Abstract

statines zijn de meest voorgeschreven en effectieve medicatie voor het verlagen van lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid. Statines kunnen ook lagere rust Bloeddruk (BP); echter, resultaten zijn inconsistent. We probeerden te bepalen of de maximale dosis atorvastatine de bloeddruk in rust verlaagt en de maximale systolische bloeddruk (SBP) die bereikt werd met een graded exercise stresstest (GEST) bij een grote steekproef van 419 gezonde mannen (48%) en vrouwen (52%). Proefpersonen (419 jaar) waren dubbelblind en gerandomiseerd naar 80 mg-1 atorvastatine () of placebo () gedurende 6 maanden. Onder de totale steekproef waren er geen verschillen in rust BP (SBP, ; diastolische BP , ; gemiddelde arteriële druk (); of piek SBP op een GEST ()) meer dan 6 mo, ongeacht de behandelingsgroep. Echter, bij vrouwen die atorvastatine kregen, waren rustgevende SBP/DBP ( mmHg, mmHg,) en piek SBP op een GEST ( mmHg,) lager dan bij mannen. Atorvastatine verlaagde de rust BP 3-4 mmHg en piek SBP op een GEST ~ 7 mmHg meer bij vrouwen dan bij mannen gedurende 6 maanden van de behandeling. De inconsistente bevindingen met betrekking tot de antihypertensieve effecten van statines kunnen gedeeltelijk worden verklaard door geen rekening te houden met geslachtseffecten.

1.

statines zijn de meest voorgeschreven en effectieve medicatie voor het verlagen van LDL-cholesterol (low density lipoproteïne) en bijgevolg het verlagen van het risico op hart-en vaatziekten (CVD). Interessant, statins kunnen andere nonlipide, pleiotropic gezondheidsvoordelen produceren die bovendien CVD-risico kunnen verlagen . Ze kunnen bijvoorbeeld de bloeddruk in rust (BP) verlagen, wat een aanzienlijk effect op de volksgezondheid kan hebben omdat hypertensie één op de drie volwassenen van de VS en één miljard mensen wereldwijd beïnvloedt en een belangrijke risicofactor is voor hart-en vaatziekten, beroertes, congestief hartfalen en nierziekten . Inderdaad, een recent onderzoek heeft aangetoond dat statines lagere systolische bloeddruk (SBP) tot 8,0 mmHg bij patiënten met dyslipidemie en normale BP; 6,0 mmHg bij patiënten zonder dyslipidemie en met hypertensie; en 13,7 mmHg bij patiënten met dyslipidemie en hypertensie . Andere rapporten hebben echter geen effect gemeld van statines op de BP in rust, en dus zijn de resultaten inconsistent met betrekking tot de invloed van statinetherapie op de BP in rust .

deze inconsistenties kunnen worden toegeschreven aan een zeer klein effect van statines op de BP in rust, zodat de voordelen van statines op de BP alleen zichtbaar kunnen zijn in omstandigheden waarin de BP wordt verhoogd, zoals lichaamsbeweging. Hoewel een hypertensieve respons op lichaamsbeweging voorspellend is voor het ontwikkelen van toekomstige hypertensie en het CVD-risico verhoogt, is voor zover wij weten het effect van statines op de piek SBP-respons op een graded exercise test (GEST) nooit onderzocht .

daarom was het doel van de huidige analyse om de invloed van 80 mg atorvastatine op de rust BP en de piek SBP respons op een GEST voor en na 6 maanden te onderzoeken bij gezonde mannen en vrouwen variërend in leeftijd van 20 tot 76 jaar.

2. Methoden

deze studie maakt deel uit van een groter klinisch onderzoek, “the Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance”, waarvan de methoden eerder in detail zijn gepubliceerd (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP was de eerste willekeurig toegewezen, dubbelblinde studie die was ontworpen om de incidentie van statine-geïnduceerde spierklachten, gedefinieerd als myalgie, en het effect van statines op skeletspiersterkte en uithoudingsvermogen en cardiorespiratoire fitheid bij gezonde volwassenen gedurende de hele levensduur te onderzoeken .

