patiënten met diepe veneuze trombose (DVT) zonder aanwijsbare risicofactoren zouden een niet uitgelokte of idiopathische DVT hebben. Terugkerende voorvallen komen veel vaker voor bij deze patiënten (10% versus ≤ 3% na 1 jaar) in vergelijking met patiënten met een DVT veroorzaakt door een reversibele risicofactor, en dergelijke voorvallen vormen een groot gezondheidsprobleem.3 maanden anticoagulatie is voldoende om het risico op terugkerende trombose gerelateerd aan de initiële DVT te verlagen. Echter, zodra de therapie wordt stopgezet, neemt het risico op herhaling dramatisch toe. Er is gesuggereerd dat 30% tot 50% van de patiënten een recidief ervaren na 10 jaar.2,3 factoren die geassocieerd zijn met een hogere kans op recidief zijn mannelijk geslacht, verhoogd D-dimeer, onvolledige resolutie van DVT, body mass index ≥30 en post-trombotisch syndroom.4 in feite zijn een aantal tools ontwikkeld om het risico van herhaling na DVT te bepalen.

artikel zie p 1062

in het huidige managementparadigma worden patiënten met niet uitgelokte DVT geëvalueerd op langdurige anticoagulatie na initiële behandeling met 3 tot 6 maanden anticoagulatie. De risico ‘ s van ernstige bloedingen tijdens langdurige behandeling worden periodiek afgewogen tegen de voordelen van het voortzetten van anticoagulatie bij patiënten met een hoog risico. Gegevens die deze benadering ondersteunen, zijn afkomstig van 4 onderzoeken die een afname van recidiverend veneuze trombo-embolie (VTE) met 90% aantonen bij behandeling met extended conventional dose vitamin K antagonisten (VKA).5 ernstige bloedingen treden op bij 20 op de 1000 patiënten en tot op heden bestaat er geen gevalideerd voorspellingstool om de risico–batenverhouding van verlengde therapie te voorspellen.Factoren die geassocieerd worden met een verhoogd risico op bloedingen zijn onder andere gevorderde leeftijd >75 jaar, voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen, niet-cardioembolische beroerte, nier-of leverziekte, gelijktijdig gebruik van plaatjesaggregatieremmers en slechte controle van anticoagulatie.Om het bloedingsrisico te verminderen en tegelijkertijd bescherming te bieden tegen recidiverend veneuze trombo-embolie zijn verschillende benaderingen gevolgd.: subtherapeutische anticoagulatie met VKA, nieuwe orale anticoagulantia en aspirine.

in twee onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd na volledige VKA-anticoagulatie (3-6 maanden) ten opzichte van placebo of subtherapeutische VKA–therapie (target international normalized ratio van 1,5-1,9). Patiënten die onbepaalde subtherapeutische anticoagulatie kregen, hadden een relatieve risicoreductie van 62% tot 64% van recidiverende VTE.Hoewel VKA met een lage intensiteit werkzamer was dan placebo, was het minder werkzaam dan VKA met een volledige dosis. Het gebruik van een lager internationaal genormaliseerd streefcijfer leidde niet tot een daling van het aantal klinisch belangrijke bloedingen, waardoor het algemene enthousiasme voor deze aanpak werd getemperd.

nieuwe orale anticoagulantia (NOAC ‘ s) waarvoor geen controle of dosisaanpassing nodig is, zijn naar voren gekomen als een handig alternatief voor langdurige preventie van recidiverende VTE. Tot op heden zijn in 3 onderzoeken NOACs vergeleken met placebo geëvalueerd voor nog eens 12 maanden behandeling na de initiële anticoagulatie9-11 (tabel). In een gepoolde meta-analyse van de gegevens verminderde NOACs het risico op recidiverend VTE of VTE-gerelateerd overlijden met 84%, waarbij er 17 nodig waren om te behandelen in vergelijking met placebo.Bloedingen bleven echter een significante bron van morbiditeit met een hoger risico op ernstige of klinisch relevante bloedingen (4,6% versus 2,0%; odds ratio, 2,69; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,25–5,77) in de NOAC-groep en een aantal ‘needed to harm’ van 39,12 Eén studie heeft dabigatran beoordeeld in vergelijking met warfarine voor de verlengde behandeling van VTE. In dit onderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar dabigatran 150 mg tweemaal daags of warfarine (met een internationale genormaliseerde goal ratio van 2,0–3,0) gedurende 12 maanden na voltooiing van acute anticoagulatie. Het primaire eindpunt van symptomatische DVT, fatale longembolie en mortaliteit door alle oorzaken was vergelijkbaar tussen de 2 groepen. Een kleiner risico op ernstige bloedingen (5,6% versus 10,2%, P<0,001) werd gecompenseerd door de verhoogde incidentie van acuut coronair syndroom in de dabigatran-groep (0,9% versus 0,2%, P=0,02).9 de kosten en het ontbreken van algemeen beschikbare reversal agents vormen nadelen aan het gebruik van NOACs.

