Borderline tumor
Borderline ovariumtumoren verschillen van epitheliaal ovariumcarcinoom door hun lage incidentie, frequente associatie met onvruchtbaarheid, lage associatie met mutaties in BCRA-genen, verschillende percentages van de meest voorkomende histologische typen, vroege diagnose en hoge overlevingskans, zelfs wanneer geassocieerd met peritoneale betrokkenheid. Ze komen voor bij jongere vrouwen, daarom is een van de doelstellingen bij deze patiënten het behoud van de vruchtbaarheid. De behandeling van deze tumoren is uitgebreid besproken en is nog steeds controversieel. De laatste bevindingen onderstrepen het belang van volledige staging in zowel radicale als conservatieve chirurgie, om de meest uitgebreide behandeling te kiezen en een nauwkeurige prognose te verkrijgen. Een van de doelstellingen van dit artikel is de grondige herziening van de indicaties, voordelen en nadelen van elk type chirurgie, alsmede het nut van de medische behandeling. Daarnaast is het artikel bedoeld om follow-up richtlijnen te herzien en de belangrijkste prognostische factoren die recidief en overleving van deze patiënten beà nvloeden te verduidelijken.
Borderline ovariumtumoren (BOTs) zijn door de FIGO sinds 1971 gekwalificeerd als laag maligne potentiële tumoren. Ze worden ingedeeld in kwaadaardige epitheliale ovariumtumoren, die 10-20% van deze vormen.
hun incidentie is laag en wordt berekend in Europese reeksen op ongeveer 4,8/100.000 nieuwe gevallen per jaar en zelfs lager in Amerikaanse reeksen, tussen 1,5 en 2,5/100.000 gevallen per jaar.
ze komen voor bij vrouwen in de leeftijd van ongeveer 40 jaar (in 27-36% van de gevallen treden de tumoren op jongere leeftijd op), vergeleken met een gemiddeld voorkomen na 60 jaar in het geval van invasief carcinoom.
het risico en de beschermende factoren voor het optreden van BOT zijn vergelijkbaar met die van carcinoom; de associatie met mutaties in BCRA-genen is echter uitzonderlijk. In sommige studies is een toename in de incidentie (twee tot vier keer zo groot) van sereuze BOT waargenomen bij vrouwen die behandeld worden met kunstmatige voortplantingstechnieken. Dit lijkt enige correlatie te hebben met de hormonale niveaus bereikt tijdens ovariële stimulatie en de schade veroorzaakt door herhaalde gonadale puncturen.
sommige patiënten met BOT (16-30%) zijn asymptomatisch wanneer de diagnose wordt gesteld en de ontdekking is incidenteel; wanneer er echter symptomen zijn, zijn deze vaak niet-specifiek, vergelijkbaar met andere adnexale tumoren, zoals bekkenpijn of een opgezette buik.
ClassificationEdit
afhankelijk van hun grootte worden BOTs ingedeeld volgens de FIGO-classificatie die wordt gebruikt voor andere ovariumtumoren; de meerderheid van deze tumoren (70-80%) wordt echter gediagnosticeerd in stadium I, vergeleken met 25% van de carcinomen. Een diagnose van BOT in de stadia II en III is zeldzaam en uitzonderlijk in stadium IV.
De meeste BOTs, zoals carcinomen, zijn sereuze tumoren, goed voor ongeveer 53-65%. Mucineuze BOT maakt tussen 32% en 42% van het totaal uit (vergeleken met minder dan 10% van mucineuze ovariumcarcinomen). De rest van de BOTs (minder dan 5%) bestaat uit endometriumtumoren, klarceltumoren, Brenner-tumoren en andere unieke histologieën.
sereuze BOTEdit
tumoren zijn in een derde van de gevallen bilateraal. Deze worden geassocieerd met peritoneale implantaten in 35% van de gevallen, waarvan tot 15-25% invasieve implantaten, het omentum is de meest voorkomende getroffen gebied. Bovendien kunnen deze in vergevorderde stadia in ongeveer 27% van de gevallen in verband worden gebracht met lymfatische betrokkenheid, waaronder de volgende gebieden in afnemende volgorde van frequentie: bekken -, omementele-en mesenterische regio ‘s, paraaortische en supradiafragmatische regio’ s.
sereuze BOT kan verder worden onderverdeeld in twee subtypes:
– typisch patroon (90%) is vaak een eenkamerige cystische massa met fijne septa in het interieur.
