pathofysiologie van DIC

afwijkingen van het hemostatische systeem bij patiënten met DIC zijn het resultaat van de som van vectoren voor hypercoagulatie en hyperfibrinolyse (figuur 1). Wanneer de vector voor hyperfibrinolyse opmerkelijk en dominant is, is bloeding het primaire symptoom; dit type wordt het bloedingstype of hyperfibrinolyse-predominantietype van DIC genoemd. Deze vorm van DIC wordt vaak gezien bij patiënten met leukemie, zoals acute promyelocytic leukemie (APL), verloskundige ziekten, of aorta-aneurysma ‘ s . Aan de andere kant, wanneer de vector voor hypercoagulatie opmerkelijk en dominant is, is orgaanfalen het belangrijkste symptoom; dit type DIC wordt het orgaanfalen type, hypercoagulatie predominantie type of hypofibrinolyse type van DIC genoemd. Deze vorm van DIC wordt vaak waargenomen bij patiënten met infectie, in het bijzonder sepsis. Een toename van het gehalte aan plasminogeenactivatorinhibitor I (PAI-I), veroorzaakt door duidelijk verhoogde concentraties cytokinen en lipopolysaccharide (LPS) in het bloed, is gemeld als oorzaak van hypofibrinolyse. Bovendien zijn neutrofiel extracellulaire vallen (netten) , die DNA met Histon, neutrofielelastase, en cathepsine g vrijgeven om ziekteverwekkers te vangen en te doden, aanwezig bij patiënten met sepsis. Histonen bevorderen de apoptose van vasculaire endotheliale cellen en bloedplaatjesaggregatie , terwijl neutrofielelastase en cathepsine G weefselfactorwegremmer (TFPI) ontbinden om trombusvorming te bevorderen . Bovendien, high mobility group box 1 (HMGB-1) wordt uitgezonden door gewonde en dode cellen om de ontstekingsreactie te verbeteren.

bloeding, orgaanfailubre, massieve bloeding en niet-symptomatische vormen van DIC.

wanneer beide vectoren voor hypercoagulatie en hyperfibrinolyse opmerkelijk en sterk zijn, treedt een ernstige bloeding op, gevolgd door de dood, als er geen voldoende hoeveelheid bloed wordt getransfundeerd; dit type DIC wordt de massieve bloeding of consumptieve DIC genoemd. Deze vorm van DIC wordt waargenomen bij patiënten die ernstige bloedingen vertonen na een grote operatie of bij patiënten met obstetrische aandoeningen.

wanneer beide vectoren zwak zijn, zijn er bijna geen klinische symptomen, hoewel afwijkingen in klinische laboratoriumtesten worden waargenomen; dit type DIC wordt het niet-symptomatische type DIC of pre-DIC genoemd . In een retrospectieve studie werd gemeld dat de behandeling van pre-DIC effectief was. De diagnose en behandeling van de vier soorten DIC verschillen. Bovendien wordt de diagnose en behandeling van DIC gecompliceerd door het feit dat de soorten DIC kunnen verschuiven of veranderen. Patiënten met DIC veroorzaakt door sepsis (orgaan falen type), hematologische maligniteit, of verloskunde (bloeden type) kunnen met succes worden behandeld voor DIC, terwijl DIC geassocieerd met solide kanker kan niet reageren op standaard behandelingen . Aangezien DIC verbonden aan stevige kanker van de bovengenoemde vier soorten DIC verschilt, zou het afzonderlijk moeten worden geanalyseerd.