ondanks de universele beschikbaarheid, de lage kosten en het gevestigde veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, is het gebruik van aspirine voorheen niet uitgebreid bestudeerd buiten de orthopedische operatiepopulatie voor de behandeling of preventie van VTE. In de praktijk kan aspirine een geschikte intermediaire therapie zijn tussen geen behandeling en onbepaalde anticoagulatie, waarbij het risico op bloedingen wordt afgewogen tegen het voordeel van het voorkomen van terugkerende trombose in een populatie met een matig risico. Twee studies werden onlangs afgerond om deze vraag te beantwoorden:de warfarine en aspirine (WARFASA) studie13 en de aspirine om terugkerende veneuze trombo-embolie (ASPIRE) studie.In beide onderzoeken werd aspirine vergeleken met placebo na het voltooien van minimaal 6 weken anticoagulatie bij patiënten met niet uitgelokte VTE. De patiënten werden gedurende 2 tot 4 jaar behandeld met 100 mg aspirine of placebo. In beide onderzoeken werd een afname van recidiverende VTE aangetoond met een laag risico op ernstige bloedingen. Geen van beide onderzoeken was echter ontwikkeld om matige behandelingseffecten tussen verschillende subgroepen van patiënten te detecteren.

De studie aspirine voor de preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie (INSPIRE)15 werd ontworpen om de behandelingseffecten van de WARFASA-en ASPIRE-onderzoeken in vooraf gespecificeerde subgroepen nauwkeuriger te definiëren door de resultaten op patiëntniveau te combineren voordat de 2 armen deblinderen. Het onderzoek was aanvankelijk opgezet om met een betrouwbaarheid van 80% een vermindering van 30% van recidiverende VTE te detecteren, hoewel het als gevolg van langzame inschrijving uiteindelijk werd opgezet om een vermindering van 35% van recidiverende VTE te detecteren. VTE kwam voor bij 18,4% van de patiënten die placebo kregen en bij 13,1% van de patiënten die aspirine kregen toegewezen (hazard ratio, 0,68; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,51–0,90; P=0,008), overeenkomend met een aantal patiënten dat behandeld moest worden van 42 om 1 symptomatische VTE-incidentie te voorkomen. Aanvullende gegevens die uit deze analyse werden verzameld, waren het meest waardevol voor het identificeren van de populaties die er het meest baat bij hadden (mannen en personen ≥65 jaar) en voor het evalueren van het effect van de behandeling in de loop van de tijd. De absolute afname van recidiverende voorvallen was significant groter in het eerste jaar toen het risico op recidief het hoogst was.