STOMP onderzocht de effecten van 80 mg atorvastatine vergeleken met placebo voor 6 mo bij gezonde volwassenen variërend van 20 tot 76 jaar. STOMP onderwerpen werden gerekruteerd door krantenadvertenties, lokale flyers, posters, en klaslokaal aankondigingen op elk van de drie testsites. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden individuen telefonisch gescreend en een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend die werd goedgekeurd door de institutionele Beoordelingscommissies van de deelnemende instellingen. Gezonde mannen en vrouwen werden opgenomen als ze niet eerder op een statine, hadden normale schildklierfunctie, en hadden geen geschiedenis van CVD, diabetes, of kanker binnen de vorige 5 jaar. Low density lipoproteïne (LDL) – cholesterol was geen inclusie – /uitsluitingscriterium in het hoofdonderzoek, aangezien veel patiënten met CVD of andere cardiovasculaire risicofactoren momenteel een statinebehandeling krijgen ongeacht hun LDL-uitgangswaarden.

Lengte, Gewicht, tailleomtrek en nuchtere bloed afgenomen om bloedlipiden-lipoproteïnen te beoordelen werden verkregen. Lengte en gewicht werden gemeten en vervolgens gebruikt om de body mass index (BMI) (kg/m2) te berekenen. De bloeddruk in rust en de hartslag werden gemeten na een zittende rustperiode van 5 minuten door getraind onderzoekspersoneel. Proefpersonen voltooiden vervolgens een GEST met behulp van het gewijzigde Balke-protocol om het piekzuurstofverbruik te bepalen () . De deelnemers werden vervolgens dubbelblind en gerandomiseerd om 80 mg atorvastatine () of een placebo () te krijgen en kregen de instructie om dagelijks twee capsules ‘ s nachts in te nemen gedurende de volgende 6 maanden. Onderzoekspersoneel belde proefpersonen om de twee weken en informeerde naar veranderingen in medicijngebruik, de therapietrouw van de medicatie en eventuele symptomen van myalgie. Naleving van de studiemedicatie werd berekend bij 3 en 6 mo via het aantal pilcapsules. Alle onderzoeksprocedures (d.w.z., rust BP, gevast bloed afnemen, en GEST) werden herhaald na 6 mo van medicamenteuze behandeling. De analyse van deze substudie omvatte geen proefpersonen die myalgie meldden in het hoofdonderzoek, omdat zij eerder dan 6 maanden na de test zouden hebben gepost.

2.1. Bloedlipiden

bloedmonsters werden verkregen en de lipiden werden gemeten zoals eerder beschreven . In het kort werden monsters genomen voor en na 6 maanden van medicamenteuze behandeling uit de antecubitale ader voor analyse van het lipide-lipoproteïne profiel (d.w.z. totaal cholesterol, LDL-cholesterol, high density lipoproteïne cholesterol (HDL) en triglyceriden). LDL-cholesterol werd berekend met behulp van de Friedewald-vergelijking .

2.2. Bloeddruk in rust en hartslag

bloeddruk in rust werden gemeten na een zittende rusttijd van 5 minuten voorafgaand aan de piekgest. De proefpersonen zaten met beide voeten plat op de grond, benen niet gekruist en ruggen ondersteund. Een getrainde onderzoeksmedewerker meet SBP en diastolische BP (DBP) door auscultatie in de rechterarm die op hartniveau wordt ondersteund volgens standaardprocedures voor BP-beoordeling . Een hartslagmeter (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) gemeten hartslag in rust. De gemiddelde arteriële druk (MAP) werd berekend als .

2.3. Piek cardiopulmonale Graded Exercise Test

werd bepaald op een loopband met een aangepast Balke protocol . De proefpersonen zaten gedurende 5 minuten om een gasbalans vast te stellen, waarna een pre-GEST rust BP werd gemeten via auscultatie in de rechterarm. De Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) werd gebruikt voor adem-door-adem analyse van uitgeademde zuurstof en kooldioxide te bepalen .

patiënten begonnen de piek te bereiken door 2 minuten met een helling van 0% te lopen. Na deze warming-up verhoogde het onderzoekspersoneel de loopbandsnelheid tot een tempo dat de proefpersoon kon aanhouden om de test te voltooien. De helling van de loopband steeg elke minuut met 1% tot het einde van de test. Hartslag, bloeddruk, en de Borg schaal waardering van waargenomen inspanning werden geregistreerd . De proefpersoon bleef oefenen totdat hij volitionele vermoeidheid bereikte, of als het onderzoekspersoneel de test moest stoppen om een andere reden, zoals het geval als de proefpersoon vond dat hij niet kon doorgaan.