– Micropapillair patroon (10%) vertoont specifieke histologische kenmerken (micropapillair uiterlijk aaneengesloten over > 5mm of in meer dan 10% van de tumor). De laatste heeft een slechtere prognose omdat de meerderheid wordt geassocieerd met een hoger percentage van recidief in invasieve vorm, een groter percentage van bilateraliteit en aanwezigheid van invasieve implantaten, en upstaging bij het uitvoeren van herstaging chirurgie. De laatste publicaties suggereren echter dat sereuze BOT met micropapillair patroon en zonder implantaten (stadium I) of met niet-invasieve implantaten (II en III) dezelfde prognose zou kunnen hebben als sereuze BOT zonder micropapillair patroon. Daarom is maligniteit nauwer gerelateerd aan de aanwezigheid en invasiviteit van implantaten.
mucineuze BOTEdit
Deze zijn meestal groter dan sereuze BOT en hebben een eenkamerige of meerkamerige cystische structuur, met fijne septa in hun inwendige en intramurale knobbeltjes. Peritoneale implantaten zijn zeer zeldzaam (15%), en wanneer ze optreden, een gemengde histologie evenals de aanwezigheid van pseudomyxoma peritonei moeten worden uitgesloten. Deze worden beschouwd als een gedifferentieerde entiteit, waarbij peritoneale betrokkenheid van een mucineus carcinoom is voornamelijk van de spijsvertering oorsprong, over het algemeen van de appendix.
ze zijn verdeeld in twee subtypes:.
- intestinaal (85-90%): de meerderheid hiervan is unilateraal en in het geval van een bilateraal optreden moet primaire darmkanker worden uitgesloten.
- Endocervicaal of mülleriaan (10-15%): deze zijn bilateraal in ten minste 40% van de gevallen en 20-30% worden geassocieerd met ipsilaterale endometriomen of bekken endometriose, evenals met BOT van gemengde histologie (seromucineus).
Diagnosedit
(A) soms kunnen mucineuze cellen met volumineus cytoplasma bekercellen nabootsen. Gemengde licht eosinofiele ciliated cellen zijn bijna altijd identificeerbaar. (b) achtergrond van prominente neutrofiele infiltratie. Vermenging van mucineuze cellen, eosinofiele cellen, en sommige duidelijke cellen, met milde of matige nucleaire atypie en stratificaties.
(c) onverschillige cellen met overvloedig eosinofiel cytoplasma.
(d) Endometrioïd-epitheel. (e) plaveiselepitheel.
(f) cellen wissen. Focal hobnail verschijning is ook te zien (rechter benedenhoek).
hoewel de diagnose van vermoedelijke BOT zal worden uitgevoerd met behulp van analyses, echografie, beeldvorming met magnetische resonantie en positron emissie tomografie (PET), evenals macroscopisch, is het niet mogelijk om BOT te onderscheiden van andere ovariumtumoren. De definitieve diagnose is histologisch. De histologische criteria voor de diagnose zijn: epitheliale celproliferatie, gestratificeerd epitheel, microscopische papillaire projecties, cellulair pleomorfisme, nucleaire atypie en mitotische activiteit. Bovendien kan er geen stromale invasie zijn, wat hen onderscheidt van invasieve carcinomen.
echter, in 10% van de BOT zijn er gebieden met microinvasion, met cellen met dezelfde kenmerken als BOT, gedefinieerd door foci van < 5 mm of die geen invloed hebben op het stroma > 10 mm2. De stromale microinvasion is een controversiële onafhankelijke prognostische factor omdat het vaker voorkomt in sereuze BOT, en wordt geassocieerd met een hogere frequentie van micropapillaire patroon en het verschijnen van peritoneale implantaten. Het wordt beschouwd als een voorspeller van recidief in invasieve vorm.
de peritoneale extensie van BOT, zogenaamde implantaten, wordt gekarakteriseerd als niet-invasief (85%) wanneer de epitheliale proliferatie alleen het peritoneale oppervlak beïnvloedt; terwijl bij invasieve implantaten er bovendien een uitbreiding optreedt naar het onderliggende weefsel, zoals het omentum of de darmwand.
zodra de BOTs volledig operatief verwijderd zijn, kunnen ze terugkeren en kunnen ze van het borderline type (de meerderheid) zijn, in welk geval de overleving niet wordt beïnvloed, of van het invasieve carcinoomtype, in welk geval de prognose van deze patiënten drastisch kan worden beïnvloed.
