Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 en Kenneth L. van Golen1,2*

1de Universiteit van Delaware Department of Biological Sciences, Newark, DE, USA

2de Center for Translational Cancer Research, Newark, DE, USA

3de Inflammatoire Borstkanker Stichting, Newark, DE, USA

4de Borst Center op het Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

Abstract

Inflammatory breast cancer (IBC) is een unieke borstkanker met een zeer virulent verloop en lage 5 – en 10-year survival rates. Hoewel IBC slechts verantwoordelijk is voor 1-5% van de borstkanker, is het naar schatting goed voor 10% van de sterfgevallen door borstkanker per jaar in de Verenigde Staten. De nauwkeurigheid van de diagnose en classificatie van deze unieke kanker is een grote zorg binnen de medische gemeenschap. Multimodaliteit behandeling omvat preoperatieve chemotherapie, mastectomie, en radiotherapie is de therapeutische steunpilaar en is aangetoond dat de prognose te verbeteren. Het potentieel voor onnauwkeurige diagnose en misclassificatie in gevallen van IBC wordt door vele factoren verhoogd. Dit omvat de misleidende eerste symptomen van IBC. De vroege tekenen van IBC zal aanwezig zijn bij vrouwen die een ontsteking van de huid van de aangetaste borst, evenals rode of paarse kleuring van het ontstoken gebied. De moleculaire studies hebben unieke handtekening genen getoond die kenmerken van IBC zijn. Het huidige artikel bespreekt meerdere aspecten van primaire inflammatoire borstkanker.

Inleiding

primaire inflammatoire borstkanker (IBC) is een ongewone en zeer agressieve vorm van epitheliale borstkanker1-3. Dit subtype borstkanker wordt gekenmerkt door snelle progressie en slechte prognose: de ziekte wordt voornamelijk gediagnosticeerd in stadium IIIB-C of IV met een 5 – en 10-jaar ziektevrije overleving van 38% en 18%, respectievelijk 3-5. Hoewel IBC wordt geschat voor 1-5% van de borstkanker jaarlijks in de Verenigde Staten, wordt aangenomen dat het goed is voor bijna 10% van de sterfte aan borstkanker 6, 7. De totale overleving van IBC-patiënten is significant minder dan bij niet-IBC-patiënten wanneer gediagnosticeerd wordt met uitzaaiingen op afstand8. Vooral jongere vrouwen van alle etniciteiten met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 55 jaar worden getroffen door IBC9. De term “inflammatoir” is te wijten aan de klinische presentatie van deze ziekte. IBC-patiënten vertonen verschillende huidveranderingen zoals erytheem, oedeem en peau d ‘ orange, die op een infectie lijken en voor het eerst in 1924 door Lee en Tannenbaum10 werden bedacht. De presentatie en prognose komen voort uit het feit dat IBC-patiënten geen vaste tumor hebben. In plaats daarvan presenteren zij met intralymphatische tumoremboli die bladen en koorden in de huid lymphatics van de borst4, 5 vormen. Patiënten die een behandeling hebben ondergaan, meestal chirurgie, voor niet-inflammatoire borstkanker kan terugkeren met secundaire inflammatoire borstkanker11. Typisch, primaire en secundaire IBC worden onderscheiden door een korte geschiedenis en plotseling begin van de hierboven genoemde huidveranderingen versus huidveranderingen die optreden na een lange geschiedenis van niet-inflammatoire borstcarcinoom.

huidige klinische uitdagingen

Een uitdagende eigenschap van IBC voor artsen is het ontbreken van een collectieve tumormassa. In plaats van een vaste massa, verschijnt de tumor als bladen of koorden door de borst, dus mammografie is typisch niet nuttig voor diagnostis5. De beste manier om een diagnose van IBC te bevestigen is door middel van een huidbiopsie van de aangetaste borst12. Een ander kenmerk kenmerk van IBC is hoe de tumorcellen het dermale lymfatische weefsel van de borst binnenvallen. Dit leidt tot de vorming van tumoremboli, die het vermogen hebben om zich door het lichaam te spreiden4, 5. IBC tumoren worden gediagnosticeerd als T4D tumoren, maar in ongeveer 1/3 van de gevallen worden gevonden nadat de tumor verre metastases4, 13 heeft gevormd.

