studie setting

De ERAS APPtimize studie is een multicenter RCT dat zal worden uitgevoerd in de Amsterdam University Medical Centres (UMCs), locaties AMC en VUMC, in Nederland. APPtimize is een gemengd woord, het combineren van ‘ APP ‘en’ timize ‘ van ‘applicatie ‘ en’optimalisatie’. De SPIRIT (standaard Protocol Items: Aanbevelingen voor interventionele proeven) 2013 verklaring zal worden gevolgd en de proef zal worden gerapporteerd in overeenstemming met de CONSORT-EHEALTH(Consolidated Standards of Reporting Trials of Electronic and Mobile Health Applications and online TeleHealth) checklist V1.6.2. Een ingevuld informed consent formulier is vereist om deel te nemen aan deze studie. De ERAS APPtimize-studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki. Goedkeuring van de lokale medische ethische commissie voor dit onderzoek verkregen (registratienummer NL63874.018.17) en de studie is geregistreerd bij het Nederlandse Proefregister (NTR7314).

onderzoekspopulatie

de onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten die een colorectale operatie moeten ondergaan voor benigne of maligne aandoeningen. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn en in het bezit zijn van een smartphone met iOS 9 (Releasedatum: 16 September 2015) en hoger of android 8.0 (Releasedatum: 21 augustus 2017) en hoger. Deelnemers die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname:

uitsluitingscriteria:

• palliatieve chirurgie of chirurgie na Neo-adjuvante radio-of chemotherapie

• electieve chirurgie voor eerder vastgestelde complicaties (bijv. enterale fistels, presacrale abces), met uitzondering van colostoma correctie

• Patiënten met een Karnofsky-score ≤ 40

• – Incompetentie van het begrijpen van de nederlandse taal

• Visuele handicap, tenzij goed gecorrigeerd met visuele hulpmiddelen

• de Fysieke of mentale handicaps beperken van het gebruik van een mobiele applicatie

• Wanneer preoperatief wordt geschat door de behandelend chirurg de naleving van de ERAS-protocol postoperatieve is niet haalbaar

• Wanneer de verwachte LOS is 3 dagen of minder na de operatie

• meervoudige orgaanresectie

Onderzoeksinterventie

inhoudelijke ontwikkeling

Er werd een consensusvergadering georganiseerd met een multidisciplinair team van zorgverleners, die beide locaties van de umc’ s in Amsterdam vertegenwoordigden. Beide locaties oefenen bijna alle elementen uit de 2012 tijdperken society aanbevelingen voor colorectale chirurgie als onderdeel van hun ‘zorg zoals gebruikelijk’ behalve voor ‘nutritional screening’ en ‘kauwgom als laxeermiddel’. Actieve era-elementen, elementen die afhankelijk zijn van de betrokkenheid van de patiënt, werden opgenomen in de aanvraag. Het multidisciplinaire team van zorgverleners evalueerde de ERA-elementen op hun geschiktheid om in de aanvraag te worden opgenomen. Hoewel ‘ nutritional screening ‘geen deel uitmaakte van de huidige’ care as usual’, vond het multidisciplinaire team het nuttig om dit element in de applicatie op te nemen. Tabel 2 toont alle elementen die in de applicatie zijn opgenomen. In ‘Additional file 1’ kan men het functionele ontwerp van de applicatie vinden. Het functionele ontwerp illustreert de workflow door de toepassing en de basisopmaak. Nadat de eerste versie van de applicatie is ontwikkeld, worden ‘patiëntenexperts’ uitgenodigd om de applicatie te testen en de inhoud van de applicatie te beoordelen.

technologische ontwikkeling

De applicatie is ontwikkeld door een derde partij. De applicatie werkt op smartphones met iOS 9 (Releasedatum: 16 September 2015) en hoger of android 8.0 (Releasedatum: 21 augustus 2017) en hoger. Toepassingen voor smartphone bestemd voor diagnose, preventie, monitoring of verlichting van ziekten worden beschouwd als medische hulpmiddelen . De toepassing die in de APPtimize-studie wordt gebruikt, is speciaal ontwikkeld voor patiënten die colorectale chirurgie moeten ondergaan en wordt daarom beschouwd als een medisch hulpmiddel. Daarom wordt de aanvraag voor CE-markering ingediend.