Management and prognostische factorsEdit
de chirurgische behandeling van BOT is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, zijn voortplantingswensen, het stadium van de diagnose en de aan-of afwezigheid van invasieve implantaten.
De Classificatie in het FIGO-stadium wordt beschouwd als de grootste prognostische factor voor recidief en overleving van BOT, zoals dit het geval is bij invasieve carcinomen, maar in tegenstelling tot deze, is de totale overlevingskans groter. Gepubliceerde studies concludeerden dat er een 97-99% overlevingskans was op vijf jaar wanneer gediagnosticeerd in stadium I, die daalde tot 70-95% op tien jaar als gevolg van late recidieven; en tot 65-87% in de fasen II en III na vijf jaar.
chirurgische stadiëring is gebaseerd op operatieve Bevindingen en bestaat uit het uitvoeren van alle procedures in de hieronder beschreven gestandaardiseerde klinische gidsen, hetzij bij een eerste operatie of een tweede, indien nodig, hoewel er rond een tweede veel controverse is omdat het de overleving van de patiënt niet lijkt te beïnvloeden. Een operatie zal worden beschouwd als ‘onvolledig’ in gevallen waarin niet alle procedures werden uitgevoerd, behalve in gevallen waar het behoud van de vruchtbaarheid een punt van zorg was, in welk geval alle procedures behalve hysterectomie en unilaterale adnexectomie werden uitgevoerd.
- FIGO fasen (II-III-IV)
- Mucinous BOT
- Invasieve implantaten
- Papillaire patroon
- Onvolledige chirurgie
- Microinvasion
- Conservatieve chirurgie
- Intracystic carcinoom
- Leeftijd >40 jaar
- Extraovarian terugval
Niet-optimale stadiëring bij patiënten met BOT heeft een slechte prognose (Tabel 1), omdat zonder een diep peritoneale exploratie, er kunnen invasieve peritoneale implantaten. Het belang van correcte chirurgische stadiëring ligt in de behoefte aan een verandering in chirurgische behandeling en postoperatieve adjuvante behandeling als Om het even welke toegevoegde pathologie aanwezig is. Theoretisch zou de overleving op lange termijn verminderd zijn bij patiënten met niet-optimale stadiëring met invasieve implantaten, hoewel de gegevens niet statistisch significant lijken te zijn in de literatuur, waarschijnlijk als gevolg van de goede algemene prognose van BOT en het lage aantal gevallen van elke reeks. Bovendien wordt niet-optimale stadiering beschouwd als een voorspeller van terugval, omdat vrouwen met onvolledige chirurgie een hoger terugvalpercentage vertonen, zo hoog als het dubbele.
ondanks het feit dat slechts 15% van de unilaterale tumoren geassocieerd zijn met peritoneale verlenging, vergeleken met 56% voor bilaterale, en met zowel radicale als conservatieve operaties als doelstellingen, lijkt het de meest verstandige manier om volledige chirurgische stadiëring uit te voeren. Dit blijft echter een onderwerp van discussie. Deze operatie zou worden uitgevoerd als een eerste operatie bij het krijgen van een intraoperatieve diagnose van BOT, of in een tweede operatie als de diagnose werd uitgesteld na een kans intraoperatieve ontdekking, bijvoorbeeld. Men dient in gedachten te houden dat intraoperatieve analyse met verse bevroren monsters in 25-30% van de gevallen BOT als goedaardige tumoren en carcinomen als BOT in 20-30% diagnosticeert.
Radical surgeryEdit
bij postmenopauzale vrouwen en bij vrouwen die aan hun reproductieve wensen hebben voldaan, zullen de volgende gestandaardiseerde procedures worden uitgevoerd:: een grondige exploratie van de buikholte, bilaterale salpingo-ovariëctomie, totale hysterectomie, inframesocolic omentectomy, peritoneale lavage verkrijgen van monsters voor cytologie, resectie van macroscopisch verdachte laesies, en meerdere peritoneale biopten (met inbegrip van buikvliesplooi, intestinale serosa, mesenterium, bekken en abdominale buikvlies), hoewel deze praktijk is in onbruik geraakt vanwege de lage gevoeligheid en het schijnbare gebrek aan nut van gerandomiseerde biopten waar geen verdachte laesies aanwezig zijn.
bovendien worden in gevallen van mucineuze BOT appendicomen uitgevoerd om ovariale metastase uit te sluiten waarvan de oorsprong een primair carcinoom van het aanhangsel is.