de behoefte aan een nauwkeurige diagnose van IBC wordt steeds belangrijker wanneer wordt overwogen hoe de kanker kan worden gemetastaseerd binnen 6 maanden na de diagnose van de eerste symptomen14. Het risico op een verkeerde diagnose van IBC is ongewoon hoog en neemt door vele factoren toe. Een factor is dat de klinische en pathologische symptomen niet in alle gevallen van IBC gelijk zijn12. Sommige IBC-patiënten vertonen zowel borstontsteking als lymfatische invasie van de huid, terwijl andere IBC-patiënten slechts één van deze symptomen kunnen hebben. Een andere complicerende factor is dat IBC niet wordt gediagnosticeerd door analyse van histopathologische kenmerken, maar in plaats daarvan is gebaseerd op de ontdekking van de eerder genoemde combinatie van klinische symptomen12.

de huidige consensus op dit gebied is dat IBC niet alleen fenotypisch verschilt, maar ook moleculair verschilt van andere vormen van borstkanker1, 2, 15. De studie uitgevoerd tussen meerdere onderzoeksgroepen in het International Inflammatory Breast Cancer Consortium heeft gevonden een 75 gen handtekening profiel dat nauw verbonden is met IBC2. Daarom moeten zowel artsen als pathologen aan IBC apart denken van andere vormen van borstkanker.

tot de late jaren 1990 werden patiënten met IBC gediagnosticeerd op dezelfde manier behandeld als patiënten met lokaal gevorderde borstkanker (LABC). Het werd duidelijk dat chirurgie en bestraling weinig effect hadden op de progressie van IBC16. De ontdekking dat lymfatische invasie en duidelijke metastase tijdens eerste presentatie voorkomen leidde tot het denken van IBC als een systemische ziekte, en niet een lokaal gevorderde kanker.

A Community Cancer Center Surgeon ‘ s Perspective

artsen en chirurgen buiten de grote medische centra worden uitgedaagd door IBC. Klinische symptomen van IBC zijn een pijnlijke, gezwollen rode borst, met peau d ‘ orange. Echter, de meerderheid van de vrouwen met deze symptomen hebben een borst abces of niet-inflammatoire lokaal gevorderde borstkanker (LABC), dus geschikte diagnose van de ziekte is moeilijk. Behandelingsstrategieën zijn ook veranderd.

in de afgelopen 50 jaar is de behandeling gegaan van een operatie alleen, naar helemaal geen operatie voor IBC en vervolgens rond 1974, een operatie na inductie chemotherapie17. In de jaren 1960 en 1970, richtlijnen verboden chirurgie voor IBC vanwege de gemiddelde 4% vijf jaar overleving en 22 maanden gemiddelde overleving en 50% lokale recidief rates18. Inderdaad, de meeste IBC patiënten in de jaren 1970 gepresenteerd met volledig inoperabele ziekte. Bijna de helft van de patiënten met IBC heeft gematteerde of supraclaviculaire knooppunten op presentatie19, 20. In het midden van de jaren 1970, toen chemotherapie begon te worden gebruikt voor borstziekte, werden vele patiënten hersteld resectable, en tot 33% van patiënten die resecties na inductiechemotherapie had geen resterende kanker in de borst of axilla21-23. Het gebruik van “inductie” chemotherapie resulteerde in een dramatische verandering in de behandelingspatronen voor IBC. In de jaren 70, bij MD Anderson Cancer Center, slechts 15% van de IBC patiënten onderging een operatie. In de jaren ‘ 80 werd 99% geopereerd, en dat patroon bleef bestaan17. Aangezien een derde van de patiënten geen kankercellen heeft in chirurgische specimens na inductiechemotherapie, hebben sommigen zich afgevraagd of een operatie noodzakelijk is na een volledige klinische respons op chemotherapie. Li et al beoordeelden de resultaten van 4 onderzoeken en vonden duidelijk betere 5 jaar ziektevrije overleving en 5 jaar totale overleving bij patiënten die een operatie ondergingen dan bij patiënten die geen chirurgie24.