Activity tracker

We hebben ervoor gekozen om een activity tracker van het bedrijf Fitbit te gebruiken omdat het geacht wordt de beste nauwkeurigheidsresultaten te leveren, zoals weergegeven in de beschikbare literatuur . Het geselecteerde Fitbit type is de Flex 2, die geen visueel display op de armband heeft. De interventiegroep ontvangt feedback over hun activiteit via de APPtimize-applicatie, maar de controlegroep mag geen feedback over hun activiteit ontvangen. Daarom is het gebruik van een activity tracker zonder visuele weergave, naar onze mening, de meest geschikte manier om informatievooroordeel te minimaliseren. De activity tracker controleert de fysieke activiteit, gemeten in stappen per dag, in beide groepen. Andere informatie die is vastgelegd met de Flex 2 wordt niet weergegeven in de ERAS APPtimize-toepassing. Deelnemers van beide studiegroepen moeten de tracker continu dragen, van 7 dagen voor de operatie tot 21 dagen na de operatie. De batterij van de activity tracker zal ongeveer 5 dagen meegaan, daarom zullen patiënten worden geïnstrueerd om hun activity tracker ‘ s nachts op te laden. Wat de interventiegroep betreft, worden de activiteitsgegevens automatisch via de mobiele applicatie in de database opgeslagen. De deelnemers aan de controlegroep krijgen de opdracht om de activity tracker na 4 weken gebruik naar de coördinerende onderzoeker te sturen. De corresponderende onderzoeker verwerkt de activiteitsgegevens van de controlegroep handmatig naar de database via de Fitbit applicatie.

Usability testing

de bruikbaarheid van de app zal worden getest door een groep patiëntenexperts. Leden van verschillende patiëntenverenigingen met expertise in colorectale ziekten en chirurgie werden benaderd om de toepassing te testen. Door middel van meerdere cognitieve walkthroughsessies worden de zwakheden van de applicatie bepaald en kunnen aanpassingen worden gemaakt. Verder zal het gebruik van de applicaties continu worden gemonitord om de toepassing tijdens en na afloop van deze proef te verbeteren.

controle-en interventiegroep

Apptimize studiegroep

patiënten in de interventiegroep krijgen instructies hoe de APPtimize-toepassing te downloaden kort nadat de operatie is gepland. De toepassing zal worden gebruikt tot 42 dagen na de operatie. De geselecteerde tijdperken (Tabel 2) zijn vertaald in praktische patiëntgerichte functies die op elk moment in de applicatie kunnen worden bekeken, maar ook onder de aandacht van de patiënt worden gebracht door middel van pushmeldingen (Tabel 3) op vaste tijdstippen. De pushmeldingen proberen de patiënt ertoe aan te zetten actie te ondernemen in de richting van een ERAS-element dat actie op dat specifieke moment vereist. De belangrijkste doelen van de applicatie zijn: de patiënt informeren en opleiden, de participatie van de patiënt stimuleren gedurende de gehele perioperatieve zorgtraject, en de dagelijkse activiteit monitoren. Alle informatie die door de applicatie wordt verstrekt, kan op elk moment worden geraadpleegd, maar ook zodra een ERAS-element van de zorgtraject als voltooid wordt beschouwd. Figuur 1 illustreert de lay-out van de applicatie, met de derde screenshot met de functie van de applicatie ‘dashboard’. Deze functie vertegenwoordigt de voltooiing van drie onderwerpen: 1. voltooiing van de daily set activity goal 2. voltooiing van de actieve era-elementen, en 3. voltooiing van zelf geregistreerde vragenlijsten gedurende de gehele studie.