Het is verrassend, aangezien bekend is dat bloedplaatjes centraal staan bij trombose, dat plaatjesaggregatieremmers niet eerder werden overwogen om te worden vergeleken in een rigoureus gerandomiseerd controleonderzoek voor DVT-preventie. In het algemeen ontbraken echter experimentele gegevens die de rol van de bloedplaatjes bij DVT rechtstreeks ondersteunden. Een vroeg rapport met een experimenteel knaagdiermodel suggereert dat bloedplaatjes direct hebben bijgedragen aan acute veneuze trombose16,maar het meeste experimentele veneuze tromboseonderzoek in de afgelopen twee decennia heeft zich gericht op de rol van de leukocyten-en aderwand.17,18 dit komt door het klassieke dogma dat de fibrine rijke rode stolselvorming in veneuze trombose voornamelijk wordt gedreven door de stollingsroute, terwijl arteriële trombose wordt verondersteld meer bloedplaatjes gedreven. Echter, recente experimentele gegevens met behulp van muriene modellen suggereren dat de bloedplaatjes is een kritische component van vroege DVT. Ten eerste vindt de assemblage en colokalisatie van de coagulatiecascade plaats op het plaatjesoppervlak naast het endotheel.19 Ten tweede zorgt de vrijgave van von Willebrand Factor voor een brug tussen de bloedplaatjes en het endotheel. Onderzoeken waarbij muizen met von Willebrand Factor-gendeletie werden gebruikt, bevestigden een verminderde trombusgrootte die niet was omgekeerd met exogene factor VIII, in een flow-beperkt veneus trombosemodel.Extrapolatie van gegevens naar mensen is enigszins beperkt met elk diermodel systeem van de menselijke ziekte, met inbegrip van gedeeltelijke of totale stasis DVT-modellen.21 bijzonder relevant voor de huidige INSPIRE-studie is dat er (nog) geen diermodellen van recurrente DVT zijn.

de pathofysiologie van recidiverende niet-uitgelokte DVT kan verschillen van primaire DVT. Hoe? Het is waarschijnlijk dat de aderwand is beschadigd met de eerste trombus belediging, zelfs bij degenen die volledig lyse hun DVT. Hoewel directe histopathologische weefselvoorbeelden zeldzaam zijn, worden Post-DVT-venewandveranderingen fysiologisch geïlluxiseerd door terugvloeiing van de klep en verdikte en niet-compatibele venewandwanden, die samen uitmonden in post-trombotisch syndroom. Dus, het endotheel dat wordt geregenereerd nadat de trombus is geklaard kan meer kans op trombose. Intrigerend dus, de huidige klinische gegevens suggereren dat de bloedplaatjes meer centraal in terugkerende DVT dan primaire DVT.

hoe deze informatie op te nemen en actuele aanbevelingen te doen? Wij stellen voor dat Voor patiënten met niet uitgelokte (idiopathische) VTE en met een hoog risico op recidief en die normaal gesproken langdurige of levenslange anticoagulatie nodig hebben, zij ofwel orale VKA of 1 van de NOACs blijven gebruiken en geen aspirinetherapie ondergaan (figuur). Aan de andere kant, voor patiënten met niet uitgelokte VTE en matig risico op recidief, het gebruik van 1 aspirine per dag in plaats van niets zou worden geïndiceerd. Voor patiënten met een niet uitgelokte VTE en een laag risico op recidief, is geen verdere therapie geïndiceerd. Voor patiënten met een uitgelokte VTE is in totaal 3 maanden anticoagulatie geïndiceerd. Veel vragen blijven bestaan en worden niet beantwoord uit de huidige gegevens, waaronder de volgende:

1. Is er een optimale duur van de behandeling met aspirine bij patiënten met niet uitgelokte VTE en een matig risico op recidief?

2. moet aspirine worden gebruikt bij patiënten met een niet uitgelokte VTE en een laag risico op recidief?

3. bij patiënten met een uitgelokte VTE die normaal gesproken geen langdurige anticoagulatie nodig hebben (een patiënt met een eerste episode van VTE en een oorzaak die is omgekeerd, zoals VTE geassocieerd met een operatie of met het gebruik van orale anticonceptiva), is het innemen van 1 aspirine per dag aan het einde van een volledige anticoagulatiekuur nuttig?

4. zullen andere geneesmiddelen zoals statines synergetisch werken met aspirine om de incidentie van terugkerende VTE te verminderen?

5. zullen de meer krachtige bloedplaatjesaggregatieremmers meer of minder effectief zijn dan aspirine?

6. omdat patiënten met kanker slechts een klein deel van de patiënten vertegenwoordigden en patiënten met coronaire hartziekte werden uitgesloten, wat zijn de aanbevelingen voor deze groepen patiënten?

7. ten slotte, houden de huidige gegevens over slechts een klein aantal >1200 patiënten stand bij dagelijks klinisch gebruik?

zoals bij alle goede studies het geval is, moeten er nog meer vragen worden beantwoord en vormen zij de basis voor toekomstige studies.

voetnoten