is de werkzaamheid van kortdurende duale plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met symptomatische ICAD niet goed vastgesteld. Op basis van SAMMPRIS specificeren de huidige richtlijnen van de American Heart Association voor secundaire beroerte preventie dat Voor patiënten met een recente beroerte of transient ischemic attack (binnen 30 dagen) die wordt toegeschreven aan ernstige stenose (70% -99%) van een belangrijke intracraniale arterie, een dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling gedurende 90 dagen redelijk kan zijn.

aanvullende studies zijn nodig om de optimale antitrombotische therapie en duur te bepalen bij patiënten met ICAD. In het bijzonder zijn studies nodig om het voordeel te testen van het toevoegen van een laag gedoseerd direct oraal anticoagulans aan de plaatjesaggregatieremmers, vergelijkbaar met studies bij patiënten met coronaire atherosclerose.Een andere openstaande vraag is of de vervanging van clopidogrel door ticagrelor bij patiënten met clopidogrelresistentie gunstig is of dat andere plaatjesaggregatieremmers, zoals cilostazol of prasugrel, synergetische effecten met aspirine kunnen hebben.

wijziging van de risicofactor

bevordering van een gezonde levensstijl is essentieel voor de preventie van primaire en secundaire beroerte, waaronder stoppen met roken, voldoende lichaamsbeweging en het toepassen van gezonde voedingsgewoonten.Bovendien zijn hypertensie, diabetes mellitus en verhoogde cholesterolniveaus belangrijke risicofactoren voor ischemische beroerte. Zorgverleners moeten met patiënten samenwerken om streefniveaus voor deze risicofactoren te bereiken. Bij patiënten met een symptomatische ICAD, het effect van levensstijl wijzigingen en risico factor control (bloeddruk doel <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL, en diabetes mellitus controle) werden verondersteld het meest effectief in het verminderen van risico van herhaling de nadruk op het belang van deze factoren over antitrombotische therapie.Uit een post-hocanalyse van SAMMPRIS bleek echter dat bij patiënten met ICAD het bereiken van de beoogde fysieke activiteit de belangrijkste factor was, met een vermindering van 40% van het recidief van een beroerte.7 gezien de uitdaging om een multimodale levensstijl en een interventie voor het wijzigen van risicofactoren in te voeren, zijn studies nodig om het nut van klinieken voor beroerte-preventie en zorgcoaches te testen om patiënten met symptomatische ICAD te helpen risicofactoren onder controle te houden en gezonde leefstijlpatronen te bevorderen die kunnen leiden tot een vermindering van het risico op recidiverende beroertes.

lipidenverlagende behandelingen

het eerste bewijs dat de werkzaamheid van statines bij de preventie van secundaire beroerte aantoont, komt uit de SPARCL-studie (preventie van beroerte door agressieve verlaging van cholesterolspiegels), waaruit bleek dat atorvastatine 80 mg per dag superieur was aan placebo wat betreft het verminderen van het risico op recidiverende beroerte (HR, 0,84 ).Een trend in de richting van secundaire beroerte preventie werd ook gezien bij patiënten bij wie de index beroerte werd toegeschreven aan grote arteriële atherosclerose (HR, 0,70 ), hoewel de steekproefgrootte niet groot genoeg was om deze vraag definitief te beantwoorden.Niettemin is een hoogintensieve statinebehandeling de standaardzorg bij patiënten met symptomatische ICAD, en dit schema werd gebruikt bij SAMMPRIS.

naast statines zijn andere lipidenverlagende middelen onderzocht, hoewel geen bij patiënten met ICAD. Een gerandomiseerde studie toonde aan dat bij patiënten met verhoogde triglyceridespiegels en cardiovasculaire aandoeningen of diabetes mellitus, de REDUCE-IT–studie (vermindering van cardiovasculaire voorvallen met Icosapent Ethyl-interventie) icosapent ethyl geassocieerd werd met een lager risico op ischemische voorvallen (HR, 0,75 ).Bovendien toonde een recente meta-analyse aan dat het gebruik van PCSK9 (proproteïne convertase subtilisine/kexin type 9) remming bij patiënten met hyperlipidemie of atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen geassocieerd werd met een lager risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en dat het effect bij het verminderen van het risico op beroerte statistisch significant werd (relatief risico, 0,78 ; P=0,0005).Daarom zijn studies nodig om de bruikbaarheid van deze behandelingen bij patiënten met symptomatische ICAD te onderzoeken om het risico op een beroerte te verminderen.

