De Neutrale Theorie van Moleculaire Evolutie beweert dat de meeste de novo mutaties zijn ofwel voldoende schadelijke effecten op de fitness dat hebben ze weinig kans om vast in de bevolking, of onder deze zwakke selectie die ze kan worden vastgesteld als gevolg van genetische drift (Kimura 1968, 1983; Koning en Jukes 1969). Bovendien is de substitutiesnelheid van neutrale mutaties tussen soorten gelijk aan de mutatiesnelheid (Kimura 1968). Een kritische eerste uitbreiding van dit kader omvatte de opname van bijna neutrale mutaties, samen met de erkenning dat het aandeel van het genoom vertegenwoordigd door selectief beperkte sites (waar mutaties hebben lage kans op fixatie door drift) afhankelijk is van de effectieve populatiegrootte van de soort of het genomische gebied (Ohta 1973). Terwijl het drijven aan fixatie of verlies, dragen neutrale en bijna neutrale veranderingen bij aan de opeenvolgingsvariatie van DNA binnen populaties. De neutrale theorie veronderstelt verder dat voordelige mutaties voldoende zeldzaam zijn, vergeleken met de constante input van neutrale en schadelijke varianten, dat ze zelden aanwezig zouden moeten zijn in monsters van segregerende variatie, vooral vanwege hun snelle verspreiding naar fixatie.

deze ideeën veranderden het denken van evolutionaire biologen sterk. Genetische drift werd veel serieuzer genomen dan voorheen, het stimuleren van een grote hoeveelheid vruchtbaar empirisch onderzoek naar moleculaire evolutie en variatie, evenals fundamentele vooruitgang in de stochastische theorie van de evolutie, samengevat in Kimura ‘ s invloedrijke boek (Kimura 1983). Het is nu moeilijk te begrijpen hoe radicaal deze visie op evolutie een afwijking betekende: in de jaren 1950 en 1960 werden bijna alle evolutionaire veranderingen toegeschreven aan directionele natuurlijke selectie, en de meeste polymorfismen met allelen op intermediaire frequenties werden verondersteld te worden gehandhaafd door het balanceren van selectie (bijvoorbeeld Ford 1975). Ondanks zijn baanbrekende bijdragen aan de stochastische populatiegenetische theorie verwierp Fisher famously elke belangrijke evolutionaire rol voor genetic drift (Fisher 1930), hoewel het opmerkelijk is dat Wright tegelijkertijd een diepe waardering voor het belang van deze stochastische effecten had ontwikkeld die later gerechtvaardigd werd toen moleculaire varianten begonnen te worden bestudeerd (Wright 1931). het is tegen deze historische achtergrond dat Kern en Hahn (2018) een vermeende controverse in populatiegenetica bespreken over de voorspellende kracht en toepasbaarheid van de neutrale theorie, beginnend met de suggestie dat “de alomtegenwoordigheid van adaptieve variatie zowel binnen als tussen soorten betekent dat een meer uitgebreide theorie van moleculaire evolutie moet worden gezocht.”Hoewel degenen die aanvankelijk de neutrale theorie ontwikkelden niet beweerden dat alle sequentieveranderingen neutraal zijn—inderdaad, Kimura zelf ontwikkelde een aantal van de meest fundamentele theoretische formuleringen van selectie en de interacties met genetische drift—stellen Kern en Hahn (2018) dat moderne gegevens het oorspronkelijke bewijs dat de neutrale theorie ondersteunt, hebben gesloopt. Dit is geen nieuwe claim. Bijvoorbeeld, Gillespie bekritiseerde een aantal van de oorspronkelijke argumenten ten gunste van neutraliteit (bijvoorbeeld, Gillespie 1991), en bijna identieke standpunten werden uitgedrukt in Hahn (2008). De nieuwheid van de argumenten van Kern en Hahn (2018) ligt vooral in hun nadruk op de effecten van selectie op gelinkte sites op patronen van variatie binnen genomen. Daarom richten we ons vooral op dit aspect van hun paper. Zoals duidelijk zal worden, ontstaat een groot probleem met Kern en Hahn ’s opvattingen uit hun enge definitie van de neutrale theorie, die zij als volgt samenvatten:” verschillen tussen soorten zijn te wijten aan neutrale substituties (geen adaptieve evolutie), en (…. polymorfismen binnen soorten zijn niet alleen neutraal, maar hebben ook dynamica gedomineerd door mutatie-drift evenwicht.”