diagnose DIC

scoresysteem

verschillende onderliggende klinische aandoeningen kunnen een effect hebben op de laboratoriumparameters die gewoonlijk worden verkregen om DIC te diagnosticeren, zoals globale stollingstesten, het aantal bloedplaatjes, de protrombinetijd (PT) en de fibrinogeen -, fibrinogeen-en fibrinedegradatieproducten (FDP ‘ s). Om het diagnostische proces voor het opsporen van DIC te vergemakkelijken, wordt het gebruik van een scoresysteem aanbevolen door elk van de vier verschillende richtlijnen . De ISTH/SSC , het Japanse Ministerie van Volksgezondheid, arbeid en welzijn (JMHLW) en de Japanse Vereniging voor Acute geneeskunde (JAAM) hebben drie verschillende diagnostische criteria vastgesteld , waarin soortgelijke wereldwijde coagulatietests zijn opgenomen . De jmhlw-score is goed gecorreleerd met de ernst van DIC en kan worden gebruikt om de uitkomst van de ziekte te voorspellen . De isth opent DIC score is nuttig en specifiek voor het diagnosticeren van DIC te wijten aan infectieuze en niet-infectieuze etiologieën . De Jaam-score is gevoelig voor het detecteren van septische DIC en is gecorreleerd met de isth-en JMHLW-scores en ziekteuitkomst . Een prospectieve studie in Japan meldde geen significante verschillen in de odds ratio voor het voorspellen van DIC resultaten tussen deze drie diagnostische criteria , wat suggereert dat de identificatie van moleculaire hemostatische markers en veranderingen van globale coagulatie testen vereist is naast de toepassing van scoresystemen. Het gebruik van een combinatie van tests herhaald in de tijd bij patiënten met vermoedelijke DIC kan worden gebruikt om de aandoening met redelijke zekerheid in de meeste gevallen te diagnosticeren . Een sjabloon voor een non-opent-DIC scoresysteem, met inbegrip van globale stollingstesten, veranderingen in globale stollingstesten evenals hemostatische moleculaire markers, is voorgesteld .

het bloedingstype DIC kan gemakkelijk worden gediagnosticeerd met behulp van de isth opent-DIC en JMHLW criteria, terwijl het orgaanfalen type DIC wordt gediagnosticeerd volgens de Jaam diagnostische criteria . De massale bloeding (consumptieve) type DIC kan worden gediagnosticeerd met behulp van een van de drie diagnostische criteria ; het is echter moeilijk om de diagnose van de niet-symptomatische type DIC met behulp van deze criteria. Het gebruik van hemostatische moleculaire markers is vereist om het niet-symptomatische type DIC te diagnosticeren.

laboratoriumtesten

globale stollingstesten leveren belangrijke aanwijzingen voor de mate van stollingsfactor activering en consumptie. Hoewel de PT is verlengd bij ongeveer 50% van de patiënten met DIC op een bepaald punt tijdens hun klinisch verloop , worden afwijkingen vaak waargenomen bij patiënten met leverziekte of vitamine K-deficiëntie. Een daling van het aantal bloedplaatjes of een duidelijke neerwaartse trend bij latere metingen is een gevoelig teken van DIC , hoewel dit patroon ook wordt waargenomen bij patiënten met beenmergaandoeningen. Een verlaagd fibrinogeen niveau is een waardevolle indicator met betrekking tot een diagnose van DIC als gevolg van leukemie of obstetrische ziekten; echter, het wordt niet waargenomen bij de meeste septische DIC patiënten . Verhoogde fibrine-gerelateerde markers (FRMs), zoals FDP , D-dimeer of oplosbaar fibrine (SF), weerspiegelen fibrinevorming. SF-Tests bieden theoretische voordelen bij het opsporen van DIC, die beter de effecten van trombine op fibrinogeen weerspiegelen, hoewel de halfwaardetijd kort is. Het is belangrijk om te overwegen dat veel aandoeningen, zoals trauma, recente chirurgie, bloedingen of veneuze trombo-embolie (VTE), geassocieerd zijn met verhoogde FRMs. Verlagingen van de spiegels van natuurlijke anticoagulantia, zoals antitrombine (AT) en proteïne C, komen vaak voor bij patiënten met DIC. Hoewel het meten van DE AT-activiteit nuttig is voor het bereiken van de volledige werkzaamheid van heparine , kan deze parameter niet snel en gemakkelijk worden gemeten in alle ziekenhuizen. Deze activiteiten zijn gecorreleerd met de leverfunctie en/of concentratie van albumine. Een verminderde ADAMTS13 (een desintegrineachtige en metalloproteïnase met trombospondin type 1-motieven 13) activiteit en verhoogde oplosbare trombomoduline (TM), PAI-I en von Willebrand factor propeptidespiegels worden vaak waargenomen bij patiënten met DIC en zijn prognostisch significant gebleken . De bifasische golfvorm van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) is geassocieerd met DIC en lijkt een positieve voorspellende waarde voor de ziekte te hebben . Hoewel veel aantrekkelijke markers voor DIC zijn gemeld, kan geen enkele marker worden gebruikt om DIC alleen te diagnosticeren (Tabel 2). Daarom bevelen de bovenstaande vier richtlijnen aan dat DIC niet kon worden gediagnosticeerd op basis van het niveau van een enkele marker, maar eerder op basis van de combinatie van laboratoriummarkers. Onder de vier soorten DIC, PT, fibrinogeen en bloedplaatjes zijn belangrijke parameters voor het diagnosticeren van het massieve bloedingstype DIC, terwijl fibrinogeen, FDP en plasmine-plasmineremmer complex (PPIC) belangrijk zijn voor het detecteren van het bloedingstype DIC. Ondertussen zijn bloedplaatjes, PT en AT belangrijk voor het diagnosticeren van het orgaanfalen type DICand hemostatische moleculaire markers, zoals SF en het trombine-AT complex, zijn belangrijk voor het diagnosticeren van het niet-symptomatische type DIC.

