voor de behandeling van menopauzale symptomen mag HST alleen worden gestart voor symptomen die de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden. In alle gevallen moet ten minste jaarlijks een zorgvuldige beoordeling van de risico ‘ s en voordelen worden uitgevoerd en mag HST alleen worden voortgezet zolang het voordeel opweegt tegen het risico.

bewijs met betrekking tot de risico ‘ s geassocieerd met HST bij de behandeling van premature menopauze is beperkt. Door het lage absolute risiconiveau bij jongere vrouwen kan het evenwicht tussen voordelen en risico ‘ s voor deze vrouwen echter gunstiger zijn dan bij oudere vrouwen.

medisch onderzoek/follow-up

voordat HST wordt ingesteld of opnieuw wordt ingesteld, dient een volledige persoonlijke en familiale medische anamnese te worden gemaakt. Lichamelijk onderzoek (inclusief bekkenonderzoek en borstonderzoek) moet worden geleid door dit onderzoek en door de contra-indicaties en waarschuwingen voor gebruik. Tijdens de behandeling worden periodieke controles aanbevolen met een frequentie en aard aangepast aan de individuele vrouw. Vrouwen moeten worden geadviseerd welke veranderingen in hun borsten aan hun arts of verpleegkundige moeten worden gemeld (zie ‘borstkanker’ hieronder). Onderzoeken, met inbegrip van mammografie, moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de momenteel aanvaarde screeningspraktijken, aangepast aan de klinische behoeften van het individu.

aandoeningen die supervisie vereisen

indien een van de volgende aandoeningen aanwezig is, eerder is opgetreden en/of verergerd is tijdens de zwangerschap of een eerdere hormoonbehandeling, dient de patiënt nauwlettend onder toezicht te staan. Er moet rekening mee worden gehouden dat deze voorwaarden kunnen terugkeren of verergeren tijdens de behandeling met Evorel, in het bijzonder:

Leiomyoma (vleesbomen) of endometriose

Een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder).

– risicofactoren voor oestrogeen-afhankelijke tumoren, bv 1e graad erfelijkheid bij borstkanker

– Hypertensie

– leveraandoeningen (bijvoorbeeld lever-adenoom)

– Diabetes mellitus met of zonder vasculaire betrokkenheid

– Cholelithiasis

– Migraine of (ernstige) hoofdpijn

– Systemische lupus erythematosus.

– een voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hieronder)

– epilepsie

– astma

– otosclerose

– erfelijk angio – oedeem

– mastopathie

aandoeningen die monitoring vereisen tijdens oestrogeentherapie:

• oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken. Cardiale of nierdisfunctie dient zorgvuldig te worden geobserveerd

• stoornissen of lichte leverinsufficiëntie

• voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht

• reeds bestaande hypertriglyceridemie. Zeldzame gevallen van grote stijgingen van plasmatriglyceriden die leiden tot pancreatitis zijn gemeld bij oestrogeentherapie bij deze aandoening

redenen voor onmiddellijke stopzetting van de behandeling:

De behandeling moet worden gestaakt als een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende situaties:

• geelzucht of verslechtering van de leverfunctie

• significante stijging van de bloeddruk

• nieuw optreden van migraine-achtige hoofdpijn

• zwangerschap.

endometriumhyperplasie

bij vrouwen met een intacte uterus is het risico op endometriumhyperplasie en-carcinoom verhoogd wanneer oestrogenen alleen gedurende langere perioden worden toegediend. De gemelde toename van het risico op endometriumkanker bij gebruikers die alleen oestrogeen gebruiken varieert van 2 tot 12 maal groter dan bij niet-gebruikers, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeendosis (zie rubriek 4.8). Na het stoppen van de behandeling kan het risico verhoogd blijven gedurende ten minste 10 jaar.

behandeling met alleen oestrogeen

van 1 tot 5 jaar bij vrouwen met een uterus wordt geschat dat het risico op endometriumkanker verdrievoudigd wordt (vanaf een levenslange levensverwachting bij baseline van ongeveer 3% voor een vrouw van 50 jaar), met effecten die nog enkele jaren aanhouden nadat oestrogeen is gestopt. De toevoeging van een progestageen gedurende 12 14 dagen per cyclus of een continue gecombineerde behandeling met oestrogeen/progestageen bij vrouwen zonder hysterectomie vermindert dit risico aanzienlijk.

hoewel behandeling met progestageen gedurende ten minste 10 dagen per cyclus het risico op endometriumhyperplasie vermindert, wat een voorloper kan zijn van endometriumkanker, wordt 12-14 dagen per cyclus aanbevolen om de endometriumbescherming te maximaliseren. Een dergelijk sequentieel oestrogeen / oestrogeen-progestageen regime resulteert in cyclische bloedingen bij de meerderheid van de vrouwen.