Tabel 1. Factoren voor slechte bot prognose.
Bekkenlymfadenectomie wordt niet noodzakelijk geacht omdat de betrokkenheid van lymfeklieren de overleving niet vermindert en resectie van deze lymfeklieren de overleving niet verhoogt. Lymfatische betrokkenheid, hoewel er geen prognostische waarde in BOT is, is een gebied geassocieerd met een recidief of een progressie tot carcinoom, maar dit is uitzonderlijk en daarom gerechtvaardigd door de morbiditeit geassocieerd met systematische lymfadenectomie in stadiëring.
Er moet rekening mee worden gehouden dat Voor vrouwen jonger dan 40 jaar de diagnose een gunstiger prognose heeft met een relatieve overlevingskans van 99% na vijf jaar. Niettemin, de diagnose verergert bij het bereiken van de leeftijd van 70, wanneer de vijf jaar overleving daalt tot 85%, waarschijnlijk in verhouding tot de grotere comorbiditeit gerelateerd aan de operatie en de postoperatieve periode.
conservatieve chirurgieedit
voor vrouwen jonger dan 40 jaar die nog niet zwanger zijn, kan een conservatieve behandelingsbenadering worden gebruikt als de patiënten in Fase I zijn (zonder peritoneale implantaten).; nochtans, moeten zij worden geïnformeerd dat deze behandeling hun vruchtbaarheid kan verminderen (vroegere tarief van onvruchtbaarheid is van 10-35%) toe te schrijven aan het verlies van ovariale weefsel en bekkenadhesie. De ergste prognostische factor voor recidief is onvolledige chirurgie, met recidief percentages van 10-20% in tegenstelling tot 5% na radicale chirurgie, hoewel deze cijfers afhangen van de gebruikte techniek.
in deze gevallen kan oöforectomie, unilaterale salpingo-oöforectomie of cystectomie worden toegepast, net als bij radicale chirurgie, vergezeld van de exploratie van de holte, omentectomie, peritoneale was, resectie van verdachte laesies, meerdere peritoneale biopten en adnexectomie bij mucineuze BOTs. Routinebiopsie op de contralaterale eierstok wordt niet noodzakelijk geacht, tenzij een afwijking macroscopisch verschijnt, aangezien het het risico van postoperatieve adhesie verhoogt en toch Diagnostisch niet van grote waarde is, aangezien het geen tumormonster zou kunnen produceren, zoals ook bij meerdere peritoneale biopten gebeurt.
bij adnexectomie moet er rekening mee worden gehouden dat deze procedure het risico op contralaterale recidief lijkt te verhogen. Bovendien mag cystectomie, die een verhoogd risico op recidief op het ipsilaterale ovarium oplevert (31%), alleen worden uitgevoerd bij vrouwen met bilaterale tumoren, met slechts één eierstok, of bij patiënten die extreem jong zijn, zodat verlies van een grote massa ovariumweefsel hun vruchtbaarheid later negatief kan beïnvloeden (hoewel recente studies uitstekende vruchtbaarheidsresultaten hebben opgeleverd bij patiënten die werden behandeld met unilaterale salpingo-ooforectomie). De verhoogde terugval na cystectomie kan worden veroorzaakt door: intraoperatieve cyste breuk, de aanwezigheid van een multifocale BOT, of tumormarges beïnvloed na de cystectomie. De meeste van deze herhalingen zijn borderline type, dus ze hebben geen invloed op de wereldwijde overlevingskansen.