Treatment of DIC

Treatment of the onderliggende disease

de hoeksteen van DIC behandeling is de behandeling van de onderliggende aandoeningen, zoals de toediening van antibiotica of chirurgische drainage in patiënten met infectieziekten en geneesmiddelen tegen kanker of chirurgie bij patiënten met kwaadaardige ziekten. Alle vier richtlijnen zijn het op dit punt eens, hoewel er geen kwalitatief hoogstaand bewijs is voor de werkzaamheid van de behandeling van de onderliggende aandoening bij DIC-patiënten. DIC verdwijnt spontaan in veel gevallen wanneer de onderliggende aandoening goed wordt beheerd en verbeterd. Echter, sommige gevallen vereisen aanvullende ondersteunende behandeling specifiek gericht op afwijkingen in het stollingssysteem. Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) naar het gebruik van all-trans retinoïnezuur (ATRA) in vergelijking met conventionele chemotherapie bij patiënten met APL toonde aan dat het sterftecijfer significant lager was in de ATRA-groep . ATRA heeft differentiële effecten op APL-progressie, evenals antistollings-en antifibrinolytische effecten . Op dezelfde manier hebben verscheidene RCTs van de behandeling van sepsis en DIC parallelle verbeteringen in coagulatieontsporing en DIC getoond, hoewel de gegevens niet altijd concordant zijn geweest. De behandeling van de onderliggende aandoening is eerst vereist bij patiënten met bloedingen, orgaanfalen en niet-symptomatische DIC ‘s, terwijl bloedtransfusies nodig zijn bij patiënten met DIC’ s met massale bloedingen (Tabel 3).

bloedtransfusie

opvallend lage aantallen bloedplaatjes en stollingsfactoren, met name fibrinogeen, kunnen het risico op bloedingen verhogen. De bovenstaande vier richtlijnen aanbevolen de toediening van bloedplaatjesconcentraat (PC) en vers bevroren plasma (FFP) bij DIC-patiënten met actieve bloedingen of patiënten met een hoog risico op bloedingen waarvoor invasieve procedures nodig waren, zonder kwalitatief hoogstaand bewijs. De drempelwaarde voor transfusie van bloedplaatjes hangt af van de klinische toestand van de DIC-patiënt. In het algemeen wordt PC toegediend aan DIC-patiënten met actieve bloedingen en een bloedplaatjestelling van ≦50 × 109/l. een veel lagere drempel van 10 tot 20 × 109/l wordt toegepast bij patiënten die geen bloedingen hebben en DIC ontwikkelen na chemotherapie. PC kan op hogere niveaus worden toegediend bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen op basis van andere klinische of laboratoriumkenmerken . De transfusie van PC of FFP wordt meestal uitgevoerd bij patiënten met het massale bloeden of bloeden soorten DIC. Het is noodzakelijk grote hoeveelheden plasma te gebruiken om stollingsdefecten die gepaard gaan met een verlengde APTT of PT (meer dan 1,5 maal de normale waarde) of een verlaagd fibrinogeengehalte (minder dan 1,5 g/dl) te corrigeren. Een initiële dosis van 15 ml/kg FFP wordt klinisch aanbevolen en wordt gewoonlijk toegediend. Aangezien in deze context rekening moet worden gehouden met de gevolgen van volumeoverbelasting, kunnen kleinere volumes protrombinecomplex concentraat in deze omgeving nuttig zijn. Aangezien specifieke deficiënties in fibrinogeen geassocieerd met het DIC-type massale bloeding kunnen worden gecorrigeerd met de toediening van gezuiverde fibrinogeenconcentraten of cryoprecipitaat, hebben drie van de richtlijnen deze behandelingen aanbevolen (Tabel 3). De respons op de behandeling met bloedbestanddelen dient zowel klinisch als met herhaalde bepaling van de trombocytentelling-en stollingsparameters na toediening van deze bestanddelen te worden gecontroleerd. De werkzaamheid en veiligheid van recombinant factor VIIa bij DIC-patiënten met levensbedreigende bloedingen zijn niet bekend en deze behandeling moet met voorzichtigheid worden gebruikt of als onderdeel van een klinisch onderzoek.