voor Evorel 75 en 100 is de veiligheid van het endometrium van toegevoegde progestagenen niet onderzocht.tijdens de eerste maanden van de behandeling kunnen doorbraakbloedingen en spotting optreden. Als doorbraakbloeding of spotting optreedt na enige tijd van de behandeling, of blijft bestaan nadat de behandeling is gestaakt, moet de reden worden onderzocht, waaronder endometriumbiopsie om endometriummaligniteit uit te sluiten.

stimulatie zonder tegenstand van oestrogenen kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de resterende foci van endometriose. Daarom moet de toevoeging van een progestageen aan oestrogeensubstitutietherapie worden overwogen bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan vanwege endometriose als bekend is dat zij residuele endometriose hebben.

borstkanker

het algemene bewijs toont een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die gecombineerde HST van oestrogeen-progestageen of alleen oestrogeen gebruiken, afhankelijk van de duur van de HST-behandeling.

gecombineerde oestrogeen-progestageen therapie:

de gerandomiseerde placebogecontroleerde studie de Women ‘ s Health Initiative study (WHI) en een meta-analyse van prospectieve epidemiologische studies zijn consistent in het vinden van een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die gecombineerd oestrogeen-progestageen gebruiken voor HST dat na ongeveer 3 (1-4) jaar duidelijk wordt (zie rubriek 4.8).

behandeling met alleen oestrogenen:

in het WHI-onderzoek werd geen toename van het risico op borstkanker vastgesteld bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan en alleen oestrogeen HST gebruiken. Observationele studies hebben meestal melding gemaakt van een kleine toename van het risico op de diagnose van borstkanker die lager is dan die bij gebruikers van oestrogeen-progestageen combinaties (zie rubriek 4.8).

resultaten van een grote meta-analyse toonden aan dat na het stoppen van de behandeling het overmatige risico zal afnemen met de tijd en de tijd die nodig is om terug te keren naar baseline hangt af van de duur van eerder HST-gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd ingenomen, kan het risico 10 jaar of langer aanhouden.

HST, met name oestrogeen-progestageen gecombineerde behandeling, verhoogt de dichtheid van mammografische beelden die de radiologische detectie van borstkanker negatief kunnen beïnvloeden.

ovariumcarcinoom

ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan borstkanker. Epidemiologische gegevens uit een grote meta-analyse wijzen op een licht verhoogd risico bij vrouwen die HST met alleen oestrogeen of gecombineerd oestrogeen-progestageen gebruiken, wat binnen 5 jaar na gebruik duidelijk wordt en na verloop van tijd na het stoppen afneemt. Sommige andere onderzoeken, waaronder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van gecombineerde HRTs gepaard kan gaan met een vergelijkbaar of iets kleiner risico (zie rubriek 4.8).

veneuze trombo-embolie

HST wordt geassocieerd met een hoger relatief risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen diepe veneuze trombose of longembolie. Uit één gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en epidemiologische studies bleek een twee-tot drie keer hoger risico voor gebruikers dan voor niet-gebruikers. Voor niet-gebruikers wordt geschat dat het aantal gevallen van VTE dat zich over een periode van 5 jaar zal voordoen, ongeveer 3 per 1000 vrouwen tussen 50 en 59 jaar en 8 per 1000 vrouwen tussen 60 en 69 jaar bedraagt. Geschat wordt dat bij gezonde vrouwen die gedurende 5 jaar gecombineerde orale HST gebruiken, het aantal bijkomende gevallen van VTE over een periode van 5 jaar tussen 2 en 6 (beste schatting = 4) per 1000 vrouwen in de leeftijd van 50-59 jaar en tussen 5 en 15 (beste schatting = 9) per 1000 vrouwen in de leeftijd van 60-69 jaar zal liggen. Het optreden van een dergelijke gebeurtenis is waarschijnlijker in het eerste jaar van HST dan later.

algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn een persoonlijke voorgeschiedenis of familiegeschiedenis, gebruik van oestrogenen, hogere leeftijd, ernstige obesitas (BMI> 30 kg/m2), zwangerschap / postpartumperiode, kanker en systemische lupus erythematosus (SLE). Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen bij VTE.

patiënten met een voorgeschiedenis van VTE of een bekende trombofiele toestand hebben een verhoogd risico op VTE. HST kan dit risico vergroten. De persoonlijke of sterke familiegeschiedenis van trombo-embolie of recidiverende spontane abortus dient te worden onderzocht om een trombofiele predispositie uit te sluiten. Totdat de trombofiele factoren grondig zijn geëvalueerd of een antistollingsbehandeling is gestart, moet het gebruik van HST bij dergelijke patiënten als gecontra-indiceerd worden beschouwd. Bij vrouwen die al een antistollingsbehandeling ondergaan, moet zorgvuldig worden gekeken naar de voordelen en risico ‘ s van het gebruik van HST.