zowel het National Comprehensive Cancer Network als de consensusverklaring van het internationale panel van deskundigen van 2008 bevelen gemodificeerde radicale mastectomie voor IBC aan (als er een klinische respons is op inductiechemotherapie 12,25. Borst conserveringstherapie speelt geen rol bij IBC, vanwege de gedocumenteerde 61% lokale failure rate26. De marges van de resectie moeten duidelijk zijn en alle secundaire huidveranderingen moeten worden verwijderd. Postoperatieve straling is belangrijk, maar kan niet compenseren voor het niet bereiken van duidelijke marges. Sentinel lymfklierbiopsie wordt niet aanbevolen voor patiënten met IBC, gebaseerd op een vals-negatief percentage van 40% in een kleine (8 patiënten) serie door Stearns27.

vanwege de zeer hoge stralingsdoses die postoperatief worden aanbevolen bij IBC (66Gy, vaak gegeven in tweemaal daags fracties), worden IBC-patiënten ook ontmoedigd om onmiddellijke reconstructie3, 12. Cristofanilli heeft aangetoond dat de biologisch verschillende entiteit, IBC, een 5 jaar lokaal recidiefpercentage heeft van 15,1% versus 6,6% voor niet-IBC LABC28, 29. Er is heel weinig dat kan worden gedaan wanneer lokale herhaling optreedt in IBC, en het is emotioneel verwoestend voor de patiënt, de familie en vaak voor het behandelende team.

incidentie en risicofactoren

hoewel IBC zelden voorkomt, geschat op 1-5% van alle gevallen van borstkanker, is het aantal diagnoses verdubbeld tussen 1975 en 1977 en 1990 en 199216, 30. Het aantal gevallen van borstkanker is sinds 1975 gestaag gestegen, maar het aantal gevallen van IBC is met 50% gestegen, terwijl het aantal gevallen van niet-IBC slechts met 25% is gestegen 30,31. Echter, in een onderzoek van de Surveillance -, Epidemiologie-en eindresultaten (Seer) gegevens van het National Cancer Institute van 1992-2009, bleef de incidentie van IBC stabiel9. Bovendien wordt IBC gevonden in jongere vrouwen in vergelijking met andere vormen van borstkanker (gemiddelde leeftijd van 62 jaar), met een gemiddelde leeftijd van diagnose bij 57 jaar16, 30-33. IBC is gediagnosticeerd bij meisjes vanaf 12 jaar34. Afro-Amerikaanse vrouwen worden gediagnosticeerd met IBC op een aanzienlijk hogere tarieven dan blanke vrouwen van zowel Spaanse als niet-Spaanse oorsprong32. Volgens het SEER-programma waren bij zowel Kaukasische als Afro-Amerikaanse vrouwen IBC-patiënten jonger bij de diagnose dan niet-IBC-patiënten en onder de patiënten met IBC waren Afro-Amerikaanse vrouwen meestal jonger dan blanke vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 52 jaar9, 16 en 31. Deze trend blijft bij het vergelijken van de hogere diagnosetarief en lagere gemiddelde leeftijd van Spaanse vrouwen in vergelijking met niet-Spaanse witte vrouwen. In recente studies is gebleken dat Spaanse vrouwen hebben de laagste gemiddelde leeftijd van de diagnose van 53 jaar32. Arabisch-Amerikanen zijn gevonden om een diagnose van IBC in 1 hebben.7% van alle gevallen van borstkanker, en dit is hoger dan de 1,3% diagnose in gevallen van borstkanker van Kaukasische vrouwen35. De bevolking met het laagste voorkomen van IBC is Aziaten met 1,2% van borstkanker cases35.

er zijn verschillende discrete risicofactoren vastgesteld voor IBC36, 37. Reproductieve risicofactoren komen zeer voor bij IBC38. Het is gevonden dat vrouwen die een vroege leeftijd van menarche, en eerdere geboorte van eerste kind zijn op een hoger risico om te worden gediagnosticeerd met IBC38, 39. Bovendien is in een studie ontdekt dat borstvoeding langer dan 24 maanden het risico op IBC-diagnostiek verhoogt 40. Dit is raadselachtig tegenovergesteld voor gevallen van niet-inflammatoire borstkanker36, 41. De menopauzale status kan ook van invloed zijn op het IBC-risico42. Een voorbeeld is hoe obesitas is ontdekt als een risicofactor voor IBC alleen in pre-menopauzale vrouwen42, 43.