heparine

hoewel de toediening van anticoagulantia een rationele benadering is gebaseerd op de notie dat DIC wordt gekenmerkt door uitgebreide activering van de coagulatie, zijn er verschillende verschillen in de aanbevelingen voor het gebruik van heparine bij DIC-patiënten tussen de vier richtlijnen (Tabel 1) . Therapeutische doses heparine dienen te worden overwogen in gevallen van Dis waarbij trombose overheerst. Een kleine RCT toonde aan dat laagmoleculaire heparine (LMWH) superieur is aan ongefractioneerde heparine (UFH) voor de behandeling van DIC , wat suggereert dat het gebruik van LMWH in deze gevallen de voorkeur heeft boven dat van UFH. De mate van remming die met LMWH wordt bereikt, is hoger voor geactiveerde stollingsfactor Xa (Xa) dan voor trombine. Patiënten met DIC lopen een hoog risico op VTE-voorvallen en de toediening van VTE-profylaxe met UFH, LMWH en/of mechanische methoden is de standaardzorg bij patiënten met DIC geworden . Hoewel experimentele studies hebben aangetoond dat heparine ten minste gedeeltelijk de activering van de coagulatie in de DIC-omgeving kan remmen , zijn er geen RCT ‘ s die aantonen dat het gebruik van heparine bij patiënten met DIC resulteert in verbeteringen in klinisch relevante resultaten. In een recente grote studie met patiënten met ernstige sepsis werd een niet-significant voordeel van een lage dosis heparine op de mortaliteit van 28 dagen aangetoond en werd het belang onderstreept van het niet staken van de heparinebehandeling bij patiënten met DIS en abnormale stollingsparameters . Ondertussen is de mortaliteit van 28 dagen lager in placebogroepen behandeld met heparine dan in placebogroepen zonder heparine volgens subklasse analyses van RCT van ernstige sepsis . Hoewel het niet gemakkelijk is om het AT-niveau in alle ziekenhuizen snel te meten om te beslissen of een dringende heparinebehandeling wordt toegediend, is het meten van deze parameter nuttig om de volledige werkzaamheid van heparine te bereiken. De toediening van heparine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een bloeding of een DIC met een grote bloeding vanwege het verhoogde risico op bloedingen, hoewel het wordt aanbevolen bij patiënten met een DIC met een niet-symptomatisch type om het ontstaan van diepe veneuze trombose (DVT) te voorkomen (Tabel 3).

Anti-Xa-middelen

zowel Fondaparinux® als Danaparoïdnatrium® activeren specifiek AT om Xa te remmen. Behandeling met Fondaparinux® wordt aanbevolen voor de profylaxe van DVT na orthopedische chirurgie; er is echter weinig bewijs om het gebruik ervan bij ernstig zieke patiënten en patiënten met een ander type DIC te ondersteunen. Danaparoid sodium® wordt gebruikt voor de behandeling van DIC in Japan, hoewel geen RCT ‘ s enige vermindering van de mortaliteit of de snelheid van resolutie van DIC hebben aangetoond. Er is significant bewijs voor het gebruik van deze geneesmiddelen als profylaxe voor DVT ; er is echter weinig bewijs voor het gebruik van deze middelen bij patiënten met DIC en ze worden niet aanbevolen bij patiënten met DIC met een bloeding of een ernstige bloeding (Tabel 3). Deze geneesmiddelen worden ook niet aanbevolen bij patiënten met nierfalen.