Er is veel discussie geweest over de vraag of conservatieve chirurgie, in het bijzonder cystectomie, uitgevoerd met laparoscopie zou kunnen leiden tot hogere recidiefpercentages in vergelijking met laparotomie, vanwege het verhoogde risico op cyste ruptuur (14,9% versus 7,7%), onvolledige stadiëring, cellulaire Disseminatie en verhoogde trocar littekenvorming. Ondanks dit, werden de meeste studies retrospectief uitgevoerd, zodat als de laparoscopie door een opgeleide specialist wordt uitgevoerd, het dergelijke voordelen zoals lagere morbiditeit en minder postchirurgische adhesie, evenals minder pijn en een korter ziekenhuisverblijf verstrekt.
bij mucineuze BOTs wordt cystectomie niet aanbevolen als een behandeling om de vruchtbaarheid te behouden vanwege het hoge risico op recidief in de vorm van carcinoom (volgens sommige studies tot 13% na tien jaar, vergeleken met 2% Na tien jaar voor sereuze BOTs indien niet geassocieerd met invasieve implantaten). Bovendien is de mogelijkheid van het coëxistentie van goedaardige, borderline en invasieve kankergebieden beschreven in slijmbots, vooral van het intestinale type, wat impliceert dat ze zorgvuldig moeten worden onderzocht, gezien hun grote volume in sommige gevallen, en de behandeling van keuze zal salpingo-ooforectomie zijn. Om deze redenen worden mucineuze BOTs wereldwijd geassocieerd met een hoger sterftecijfer. Als de overleving wordt geanalyseerd volgens histologisch type, worden de slechtste resultaten gevonden bij patiënten met mucineuze BOTs, met een wereldwijde overlevingskans na tien jaar van ongeveer 94% tegenover 96% voor sereuze BOTs.
voor vrouwen jonger dan 40 jaar die kinderen wensen en een BOT in de fasen II en III (met peritoneale implantaten) vertonen, zal de chirurgische techniek variëren afhankelijk van de invasiviteit van de implantaten:
- niet-invasieve implantaten zijn goedaardig, zodat conservatieve chirurgie veilig kan worden toegepast zolang de peritoneale implantaten volledig worden geherselecteerd.invasieve implantaten: de aanwezigheid van invasieve implantaten wordt beschouwd als de op een na meest relevante factor voor een slechte prognose, hoewel het merendeel van deze implantaten stabiel blijft of verdwijnt wanneer de primaire tumor wordt verwijderd. Voor die patiënten met invasieve implantaten, radicale chirurgie met volledige re-sectioning van de implantaten is de voorkeur.
volgens eerdere studies hebben vrouwen zonder invasieve implantaten een overlevingspercentage van 95% na 10 jaar, aangezien de ziekte in slechts 2% van de gevallen verergert. Bij patiënten met invasieve implantaten daalt het overlevingspercentage na tien jaar echter tot 60-70% en in 30% van de gevallen treedt de progressie van de ziekte tot invasieve tumoren op. Het risico op terugval voor ernstige BOTs hangt ook af van de invasiviteit van de implantaten, op 11% voor niet-invasieve implantaten, en stijgt tot 45% voor invasieve implantaten op 15 jaar. Recidief met omzetting in carcinoom kan optreden in maximaal 77% van de gevallen, wat leidt tot een verhoogde mortaliteit.
het debat gaat verder over de mogelijkheid om de operatie af te ronden bij patiënten die eerst met een conservatieve operatie zijn behandeld, door het ipsilaterale ovariumresten en het contralaterale ovarium te herselecteren zodra deze patiënten aan hun vruchtbare verlangens voldoen. Hysterectomie lijkt overbodig voor deze vrouwen, omdat het optreden van recidieven van sereuze baarmoedertumoren niet is waargenomen. Deze behandeling is alleen geïndiceerd voor patiënten met BOTs met een hoog risico op recidief (invasieve implantaten, micro-Invasion, micropapillaire patronen of intracystisch carcinoom). Het kan mogelijk zijn om te wachten op herhaling optreden en vervolgens radicale chirurgie uit te voeren, omdat deze voorwaarden niet van invloed zijn op de overleving, waarschijnlijk omdat de meerderheid optreden in de gespaard eierstok en kan met succes worden geopereerd. Er is echter ook de mogelijkheid om de radicale operatie eerder uit te voeren vanwege de psychologische impact veroorzaakt door het wachten op de terugval, zelfs het risico van herhaling in de vorm van een invasieve tumor.
operatie na recurrenceEdit
- sereuze BOT met invasieve implantaten
- sereuze BOT met stromale microinvasion
- sereuze BOT met micropapillair patroon
- mucineuze BOT met intra-epitheliale kanker
- mucineuze BOT na cystectomie
- peritoneale betrokkenheid na chirurgie
Er zijn twee soorten chirurgische behandeling (tabel 2) voor het ipsilaterale ovarium:
- conservatief: aan alle volgende vereisten moet worden voldaan: vrouwen < 40 jaar die hun vruchtbaarheid willen behouden, die zich inzetten voor uitgebreide follow-ups en die geen invasieve implantaten hebben.