Screenshots APPtimize mobile application. NB schriftelijke toestemming voor het publiceren van inhoud met betrekking tot de Apptimize mobiele applicatie werd verkregen van de ontwerper

om de dagelijkse activiteit te meten, zal de patiënt worden geïnstrueerd om de activity tracker continu te dragen, te beginnen 7 dagen voor opname in het ziekenhuis of zo snel mogelijk nadat de operatie is gepland als deze periode minder dan 7 dagen is. De gemiddelde dagelijkse stappentelling tijdens deze preoperatieve periode zal worden gebruikt als basisreferentiewaarde die zal worden gebruikt om de individuele postoperatieve dagelijkse stappentelling te berekenen. De postoperatieve dagelijkse staptelling is gebaseerd op een dagelijks stijgend percentage van de gemiddelde preoperatieve dagelijkse staptelling (Tabel 4). De percentages zijn vergelijkbaar met de gebruikelijke activiteiteninstructies van de plaatselijke fysiotherapeut en worden in het algemeen aanbevolen in de literatuur . Patiënten zullen instructies krijgen om de activity tracker te dragen tot 21 dagen na de operatie, omdat de grootste toename van de activiteit wordt verwacht tijdens deze periode .

controlegroep

de controlegroep zal ‘care as usual’krijgen. Echter, om de pre – en postoperatieve activiteit tussen beide groepen nauwkeurig te vergelijken, zal de controlegroep worden geïnstrueerd om ook een activity tracker te dragen 7 dagen voor opname in het ziekenhuis of zo snel mogelijk na de operatie is gepland als deze periode minder dan 7 dagen is. De activity tracker moet tot 21 dagen na de operatie gedragen worden. Via de activity tracker wordt geen feedback gegeven aan de controlegroeppatiënt, omdat dit de dagelijkse activiteit kan beïnvloeden. Om de voltooiing van de ERAS-elementen van de afgelopen dag te registreren, zullen patiënten van de controlegroep de instructie krijgen om eenmaal per dag een checklist van de voltooiing van de ERAS-elementen in een dagboek in te vullen.

uitkomsten

het primaire resultaat is de algemene gemiddelde naleving van de geselecteerde actieve era-elementen (Tabel 2). Aangezien de applicatie patiëntgericht is en gericht is op het vermogen van patiënten om controle te krijgen over hun eigen gezondheid, worden PROMs, zoals gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en patiënttevredenheid, beschouwd als belangrijke secundaire uitkomstparameters. Andere secundaire uitkomsten zijn postoperatieve outcome parameters (bijv. complicaties), gastro-intestinaal herstel (bijv. tijd tot passage van de ontlasting), activiteit en pijn metingen. Tabel 5 beschrijft alle studieresultaten en hoe en wanneer deze zullen worden gemeten.

werving

de coördinerende onderzoeker van de APPtimize-studie zal wekelijks de lijsten van colorectale poliklinieken per Centrum voor in aanmerking komende deelnemers screenen. De behandelend arts zal worden gevraagd om toestemming van de patiënten te krijgen om door de coördinerende onderzoeker te worden benaderd. De behandelend arts deelt het Patiënteninformatieformulier (PIF) uit wanneer patiënten ermee instemmen door de coördinerende onderzoeker te worden benaderd. Na toestemming om te worden benaderd en ‘informed consent for screening’ is verkregen, zal de coördinerende onderzoeker de patiënt bellen om de studie uit te leggen en eventuele vragen van de patiënt na het lezen van het PIF te beantwoorden. Na het telefoongesprek krijgen patiënten een redelijke tijd-minimaal 72 uur – om te beslissen of ze willen deelnemen. Redenen voor het weigeren van deelname zullen worden geregistreerd en patiënten worden gevraagd toestemming voor het verzamelen van postoperatieve uitkomstparameters. Na schriftelijke toestemming worden de deelnemers gerandomiseerd.