gericht op de inflammatoire Cascade

Downstream biomarkers van ontstekingen zoals hooggevoelige c-Reactieve proteïne en interleukine-6 worden geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen, onafhankelijk van cholesterolspiegels.Interleukine-1β is een cytokine dat centraal staat in de ontstekingsreactie die interleukine-6 upreguleert. Door zich te richten op interleukine-1β met canakinumab—een volledig humaan monoklonaal antilichaam—toonde de CANTOS-studie (anti-inflammatoire therapie met Canakinumab voor atherosclerotische ziekte) aan dat een dosis van 150 mg canakinumab leidde tot een significant lager aantal recidiverende cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo, onafhankelijk van lipidenverlagingen (HR, 0,85 ; P=0,021).Canakinumab leidde echter tot een hoger percentage aan sepsis gerelateerde sterfgevallen en de cardiovasculaire ontwikkeling werd door de fabrikant gestopt. Bovendien toonde de Colcot (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) aan dat een lage dosis colchicine versus placebo bij patiënten met een recent myocardinfarct het risico op cardiovasculaire voorvallen (HR, 0,77 ; P=0,02) en beroerte (HR, 0,26) verminderde.Er zijn toekomstige studies nodig om ontstekingsremmende therapieën te onderzoeken, specifiek bij de behandeling van symptomatische ICAD.

chirurgische of endovasculaire behandelingen

Stenting

ondanks medische behandeling heeft symptomatische ICAD een hoog risico op recidief van een beroerte en overlijden, wat onderzoekers heeft gemotiveerd om effectievere behandelingsmethoden te vinden, inclusief interventieprocedures. De eerste succesvolle intracraniale ballonangioplastiek werd gemeld in 1980, en veelvoudige casusreeksen en retrospectieve studies hebben de haalbaarheid en de resultaten van deze techniek beschreven.18 in 2005 keurde de Food and Drug Administration het spanwijdte Stent systeem goed voor patiënten met een voorgeschiedenis van ICAD stenose van 50% tot 99% en transient ischemic attack/stroke terwijl op antiplatelet therapie. Een Fase I-onderzoek en 2 registers toonden een percentage beroerte van 30 dagen tussen 4,4% en 9,6%.De veelbelovende prospectieve registergegevens openden de deur voor gerandomiseerde klinische studies om te beoordelen of stenting superieur was aan medisch management alleen.

De SAMMPRIS-studie3 was een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarin intracraniale percutane transluminale angioplastiek en stenting met behulp van het spanwijdte-Stentsysteem werden onderzocht bij patiënten met symptomatische ICAD die 70% tot 99% stenose veroorzaakten. SAMMPRIS gerandomiseerde 451 patiënten naar percutane transluminale angioplastiek en stenting plus agressieve medische behandeling versus agressieve medische behandeling alleen. SAMMPRIS werd vroeg gestopt vanwege een toename van 30 dagen beroerte of sterftecijfer in de stentingarm in vergelijking met agressieve medische behandeling (14,7% versus 5,8%; P=0,002). De superioriteit van medische behandeling hield ≤2 jaar na het indexgebeurtenis aan.In het VISSIT-onderzoek (Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy) werd een ander stentsysteem gebruikt, maar werd ook de superioriteit van de medische behandeling aangetoond ten opzichte van het eindpunt van een beroerte of overlijden van 30 dagen (9,4% versus 24,1%; P=0,05).Op basis van deze gegevens wordt in de huidige richtlijnen aanbevolen geen stenting te gebruiken als initiële behandeling voor patiënten met symptomatische ICAD.9

in 2012 heeft de Food and Drug Administration de etikettering van de spanwijdte stent bijgewerkt, waarbij het gebruik werd beperkt tot specifieke subgroepen van patiënten. Momenteel is de stent goedgekeurd voor patiënten tussen 22 en 80 jaar die ondanks medische behandeling ≥2 beroertes hadden gehad, de meest recente beroerte >7 dagen vóór de geplande behandeling met spanwijdte hadden ervaren, 70% tot 99% stenose hadden als gevolg van ICAD, wat Causaal was voor de recidiverende beroerte, en goed herstel hadden gemaakt van eerdere beroertes met een aangepaste Rankin Scale score van ≤3 of minder vóór de behandeling met de spanwijdte. De weave trial (Wingspan Stent System Post Market Surveillance) was een postmarket register dat door de Food and Drug Administration werd belast met het beoordelen van de periprocedural veiligheid van de Wingspan bij de behandeling van symptomatische ICAD.In totaal voldeden 152 patiënten aan het on-label gebruik van Food and Drug Administration, waarbij er een lager dan verwacht (2,6%) periprocedural CVA, intracraniale bloeding of sterftecijfer was, lager dan het 4% periprocedural event rate dat was vastgesteld voor de tussentijdse analyse. De WEAVE-gegevens versterken het gebruik van de spanwijdte stent in een beperkte subgroep van symptomatische ICAD-patiënten die falen bij agressieve medische behandeling. Bovendien is angioplastiek voorgesteld als een potentieel veiliger alternatief voor angioplastiek plus stenting, maar dit vereist verdere studie.