om deze smalle visie te ondersteunen, pleiten Kern en Hahn voor doordringende effecten van selectie, sterk gebaseerd op een klein aantal populatiegenomische studies die suggereren dat maar liefst 50% van aminozuurvervangende substituties in Drosophila adaptief zijn (zie bijvoorbeeld de review door Sella et al. 2009), die volgens hen in tegenspraak is met Kimura’ s (1968, 1983) en King and Jukes ‘ (1969) bewering dat de meeste van deze substituties worden veroorzaakt door genetische drift. Afgezien van de inherente onzekerheid in deze schattingen (besproken door Fay 2011), het is misleidend om ze te gebruiken om de algemene eis dat de Neutrale Theorie is onvoldoende om uit te leggen genoom‐brede patronen van variatie en evolutie; deze frequenties afgeleid van adaptieve vervangingen meestal alleen betrekking op het deel van het genoom dat codeert voor eiwitten (bijvoorbeeld, <2% van het menselijk genoom; zie Lander et al. 2001). Kern en Hahn overschatten verder de alomtegenwoordigheid van adaptieve substituties door studies bij mensen en planten te benadrukken die zich richten op de beperkte subset van genen die snel evolueren. De circulariteit betrokken bij het negeren van de overgrote meerderheid van neutrale of bijna neutrale substituties in het genoom, en vervolgens het afwijzen van een belangrijke rol voor neutraliteit, rechtvaardigt nauwelijks de noodzaak voor de “selectie theorie van moleculaire evolutie” bepleit door Hahn (2008).

ten tweede, met betrekking tot de effecten van selectie op gekoppelde neutrale of bijna neutrale locaties, benadrukken Kern and Hahn (2018) de gevestigde positieve correlatie tussen recombinatiesnelheden en variatieniveaus die is waargenomen bij verschillende soorten (Cutter and Payseur 2013). Ze beginnen met de zeer sterke bewering dat ” deze resultaten impliceren dat bijna geen loci vrij zijn van de effecten van selectie, in welk organisme dan ook.”Deze brede bewering is niet gerechtvaardigd, gezien het feit dat er relatief weinig soorten zijn waarvoor dergelijke gegevens beschikbaar zijn. Hoewel deze correlatie (voor het eerst gedocumenteerd in Drosophila melanogaster door begonnen en Aquadro 1992) inderdaad suggereert dat selectie vermindert neutrale variatie op gekoppelde locaties door het proces van liften, de Mutagene effecten van recombinatie zelf kan ook bijdragen aan dit patroon (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Liften kan zowel selectieve sweeps te betrekken veroorzaakt door de verspreiding van gunstige mutaties (Maynard Smith en Haigh 1974), en de verwijdering van neutrale varianten nauw verbonden met schadelijke mutaties—achtergrond selectie (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). In een expliciete vergelijking tussen modellen van wijdverspreide zuiverende selectie op zwak schadelijke allelen versus terugkerende positieve selectie op gunstige allelen, Lohmueller et al. (2011) vond een veel betere pasvorm van de eerste aan het waargenomen patroon in de mens (zie ook Pouyet et al. 2018), net als Comeron (2014) voor Drosophila.

belangrijk is dat waarnemingen van eukaryotische genomen, met inbegrip van mensen en muizen, aantonen dat de niveaus van polymorfisme laag zijn in de buurt van coderende of geconserveerde noncodingsequenties en ongeveer monotonisch van hen verwijderd zijn (Cutter and Payseur 2013; Johri et al . 2017; Lynch et al. 2017). Hoewel selectieve sweeps kunnen bijdragen aan dit patroon, en zijn inderdaad verplicht om andere waarnemingen uit te leggen (Campos et al. 2017) impliceren deze bevindingen dat eventuele selectieve sweeps eerder lokale effecten moeten hebben. Ondanks deze resultaten benadrukken Kern en Hahn (2018) studies die doordringende positieve selectie oproepen om genoombrede patronen van variatie te verklaren (bijv. Garud et al. 2015; Schrider en Kern 2017). Deze geclaimde effecten moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden beoordeeld omdat ze de effecten van de (onbekende) demografische niet‐evenwichtsgeschiedenis van de betrokken populaties niet uitsluiten of er niet naar behoren rekening mee houden.