groepsallocatie en blinding

na inclusie worden de deelnemers willekeurig toegewezen aan de mobile application (intervention) group of standard care (control) group in een 1:1 ratio, met behulp van een internet randomization module met stratificatie voor benigne of maligne pathologie en leeftijd (> 50 jaar en < 50 jaar). Willekeurige blokgroottes van 2, 4 en 6 worden gebruikt. De coördinerende onderzoeker start de toewijzingssequentie en volgt de studieinschrijving.

deelnemers, professionals van het zorgteam en resultaatbeoordelaars zullen niet verblind worden voor de toewijzing van de behandeling. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om andere patiënten op hun afdeling niet te vertellen of ze waren toegewezen aan de interventie-of controlegroep.

gegevensverzameling

gegevens uit de interventiegroep worden meestal automatisch verzameld en opgeslagen in de database. Zo zullen de resultaten van de zelf gerapporteerde vragenlijsten vanuit de aanvraag naar de database worden gestuurd. Sommige gegevens zullen worden verzameld via het elektronisch medisch dossier (EHR) door de coördinerende onderzoeker en ingevoerd in case report forms (CRF ‘ s). Wat de controlegroep betreft, worden de gegevens van de patiëntenzuivel, de zelf geregistreerde vragenlijsten en gegevens van de activity tracker handmatig ingevoerd in het CRF. De resultaten van de proef worden opgeslagen in overeenstemming met de lokale wetgeving inzake gegevensbescherming en vertrouwelijk behandeld. Een gegevensbeschermingseffectbeoordeling is onderdeel van het protocol.

berekening van de steekproefgrootte

naleving van de actieve era-elementen wordt beschreven in de literatuur. De studiepopulatie en gegevensanalyses van de studie van Thorn et al. heeft overeenkomsten met onze voorgestelde studie . Daarom hebben we de resultaten van de studie van Thorn et al. als referentiewaarden om de steekproefgrootte te berekenen. We gingen ervan uit dat de twee tijdperken-elementen ‘vroege mobilisatie’ en ‘adequate inname’ het meest afhingen van de deelname van de patiënt en waaraan een mobiele applicatie die de patiënt stimuleert om te mobiliseren en een normaal dieet te volgen, het meest zou kunnen bijdragen. De gemiddelde naleving van deze twee elementen is 57% . We veronderstellen dat het totale gemiddelde nalevingspercentage van de geselecteerde actieve elementen in de APPtimize studiegroep zal stijgen naar 62%. Hoewel een toename van 5% misschien niet klinisch relevant lijkt, verwachten we dat de sommige individuele tijdperken elementen, zoals vroege mobilisatie, zelfs een grotere toename vertonen en daarom klinisch nut verbeteren. Door middel van een steekproefgrootte berekening met 90% vermogen, een 2-zijdige alfa van 0,05, en een standaardafwijking van 9, schatten we dat 70 deelnemers per studiegroep nodig zijn. Een verlies voor follow-up van 10% werd geschat. Daarom is de totale doelsteekproefgrootte 156 deelnemers ((2 × 70) / 0.9 = 156).

gegevensanalyses

statistische analyses van eventuele verschillen tussen de twee studiegroepen zullen worden uitgevoerd met behulp van SPSS Voor Windows versie 25 of hoger (SPSS Inc. Chicago, IL). De gegevens zullen worden geanalyseerd volgens het intention to treat protocol. Indien van toepassing worden ontbrekende gegevens toegerekend. De basiskenmerken zullen worden samengevat aan de hand van beschrijvende statistieken en vergeleken tussen de interventie-en controlegroepen. Continue gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde en standaardafwijking in geval van normale distributie en als mediane 95% betrouwbaarheidsintervallen in geval van niet-normale distributie. De normaliteit van de datadistributie zal worden geanalyseerd door de histogrammen en de Kolmogorov-Smirnov test visueel te inspecteren. Vergelijkende analyse zal worden gedaan met behulp van een tweezijdige t-test in geval van normale distributie en door middel van de Mann-Whitney u test in geval van niet-normale distributie. P-waarden van ≤0,05 worden statistisch significant geacht.

categorische gegevens worden weergegeven als getallen en percentages en geanalyseerd met behulp van een Chi-kwadraattest.