Recent bewijs suggereert dat patiënten met symptomatische ICAD met aanwijzingen voor verstoorde distale perfusie of bloedstroom een hoger risico hebben op recidief bij medische behandeling. Bijvoorbeeld, de VERITAS-studie (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischaemic Attack and CVA) toonde aan dat bij patiënten met symptomatische vertebrobasilar disease, een verstoorde distale flow een sterke voorspeller is van terugkerende voorvallen (HR, 11.55 ; P=0,008).Een tweede studie toonde aan dat bij patiënten met symptomatische ICAD waarbij de intracraniale interne halsslagader of het proximale segment van de middelste cerebrale arterie (MCA) betrokken was, het risico op recidiverende beroerte hoger was bij patiënten met een tijd tot maximaal >6 seconden perfusievertraging van ≥15 mL (versus geen)24 of grensgebied (versus niet-grensgebied) infarctpatroon.Er zijn aanvullende studies nodig om de optimale drempels voor verstoorde distale perfusie of flow te bepalen om patiënten te identificeren voor wie stenting een overtuigend risico-batenprofiel vormt in deze populatie met een hoog risico.

chirurgische opties

Bypass chirurgie is onderzocht bij patiënten met symptomatische atherosclerose van de inwendige halsslagader of MCA. De EC / IC Bypass studie (International Cooperative Study of Extracranial/Intracranial Arterial Anastomosis) gerandomiseerde 1377 patiënten met symptomatische interne halsslagader versus MCA stenose naar medische behandeling versus medische behandeling plus een bypass procedure die de oppervlakkige temporale arterie en MCA verbond. In dit onderzoek was er geen voordeel van bypass ten opzichte van medische behandeling, met name bij patiënten met ernstige MCA stenose (n=109 patiënten) waarbij het risico op recidief van een beroerte hoger was bij patiënten die een bypass-operatie kregen (44% versus 23,7%; P=0,04).

een andere chirurgische optie is encefaloduroarteriosynangiose, die uitgebreid is onderzocht bij patiënten met de ziekte van Moyamoya. Voorlopige gegevens uit de ERSIAS-studie (Encephaloduroarteriosynangiose revascularisatie bij patiënten met symptomatische intracraniale arteriële stenose) toonden aan dat bij 52 patiënten met ernstige symptomatische interne halsslagader of MCA-stenose en verstoorde distale perfusie, encefaloduroarteriosynangiose relatief veilig was met een sterftecijfer van 9,6% na 30 dagen of recidiverende ischemische beroerte in hetzelfde gebied na 1 jaar (NCT01819597). Daarom kunnen patiënten met symptomatische ICAD en aanwijzingen voor verstoorde distale perfusie of flow in aanmerking komen voor deelname aan onderzoeken ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van chirurgische revascularisatieprocedures zoals encefaloduroarteriosynangiose.

conclusies

behandelingen voor patiënten met ICAD zijn geëvolueerd, maar het blijft een veel voorkomende oorzaak van beroerte in de wereld en geassocieerd met een relatief hoog risico op recidief beroerte. Medische therapie blijft de standaard van zorg voor patiënten met ICAD, en dit omvat antitrombotische therapie, agressieve risicofactor controle, en veranderingen in levensstijl. Toekomstige studies zijn nodig om nieuwe behandelingen gericht op het optimaliseren van medische therapie te onderzoeken, richten ontsteking, en identificeren degenen die kunnen profiteren van revascularisatie procedures. Deze studies moeten rekening houden met het onderliggende beroerte mechanisme en omvatten patiënten uit Noord-Amerika, Azië, en Europa om de generalizability van hun bevindingen te maximaliseren.

voetnoten