2.4. Maximale systolische bloeddruk

De maximale SBP die werd bereikt op de GEST was de hoogste SBP die 1 min voor het einde van de inspanning werd geregistreerd. Als de maximale SBP tijdens inspanning niet kon worden bereikt, werd de maximale SBP binnen 30 sec na het staken van de inspanning bereikt. Als de SBP 1 min voor en onmiddellijk na een GEST werd gemeten, werd deze als piek SBP gebruikt. Slechts 49 proefpersonen hadden inspanningspieken SBP-metingen die voor en na de studie werden verkregen vanwege overmatige beweging tijdens de piekoefening. Deze onderwerpen dienen als subsample om de invloed van statines op de piek SBP reactie op een GEST te onderzoeken.

2.5. Statistische analyse

verschillen in uitgangskenmerken tussen placebo-en atorvastatinegroepen werden beoordeeld met een 1-weg variantieanalyse (ANOVA) met significantieset . De gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde (SEM). Onafhankelijke steekproeven-tests werden gebruikt om baseline kenmerken tussen mannen en vrouwen te vergelijken door atorvastatine en placebogroepen. Bivariate correlaties werden uitgevoerd om significante relaties tussen veranderingen in LDL-cholesterol en veranderingen in rust en piek SBP te testen. Analyse van herhaalde metingen van covariantie (ANCOVA) testte verschillen tussen de groepen in de verandering van rust BP en piek SBP op een GEST op 6 mo vanaf baseline met geslacht, menopauzale status en gebruik van BP medicatie als vaste factoren en leeftijd, BMI en als covarianten. De interacties van het drugsseks werden geanalyseerd gebruikend ANCOVA met bonferroni correctie. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0 programma voor Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Resultaten

het totale monster voor deze analyse () omvatte gezonde mannen () en vrouwen () die gemiddeld van middelbare leeftijd waren en overgewicht hadden en een optimale RUSTBP hadden, boven optimaal LDL-cholesterol, wenselijk totaal cholesterol en normale triglyceridenspiegels (tabellen 1 en 2) . De cardiorespiratoire fitnessniveaus varieerden van arme (vrouwen) tot eerlijke (mannen) in vergelijking met leeftijd overeenkomende normatieve waarden (Tabel 1). Mannen hadden een hogere BMI, triglyceridespiegels en lagere HDL-cholesterolspiegels dan vrouwen (alle ) (Tabel 1). Rustende SBP (), DBP (), MAP (), en piek SBP op een GEST () waren ook hoger onder mannen in vergelijking met vrouwen (tabellen 2 en 3). Vrouwen in de atorvastatinegroep hadden een hoger DBP () in rust dan vrouwen in de placebogroep (Tabel 2). Van de totale steekproef kregen 19 mannen (53%) en vrouwen (47%) antihypertensiva voorgeschreven.

3.1. Bloeddruk in rust

in het totale Monster verschilde de verandering in rust SBP (), DBP () en MAP () gedurende 6 maanden behandeling tussen de groepen niet ten opzichte van de uitgangswaarde (Tabel 2). Nochtans, waren er significante drugseksinteractiegevolgen voor rustende SBP () en DBP (). Vrouwen die atorvastatine kregen, verminderden SBP () en DBP () in rust ten opzichte van de uitgangswaarde bij 6 maanden van de behandeling met het geneesmiddel (Tabel 2), terwijl de verandering in BP niet anders was bij mannen die atorvastatine () kregen. Deze geslachtsafhankelijke BP-effecten van atorvastatine verschilden echter niet van die van placebo (SBP, ; DBP, ).