ongeacht het precieze samenspel van de twee vormen van liften, achtergrondselectie en selectieve sweeps, bij het vormgeven van variatiepatronen, is het belangrijk op te merken dat geen van beide de kans op fixatie van neutrale mutaties beïnvloedt (Birky and Walsh 1988), die de snelheid van de evolutie van de neutrale sequentie bepaalt. Beide modellen zijn gebaseerd op sterk bewijs dat de overgrote meerderheid van segregerende variatie neutraal of bijna neutraal is, en geen van beide modellen is in tegenspraak met het bewijs dat de overgrote meerderheid van vaste verschillen tussen populaties en soorten ook neutraal of bijna neutraal zijn. Bovendien kunnen zowel achtergrondselectie als selectieve sweeps worden gezien als een vermindering van de effectieve populatiegrootte (Ne) van de getroffen genomische regio ‘ s, ten minste als een eerste benadering (zie Charlesworth 2009). Zoals getoond door Kimura en Ohta (Kimura en Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), zorgt een vermindering van Ne ervoor dat de fixatiemogelijkheden van mutaties met selectieve effecten dichter bij die van neutrale mutaties liggen, zodat de snelheid van fixatie van gunstige mutaties wordt verminderd en de snelheid van fixatie van schadelijke mutaties wordt verhoogd—waardoor de fractie van mutaties die zich effectief neutraal gedragen, wordt verhoogd. Dus, deze lifting effecten alleen verder benadrukken de fundamentele evolutionaire rol van genetische drift. Hoewel de vroegste formuleringen van de neutrale theorie zich richtten op de dynamiek van individuele loci, en de effecten van selectie in het verminderen van de Ne-waarden op gekoppelde loci niet werden bestudeerd, konden we deze patronen niet begrijpen zonder de bijdragen van Kimura en Ohta. Het is gewoon een misverstand over de rol van theoretische modellen in het verlichten van de interpretatie van gegevens om te beweren, net als Kern en Hahn (2018), dat liftereffecten impliceren dat niveaus van polymorfisme niet bij mutatie‐drift evenwicht zijn, en “daarom, huidige gegevens lijken fundamenteel onverenigbaar met de neutrale theorie.”

alle vijf punten zijn volledig in overeenstemming met het baanbrekende werk van Kimura en Ohta. Verder zijn ontwikkelingen in het licht van empirische observaties na Kimura ‘ s eerste publicatie rechttoe rechtaan uitbreidingen van de neutrale theorie. Ze laten zien dat het nog steeds belangrijk is, in plaats van het te slopen. In de afgelopen vijf decennia hebben dergelijke inzichten ons begrip van het samenspel van populatiegrootte met drift‐selectie dynamica verbeterd (Ohta 1973), en beschreven de liftende effecten van selectie veroorzaakt door de relatief zeldzame klasse van gunstige mutaties (Maynard Smith en Haigh 1974), evenals die veroorzaakt door de veel meer voorkomende klasse van schadelijke mutaties (Charlesworth et al. 1993). Dit raamwerk heeft ook gediend als een organiserend principe voor het begrijpen van patronen van variatie in genoomarchitectuur (Lynch 2007), en voor het begrijpen van de evolutie van cellulaire kenmerken, met inbegrip van de mutatiesnelheid zelf (Lynch et al. 2016).

het gebruik van de term “baanbrekend” om de neutrale theorie te beschrijven is dus niet bedoeld om een wetenschappelijke vooruitgang te impliceren die in het begin volledig werd gevormd. Net als andere belangrijke wetenschappelijke vooruitgang, is de neutrale theorie in de loop van de tijd aangepast en gewijzigd in het licht van latere waarnemingen en gedachten, maar behoudt zijn waarde. Bijvoorbeeld, Darwin ‘ s Bevindingen en redenering ondersteunen van de werking van de natuurlijke selectie werden niet opgegeven als gevolg van zijn gebrek aan een bevredigende theorie van erfelijkheid—inderdaad, de opname van die latere kennis alleen versterkt de onderliggende concepten (Fisher 1930). Evenzo moet de neutrale theorie niet worden afgewezen vanwege het gebrek aan nadruk op de effecten van selectie op Gelinkte plaatsen in de oorspronkelijke formulering, aangezien latere studies alleen hebben gediend om de fundamentele rol van bijna neutraliteit en genetische drift in het vormgeven van de variatie waargenomen binnen en tussen soorten te benadrukken. Ohta en Kimura waren inderdaad een van de eersten die dergelijke effecten bestudeerden, in hun analyse van de schijnbare overdominantie op neutrale locaties veroorzaakt door koppeling aan locaties met heterozygote voordeel of selectie tegen schadelijke mutaties (Ohta en Kimura 1970; Ohta 1971).

kortom, de overgang naar moleculaire biologie heeft het belang van populatiegenetica voor ons begrip van evolutie vergroot. Bovendien heeft de instroom van moleculaire data, in plaats van het eerdere theoretische kader te ontrafelen, veel pre‐genomische theoretische ontwikkelingen ondersteund. Hoewel het bouwwerk misschien nog niet volledig is, veranderde de neutrale theorie hoe mensen over evolutie op moleculair niveau dachten, en dit kader blijft op gepaste wijze dienen als de basis van moderne evolutionaire genomica. Dus, grote krediet is te danken aan de wetenschappers die deze theorie uitgewerkt in detail en anticipeerde veel van wat het ons zou kunnen vertellen zodra genen (en genomen) kunnen worden gesequenced.