het risico op VTE kan tijdelijk verhoogd zijn bij langdurige immobilisatie, een groot trauma of een grote operatie. Zoals bij alle postoperatieve patiënten dient nauwgezet aandacht te worden besteed aan profylactische maatregelen om VTE na een operatie te voorkomen. Wanneer langdurige immobilisatie kan volgen op een electieve operatie, met name een abdominale of orthopedische operatie aan de onderste ledematen, moet worden overwogen om, indien mogelijk, de HST 4 tot 6 weken eerder tijdelijk te stoppen. De behandeling mag niet worden hervat totdat de vrouw volledig gemobiliseerd is.

als zich VTE ontwikkelt na het starten van de behandeling, dient de behandeling te worden gestaakt. Patiënten moeten worden verteld om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts wanneer ze zich bewust zijn van een mogelijk trombo-embolisch symptoom (bijv. pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, dyspneu).

coronaire hartziekte (CAD)

Er is geen bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde studies van bescherming tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaande CAD die gecombineerde oestrogeen-progestageen of oestrogeen – alleen HST kregen.

alleen oestrogeen: gerandomiseerde gecontroleerde gegevens toonden geen verhoogd risico op CAD aan bij vrouwen met hysterectomie die alleen oestrogeen gebruikten.

gecombineerde behandeling met oestrogeen en progestageen: het relatieve risico op CAD tijdens gebruik van gecombineerde HST van oestrogeen en progestageen is licht verhoogd. Het absolute risico op CAD is sterk afhankelijk van de leeftijd. Het aantal extra gevallen van CAD-door oestrogeen-progestageen gebruiken is zeer laag bij gezonde vrouwen dichtbij menopauze, maar zal stijgen met meer gevorderde leeftijd

Lijn

Een grote gerandomiseerde klinische trial (WHI-studie) gevonden, als secundaire uitkomst, een verhoogd risico op een ischemische beroerte bij gezonde vrouwen tijdens de behandeling met continue gecombineerde geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteron acetaat (MPA). Voor vrouwen die geen HST gebruiken, wordt geschat dat het aantal gevallen van beroerte dat zich over een periode van 5 jaar zal voordoen ongeveer 3 per 1000 vrouwen in de leeftijd van 50-59 jaar en 11 per 1000 vrouwen in de leeftijd van 60-69 jaar. Geschat wordt dat bij vrouwen die gedurende 5 jaar geconjugeerde oestrogenen en MPA gebruiken, het aantal bijkomende gevallen tussen 0 en 3 (beste schatting = 1) per 1000 gebruikers in de leeftijd van 50-59 jaar en tussen 1 en 9 (beste schatting = 4) per 1000 gebruikers in de leeftijd van 60-69 jaar zal liggen. Het is niet bekend of het verhoogde risico zich ook uitstrekt tot andere HST-producten.

gecombineerde behandeling met oestrogeen-progestageen en uitsluitend oestrogeen wordt geassocieerd met een tot 1,5-voudige toename van het risico op ischemisch cerebrovasculair accident. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of tijd sinds de menopauze of de duur van het gebruik. Aangezien het baseline risico op beroerte echter sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het totale risico op beroerte bij vrouwen die HST gebruiken met de leeftijd toenemen.

andere aandoeningen

oestrogenen verhogen schildklierbindend globuline (TBG), wat leidt tot een verhoogd totaal circulerend schildklierhormoon, gemeten aan de hand van eiwitgebonden jodium (PBI), T4-spiegels (per kolom of via radio-immunoassay) of T3-spiegels (via radio-immunoassay). T3-harsopname is verminderd, als gevolg van de verhoogde TBG. De concentraties vrije T4 en vrije T3 zijn onveranderd. Andere bindende eiwitten kunnen in het serum verhoogd zijn, d.w.z. corticoïdbindend globuline (CBG), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), wat leidt tot verhoogde respectievelijk circulerende corticosteroïden en geslachtshormonen. De concentraties van vrij of biologisch actief hormoon zijn onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, Alfa-I – antitrypsine, ceruloplasmine).

Chloasma kan af en toe voorkomen, vooral bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een neiging tot chloasma moeten blootstelling aan de zon of ultraviolette straling tot een minimum beperken tijdens het gebruik van HST.

dementie

HST-gebruik verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die na de leeftijd van 65 jaar beginnen met het gebruik van continue gecombineerde HST of alleen oestrogeen.

Evorel mag niet als anticonceptie worden gebruikt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden om niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.