3.2. Piek systolische bloeddruk

in het totale monster was de piek SBP respons op een GEST gedurende 6 maanden van de behandeling niet verschillend, ongeacht de geneesmiddelgroep () (Tabel 3). Er waren echter significante effecten op de interactie tussen het geneesmiddel en het geslacht (). Onder de vrouwen die atorvastatine kregen, daalde de maximale SBP op een GEST ten opzichte van de uitgangswaarde meer dan 6 maanden tussen de groepen (), maar was niet verschillend bij vrouwen die placebo kregen () (Tabel 3).

3.3. Lipide-Lipoproteïneprofiel en Bloeddrukcorrelaties

bij 6 maanden behandeling met het geneesmiddel namen LDL− cholesterol (−mgdL− 1), totaal cholesterol (−mgdL−1) en triglyceridespiegels (-28,3 3,1 mgdL-1) af in de totale steekproef en de atorvastatinegroep (), maar niet in de placebogroep (). Meer dan 6 mo van drugbehandeling, waren er geen significante correlaties tussen de veranderingen van om het even welke component van het lipide-lipoproteïneprofiel en rust of de verandering in SBP, DBP, kaart, en de piek SBP reactie op een GEST onder de totale steekproef of per druggroep (alle ). Bij meer dan 6 maanden behandeling met geneesmiddelen was er een zwakke maar significante correlatie tussen de verandering in DBP in rust en triglyceridespiegels (,) in de atorvastatinegroep.

4. Discussie

het doel van deze studie was te bepalen of de maximale dosis atorvastatine voor de behandeling van dyslipidemie de bloeddruk in rust en de piek SBP die op een GEST wordt bereikt, vermindert. Onder de totale steekproef, waren er geen significante verschillen in rust BP, kaart, of piek SBP op een GEST meer dan 6 mo, ongeacht drug behandelingsgroep. Echter, atorvastatine verlaagde rust BP 3-4 mmHg en piek SBP op een GEST ~7 mmHg meer bij vrouwen dan mannen over 6 mo van de behandeling. Deze resultaten suggereren dat het pleiotrope effect van statines geslachtsafhankelijk kan zijn en dat eerdere inconsistenties in de literatuur met betrekking tot statines en BP gedeeltelijk aan deze geslachtsverschillen kunnen worden toegeschreven.

bij de mechanismen waardoor statines de BP kunnen verlagen, zijn het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), de endotheliale stikstofmonoxide (eNOS) route en het sympathische zenuwstelsel (SNS) betrokken . Bijvoorbeeld, wordt hypercholesterolemia geassocieerd met overexpressie van de AT1 receptor, het verhogen van BP . Statines kunnen BP verminderen door de AT1 receptoruitdrukking te verlagen terwijl de AT2 receptoractiviteit wordt verhoogd. Op dezelfde manier verhogen statines de biologische beschikbaarheid van de vasodilator stikstofmonoxide , verlagen ze de vasoconstrictor endotheline-1 (ET-1) expressie en verminderen ze de sympathische zenuwactiviteit, alle gunstige vasculaire veranderingen die kunnen dienen om de bloeddruk te verlagen na statinetherapie.

De geslachtsspecifieke effecten van statines op de BP kunnen worden toegeschreven aan de invloed van oestrogeen op bovengenoemde routes, zoals de werking van statines binnen het RAAS . Het oestrogeen is gekend om het angiotensin-omzettende enzym en de AT1 receptor te downreguleren, die BP verlagen . Downregulation van de AT1 receptor kan ook de AT2 receptor activeren, die geen versie bevordert en endothelial functie verbetert . Daarom lijkt het mogelijk dat synergetische acties van statines en oestrogeen ter bevordering van vasodilatatie via hun contraregulerende acties op RAAS AT1 en AT2 receptoren de lagere BP kunnen verklaren die we zowel in rust als tijdens piekoefeningen waargenomen hebben bij vrouwen die atorvastatine gebruikten, maar niet bij mannen. Evenzo, beà nvloedt het oestrogeen ook controle van BP door het autonome zenuwstelsel door de vasculaire reactie op stimuli van SNS via adrenergic receptor het bufferen af te zwakken . Premenopauzale vrouwen hebben minder controle over de α-adrenerge receptor van de rustgevende BP en meer door de β2-adrenerge receptor gemedieerde vasodilatatie dan mannen . Dit zou ook de geslachtsafhankelijke effecten van zowel rust als de PIEKOEFENING BP-verlagende effecten van atorvastatine kunnen verklaren, hoewel we waarschuwen dat de kleine aantallen patiënten met een piek SBP op een GEST () in de huidige analyse een voorzichtige interpretatie van deze gegevens rechtvaardigen. Bovendien was de menopauzale status op het moment van inschrijving geen belangrijke factor in dit onderzoek.