- radicaal: voor gevallen die een aantal van de volgende kenmerken vertonen: patiënten > 40 jaar oud, zouden hun vruchtbare verlangens voltooid zijn, waardoor het moeilijk zou zijn om te voldoen aan de vervolgvereisten en invasieve implantaten.
wanneer zich een extra-ovariale borderline of invasieve terugval voordoet, dient net als bij primaire ovariumkanker een cytoreductieve operatie te worden uitgevoerd. De optimale uitvoering van deze operatie is een onafhankelijke prognostische factor, en zal de overleving van de patiënt te bepalen, met overlijden optreedt bij 12% van de patiënten die correct werden behandeld in tegenstelling tot 60% van degenen die onvoldoende behandeling.
Adjuvant treatmentEdit
Er is niet aangetoond dat adjuvante behandeling (chemotherapie of bestralingstherapie) de overlevingskans voor patiënten met BOTs verbetert. De respons op de gebruikelijke cytotoxische middelen is laag, waarschijnlijk gerelateerd aan de langzame proliferatie van deze tumoren. Ook lijken ze niet te reageren op oestrogeenremmers, hoewel ze in 90% van de gevallen positieve oestrogeenreceptoren zijn. Om deze reden zijn er geen huidige indicaties voor het gebruik van chemotherapie of hormoontherapie, zelfs in gevorderde gevallen.
de enige situatie waarin het nut van chemotherapie is aangetoond is na een operatie voor sereuze BOTs met invasieve implantaten, waarbij het gebruikte chemotherapieregime hetzelfde is als dat Voor invasief carcinoom (bestaande uit een platina-bevattend geneesmiddel, zoals cisplatine of carboplatine, en een mitotische remmer, zoals paclitaxel of docetaxel).
Het lijkt erop dat mutaties in de genen KRAS of BRAF cystoadenomen kunnen produceren die worden aangeduid als sereuze BOTs, die later kunnen evolueren tot sereus carcinoom met een lage graad. Bovendien kan mutatie in het Kras-gen betrokken zijn bij de oorsprong van mucineuze tumoren, met hun overeenkomstige progressie tot mucineus carcinoom. Deze lijnen van studie kunnen dienen in de ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelstellingen efficiënt Voor BOTs, aangezien drugs en hun gebruik in dit opzicht nog volledig moeten worden ontwikkeld.
Follow-upedit
vijfentwintig procent van de recidieven werd na vijf jaar gediagnosticeerd, hoewel recidieven 15 jaar na de operatie daadwerkelijk kunnen optreden, dus patiënten moeten gedurende lange tijd nauwlettend worden gevolgd. Drie follow-ups per jaar worden aanbevolen voor de eerste twee jaar, vervolgens één follow-up om de zes maanden gedurende de volgende drie tot vijf jaar, en daarna jaarlijks. Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij vrouwen die werden behandeld met conservatieve chirurgie vanwege het hoge percentage recidieven.
Follow-upbezoeken dienen klinische exploratie, transvaginale echografie en Ca125-spiegels te omvatten, ook al hebben sommige auteurs voorgesteld Ca19.9 toe te voegen omdat het lijkt dat sommige slijmtumoren Ca125 niet markeren. Het belang van bloedmarkers is vooral in vroege stadia controversieel, omdat in eerdere publicaties slechts 40% van de vrouwen met een Fase I BOT verhoogde niveaus van Ca125 had, maar als we kijken naar de cijfers voor de fasen II–IV het percentage stijgt tot 83%. Wanneer een terugval wordt vermoed, transvaginale echografie is de test van keuze, en kan gepaard gaan met een bekken RM. Als evolutieve peritoneale of extra-peritoneale ziekte wordt vermoed,patiënt testen kan ook CT-scan of PET.
Leave a Reply