genetica en diagnose van lysosomale Opslagziekten

alle LSD ‘ s met uitzondering van twee, de ziekte van Fabry en MPS type II (de ziekte van Hunter), worden geërfd als autosomaal recessieve eigenschappen. Fabry en Hunter ziekten worden geërfd als X-gebonden recessieve eigenschappen. De meeste veranderingen die individuele LSD ‘ s veroorzaken resulteren in enige aminozuurveranderingen in de polypeptideketen van het enzym, resulterend in afwezige of defecte functie. De genen die de meeste lysosomale eiwitten coderen zijn gekloond, en er is geen duidelijke clustering van deze genen binnen het genoom. In sommige gevallen zijn ook niet-functionele pseudogenes beschreven, die al dan niet kunnen worden getranscribeerd of vertaald in een niet-functionele proteã ne. Hoewel er geen clustering van de lysosomale genen is, vertonen de meeste gecoördineerde transcriptionele gedrag en worden gereguleerd door TFEB.4,17 in LSD ‘ s wordt TFEB vaak translocated van het cytoplasma aan de kern om uitdrukking van andere lysosomal proteã nen “aan te zetten” en lysosomal biogenesis te verbeteren. Dit is een mechanisme waardoor cellen proberen te compenseren voor lysosomale dysfunctie. Echter, omdat de nieuw gevormde lysosomen in deze ziekten hetzelfde primaire metabolische defect zal behouden, kan dit leiden tot versterking van de ziekte pathologie.

de gemuteerde eiwitten bij LSD-patiënten kunnen stabiel zijn en aan lysosomen worden toegediend (zij het met een verminderde katalytische functie), of instabiel zijn met slechts gedeeltelijke of afwezige toediening aan lysosomen. De gevolgen van de individuele veranderingen kunnen ook cel en weefsel specifiek zijn afhankelijk van het normale uitdrukkingspatroon van de enzymen. Over het algemeen ontwikkelen heterozygote “dragers” van enkelvoudige mutaties in een lysosomaal gen geen klinische symptomen van de aandoening, behalve bij de X-gebonden aandoeningen. Bij de ziekte van Fabry kunnen x-inactivatiepatronen bijvoorbeeld leiden tot clusters van cellen zonder enzymactiviteit, en vrouwelijke individuen die één α-galactosidase dragen, kunnen een mutatie ziektegerelateerde pathologie ontwikkelen.18 bovendien is bekend dat één lysosomaal gen, SMPD1 dat codeert voor zure sphingomyelinase (ASM), “paternaal bedrukt” is (d.w.z. dit suggereert dat type A en B NPD-individuen die “ernstige” smpd1-mutaties op het maternale chromosoom erven, ernstiger kunnen worden beïnvloed dan degenen die dezelfde mutaties van het ouderlijke chromosoom erven.Dit suggereert ook dat sommige type A en B NPD dragers met maternale mutaties klinische of laboratorium manifestaties van de aandoening zouden kunnen vertonen, en er is ten minste één rapport dat zeer lage serum high-density lipoproteïnespiegels bij dergelijke dragers documenteert.Diagnostische tests voor patiënten die ervan worden verdacht LSD ‘ s te hebben, zijn in het algemeen gebaseerd op de meting van specifieke enzymatische activiteiten in geïsoleerde leukocyten, gekweekte fibroblasten of getransformeerde lymfoblasten. Voor sommige wanorde, drageridentificatie en prenatale diagnose zijn ook beschikbaar. Echter, omdat detectie van de individuele enzymactiviteiten vaak complex is (bijv., maakt gebruik van nietnatuurlijke substraten, detergenten en andere specifieke testomstandigheden), wordt aanbevolen dat de enzymatische bevestiging van vermoede gevallen wordt uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria met ervaring in deze methoden. Bovendien, omdat in de meeste LSD ‘ s leukocyten en huidfibroblasten niet de klinisch relevante celtypen zijn, zijn deze testmethoden in het beste geval indirecte maatstaven voor de functie van het defecte lysosomale eiwit op de pathologische plaatsen. Om deze reden is het voorspellen van de klinische uitkomst van deze in vitro metingen over het algemeen niet betrouwbaar.Zo hebben cellen van patiënten met de infantiele, neurologische vorm van ASM-deficiënte NPD (type A) en de latere, niet-neurologische vorm (type B) vaak vergelijkbare residuele enzymatische activiteiten, hoewel hun klinische verloop duidelijk verschillend is. Dit weerspiegelt waarschijnlijk de functie van de individuele mutant ASM polypeptiden in de hersenen. Talrijke andere voorbeelden bestaan voor andere LSD ‘ s ook, die een unieke uitdaging voor het voorspellen van fenotypic resultaten in nieuw gediagnosticeerde patiënten stellen.

zoals reeds opgemerkt, zijn veel genetische afwijkingen geïdentificeerd voor de meeste individuele LSD ‘ s. Voor de meeste ziekten, zijn veelvoudige veranderingen gevonden, en de meerderheid van deze zijn uniek (d.w.z., privé) aan individuele families. Voor sommige LSD ‘ s zijn er echter specifieke populaties die terugkerende mutaties kunnen hebben die worden veroorzaakt door oprichtingseffecten en/of verwantschap, waardoor het gebruik van op DNA gebaseerde screeningsmethoden voor de detectie van LSD wordt vergemakkelijkt. Dit is het meest effectief vertaald in klinisch gebruik in de Ashkenazische Joodse bevolking, waarin relatief klein aantal (s) mutaties verantwoordelijk zijn voor verschillende LSD ‘ s.22 Dit heeft geleid tot de oprichting van een op DNA gebaseerde “Joodse genetische ziekte” screening panel en de populatie-gebaseerde identificatie van dragers van dezelfde aandoening. Dergelijke personen worden doorverwezen voor erfelijkheidsadvies om te helpen met gezinsplanning en zwangerschapsuitkomst keuzes. De implementatie van dergelijke screening heeft geleid tot een dramatische vermindering van de incidentie van sommige ziekten binnen deze populatie (bijv., infantiele Tay–Sachs ziekte), en zal waarschijnlijk ook leiden tot de preventie van andere aandoeningen. De snelle evolutie van Rendabele, hoog-productie het rangschikken methodes zal waarschijnlijk ook andere bevolking en wanorde aan deze op DNA-gebaseerde onderzoekbenaderingen openen.Het is echter belangrijk op te merken dat de functionele gevolgen van de meeste DNA-afwijkingen op de eiwitfunctie niet zijn bevestigd, en daarom dienen DNA-gebaseerde methoden alleen niet te worden gebruikt om klinische resultaten bij patiënten te voorspellen, tenzij de biochemische gevolgen van deze afwijkingen volledig zijn vastgesteld. In het algemeen moet bevestiging van een verdacht LSD-geval worden bereikt door zowel enzymatische als DNA-gebaseerde studies, en in slechts zeldzame gevallen zijn deze laboratoriumtests nuttig om klinische resultaten te voorspellen.