Onderzoeksplaats, chirurgische ingreep, leeftijd en score op de eHealth-alfabetiseringstest zullen in de aangepaste analyses als covarianten in aanmerking worden genomen. Voorgenomen subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd voor de chirurgische ingreep.

om het primaire resultaat te schatten, de totale gemiddelde conformiteit met de geselecteerde actieve elementen van ERAS, worden de elementen beoordeeld als “voltooid” of “niet voltooid” (dichotoom), zoals beschreven in het ERAS-protocol. Bijvoorbeeld, de urine katheter moet worden verwijderd op dag één na de operatie. Als dit niet kon, werd het element gescoord als ‘niet voltooid’. Voor zowel de interventie-als de controlegroepen wordt het aandeel van de voltooiing van elk afzonderlijk actief element berekend. De totale naleving is een gemiddelde van de individuele voltooiingspercentages. De naleving van het protocol is een continue variabele en zal worden gerapporteerd als gemiddelde en standaardafwijking in geval van normale distributie en als mediane en 95% betrouwbaarheidsintervallen in geval van niet-normale distributie.

het verband tussen het gebruik van de applicatie en de secundaire resultaten die in Tabel 5 worden genoemd, zal met een lineaire regressie worden onderzocht.

prognostische factoren

preoperatieve basislijnkenmerken zullen worden verzameld (geslacht, leeftijd, Asa-classificatie, Body Mass Index (BMI), roken, alcoholgebruik, karnofsky-scores, comorbiditeit, indicatie voor chirurgie en eHealth-geletterdheid zullen gestandaardiseerd worden beoordeeld).

potentiële verstorende effecten

belangrijke Per – en postoperatieve gebeurtenissen, zoals complicaties tijdens de operatie of een langdurig verblijf in het ziekenhuis als gevolg van complicaties tijdens de postoperatieve kuur, overname of herinterventie binnen de 30 dagen follow-upperiode na de operatie, worden beschouwd als potentiële verstorende effecten. Directe zorgverleners, zoals de verpleegkundige, worden geïnstrueerd om potentiële verstorende factoren in het EPD te registreren. De coördinatieonderzoeker zal elke deelnemer voor het EPD screenen op per – en postoperatieve complicaties na afloop van de follow-up periode.

stopzetting en terugtrekking

wanneer een deelnemer aan het onderzoek onbeheersbare negatieve gevoelens ervaart veroorzaakt door het gebruik van de APPtimize-toepassing, zoals angst of lichamelijk ongemak, wordt stopzetting van deelname aan het Apptimize-onderzoek aanbevolen. Patiënten worden op elk moment op de hoogte gebracht van hun recht om zich zonder uitleg uit het onderzoek terug te trekken. Ingetrokken deelnemers zullen worden gevraagd of gegevens over hun ziekenhuisopname kunnen worden verzameld en ze zullen worden gevraagd om een geà nformeerde toestemming te ondertekenen als ze akkoord gaan met deze gegevensverzameling. De gegevensverzameling van teruggetrokken deelnemers bestaat uit: algemene patiëntkenmerken, beoordeling van eHealth-geletterdheid, ziektegerelateerde kenmerken en postoperatieve gegevens.

verspreiding van onderzoeksresultaten

de resultaten van de APPtimize-studie zullen worden verspreid door publicatie in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften en door presentaties op wetenschappelijke conferenties. Ook patiëntenorganisaties met een interesse in goedaardige of kwaadaardige colorectale ziekte zullen worden geïnformeerd over de resultaten van de studie.