Er zijn verschillende beperkingen aan de substudie. Ten eerste bestaat de huidige studie uit een post-hoc analyse van de grotere STOMP-studie en werd dus oorspronkelijk niet aangedreven om de rust BP of de piek SBP-respons op een GEST als belangrijke resultaten te onderzoeken. Echter, met 200 patiënten op atorvastatine en een vermogen van 0,80, waren we in staat om een verschil van 0,3 mmHg in rust of piek SBP op een GEST op een alfa van 0,05 te detecteren, wat suggereert dat negatieve bevindingen bij mannen en het totale monster niet te wijten waren aan type II statistische fout. We verminderden ook de variabiliteit in de BP-respons door het effect te onderzoeken van een enkele maximale dagelijkse dosis atorvastatine (80 mg) voor 6 maanden versus placebo met een zeer strenge BP-beoordeling uitgevoerd in een laboratoriumomgeving, zowel in rust als tijdens de piekoefening . Eerdere studies gebruikten statines van verschillende doses en types en minder strenge beoordelingen van BP, die ook kunnen bijdragen aan heterogeniteit in de gepubliceerde literatuur met betrekking tot de invloed van statines op BP. Ten tweede misten we belangrijke metingen van biomarkers die mogelijk onze bevindingen zouden kunnen verklaren (d.w.z. angiotensine II, aldosteron, no, ET-1 en oestrogeen); daarom zijn de voorgestelde mechanismen puur speculatief. Ten derde leverde de rubriek die werd gebruikt om de piek SBP op een GEST te bepalen 49 deelnemers van de totale steekproef op, en dus zijn deze bevindingen voorlopig en rechtvaardigen verder onderzoek. Tot slot, hoewel we geen cholesterol-afhankelijke effecten van statines op BP detecteerden, is het gebrek aan correlatie niet sterk genoeg om dit potentiële mechanisme uit te sluiten. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat LDL-cholesterol geen inclusie – /uitsluitingscriterium was in het hoofdonderzoek. Gezien het feit dat de proefpersonen gezond waren en waarschijnlijk geen statinebehandeling zouden krijgen, zijn deze resultaten mogelijk niet representatief voor deze populatie. Echter, veel patiënten met CVD of andere CVD risicofactoren krijgen momenteel statine therapie ongeacht de BP en LDL spiegels.

statines zijn de meest voorgeschreven medicatie ter wereld, terwijl hypertensie wereldwijd een miljard mensen treft . Gezien het feit dat hyperlipidemie en hypertensie vaak naast elkaar bestaan , is de effectiviteit van statines als een enkele farmacologische interventie om zowel cholesterol als BP te verminderen klinisch intrigerend. Het gebruik van statines als monotherapie voor de behandeling van coëxisterende aandoeningen kan sommige populaties ten goede komen door de kosten van de patiënt en de mogelijke bijwerkingen te verminderen en de therapietrouw te verbeteren . Onze bevindingen ondersteunen het niet-lipide, pleiotrope gezondheidsvoordeel van statines aan rustende BP en de piek SBP-reactie op een GEST, vooral onder vrouwen. Echter, verder onderzoek is nodig met een gerandomiseerde gecontroleerde studie opzettelijk ontworpen om de invloed van statines op BP bij mannen en vrouwen met hypertensie te bepalen om de geslacht-afhankelijke effecten die we waargenomen bevestigen.Dr. Paul Thompson is ook adviseur voor Astrazenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer en Genomas en is lid van het Bureau van de spreker voor Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astrazenica International, and GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor ontving een honorarium van Amgen Pharmaceuticals voor consultatiediensten voor de statin safety monitoring board. Alle andere auteurs hebben geen ander belangenconflict.de auteurs zijn dankbaar voor de onderzoekssteun van Hartford Hospital, University of Connecticut en University of Massachusetts en voor de financiële steun van het NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson overleden.