Synthetische proteaseremmers

Synthetische proteaseremmers, zoals Gabexate mesilate® en nafamostat®, vertonen meerdere functies, waaronder antagonistische effecten op het kinine/kallikrein-systeem, fibrinolyse, complementsysteem en stollingssysteem. Gabexate mesilate® en nafamostat® zijn vaak gebruikt en geëvalueerd in Japan ; er zijn echter geen RCT ‘ s die enige vermindering van mortaliteit of verbeteringen in de snelheid van resolutie van DIC tonen. Aangezien deze geneesmiddelen milde antistollings-en antifibrinolytische effecten hebben, worden ze vaak gebruikt bij patiënten met bloedingen, massale bloedingen en niet-symptomatische DIC (Tabel 3).

natuurlijke proteaseremmer

het gebruik van middelen die in staat zijn disfunctionele antistollingsroutes te herstellen bij patiënten met DIC is uitgebreid bestudeerd. Hoewel er veel RCT ’s van klinisch zieke patiënten zijn, zijn bijna alle RCT’ s uitgevoerd bij patiënten met sepsis, met weinig RCT ‘ s van patiënten met DIC, wat suggereert dat BCSH en SISET hun aanbevelingen voor DIC-behandeling bepaalden op basis van studies van sepsis, niet DIC.

AT en het heparine/heparinoïdencomplex remt voornamelijk Xa en trombine, terwijl het APC/TM-systeem trombine, FVa en FVIIIa remt (Figuur 2). Elk van de vier richtsnoeren bevat verschillende aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van anticoagulansfactorconcentraten (Tabel 1). Een grootschalige multicenter RCT die direct de effecten van AT concentraat op mortaliteit evalueerde bij patiënten met ernstige sepsis toonde geen significante reducties in degenen die behandeld werden met AT concentraat . Interessant is dat de subgroep van patiënten met DIC die geen heparine kregen, een opmerkelijk overlevingsvoordeel vertoonde ; deze bevinding vereist echter prospectieve validatie. In één prospectieve multicenter enquête was de werkzaamheid van AT hoger in de groep van 3.000 eenheden/dag dan in de groep van 1.500 eenheden/dag .

regulering van het stollingssysteem.

de klinische werkzaamheid van recombinant humaan geactiveerd proteïne C (rhAPC) bij patiënten met ernstige sepsis werd aangetoond in een grote RCT , hoewel een prospectieve studie met septische patiënten met een relatief lage ernst van de ziekte geen voordelen van rhAPC therapie liet zien . Het staken van rhAPC uit behandelingsschema ‘ s met sepsis werd voorgesteld nadat een RCT van septische shock geen voordelen vertoonde . Ondertussen, verbeterde de behandeling met plasma-afgeleide APC resultaten in een kleine RCT in Japan; nochtans, wordt de drug niet goedgekeurd voor de behandeling van DIC. Er zijn geen nuttige RCT ‘ s van de toediening van proteïne C concentraat voor de behandeling van sepsis of DIC.

Eén RCT die de behandeling met rhTM vergeleek met die met ongefractioneerde heparine toonde aan dat behandeling met rhTM de vermindering van DIC significant deed toenemen, hoewel de mortaliteit niet significant verminderde. In een andere studie naar DIC verminderde behandeling met rhTM de mortaliteit relatief en verminderde significant de ernst van orgaanfalen in vergelijking met een placebo . Een andere RCT van strenge sepsis toonde aan dat het beleid van rhTM neigde om mortaliteit te verbeteren .

de toediening van AT, rhTM of APC kan overwogen worden bij DIC-patiënten. Verder prospectief bewijs van RCT ‘ s dat een voordeel bevestigt, is vereist . Behandeling met AT en rhTM wordt aanbevolen bij patiënten met het orgaanfalen type DIC (Tabel 3).

antifibrinolytische behandeling

antifibrinolytische middelen zijn effectief bij de behandeling van bloedingen, hoewel het gebruik van deze geneesmiddelen bij patiënten met orgaanfalen of niet-symptomatische DIC in het algemeen niet wordt aanbevolen . Een uitzondering kan worden gemaakt bij mensen met het bloeden of ernstige bloeden type DIC. De vier richtsnoeren vertonen enkele verschillen in deze aanbevelingen (Tabel 1). Eén studie van APL toonde een gunstig effect aan van antifibrinolytische middelen in deze situatie ; er zijn echter gevallen gedocumenteerd die gecompliceerd zijn met ernstige trombose als gevolg van het gecombineerde gebruik van ATRA en tranexaminezuur . Een recente RCT toonde aan dat behandeling met tranexaminezuur de mortaliteit van patiënten met trauma aanzienlijk vermindert. De toediening van antifibrinolytische middelen in deze gevallen moet plaatsvinden in de vroege behandelingsperiode voordat de spiegels van PAI-1 en andere endogene antifibrinolytica verhoogd worden.