zoals hierboven vermeld, is het Geschatte aantal IBC-gevallen dat jaarlijks wordt gediagnosticeerd in de Verenigde Staten 1-5% van alle gevallen van borstkanker.44 Het percentage IBC-gevallen is aanzienlijk hoger in Noord-Afrika45, 46. In Tunesië is gemeld dat IBC wordt geschat op 5-7% van alle borstkanker in het land47, 48. Ook, in een populatie-gebaseerde studie Egypte gemeld dat IBC vertegenwoordigde 11% van alle borstkanker48. De verstorende afwijking van incidentiepercentages tussen landen kan worden veroorzaakt door verschillende diagnostische instrumenten, definitie van diagnose en verschillende risicofactoren in elke regio.

verkeerde diagnose

de uitwisseling van informatie en gegevens tussen landen met betrekking tot IBC wordt bemoeilijkt door de unieke en ongebruikelijke presentatie van IBC. De normen waaraan een diagnose moet voldoen om te worden geregistreerd in databases als een geval van IBC zijn de afgelopen decennia meerdere malen veranderd 16, 30, 31. De International Classification of Diseases for Oncology in 2007 stelde dat een diagnose alleen moet worden geregistreerd als IBC wanneer dermale lymfatische invasie heeft plaatsgevonden, en het patholoog rapport heeft specifiek de aanwezigheid van een inflammatoire carcinoma19 bevestigd. In 2004 kenmerkte het American Joint Cancer Committee (AJCC) de diagnose van IBC door peau d ‘ orange, huiderytheem en oedeem. Het AJCC vereiste niet de ontdekking van een massa die ten grondslag ligt aan het grootste deel van de borst om een diagnose te registreren als IBC19. In December 2008 werd tijdens de eerste vergadering van het internationale IBC consortium een consensusverklaring over diagnose gevormd. Dit gebeurde tussen deskundige artsen uit de hele wereld12. Het ontbreken van een uniforme definitie voor de diagnose van IBC leidt tot onbetrouwbare statistieken over het aantal IBC-gevallen wereldwijd. Gebruik makend van de klinische criteria voor IBC een studie vond dat 8,1% van de gevallen van borstkanker in een uitgebreid zorgcentrum in Detroit, Michigan49. Dit cijfer werd bereikt zonder dat de eis van dermale lymfatische invasie aanwezig was. Dit cijfer geeft aan dat IBC wordt onderschat in de Verenigde Staten, maar bij het gebruik van andere definities voor IBC kan dit cijfer sterk variëren.

de sleutel tot het vergroten van de nauwkeurigheid van de diagnose en classificatie van IBC kan zijn voortgezet medisch onderwijs (CME) binnen de medische gemeenschap. Het grootste obstakel voor IBC-patiënten is hoe onbekend algemene en gynaecologische artsen zijn met de eerste symptomen van IBC. Er is vastgesteld dat een huisarts tijdens de eerste evaluatie een verkeerde diagnose stelt van meer dan 90% van de vrouwen met IBC6. Zoals besproken tijdens de eerste internationale IBC-consortiumvergadering, zijn veel artsen en borstspecialisten zich niet bewust van IBC, voornamelijk vanwege de classificatie als een zeldzame vorm van borstkanker12. Onderrapportage van IBC wordt veroorzaakt wanneer kleine kankercentra en gemeenschapsziekenhuizen vaak gevallen van IBC algemeen als, “borstkanker” op pathologie, patiëntendossiers, en overlijdensakten vermelden. Een deel hiervan kan het gevolg zijn van het feit dat er momenteel geen verzekeringscode voor IBC bestaat. De generieke ICD10-code wordt gebruikt voor IBC en alle andere vormen van borstkanker. Deze verkeerde classificatie van IBC draagt bij aan de onderrapportage van IBC, en dit leidt tot een gebrek aan erkenning door de medische gemeenschap. Aldus, het aantonen van een duidelijke behoefte aan permanente educatie over de symptomen van IBC aan artsen. De tijd die verloren gaat door een verkeerde diagnose of verkeerde indeling van IBC belemmert de overlevingskansen van patiënten die een zeer agressieve kanker bestrijden.

verbeterde geletterdheid als het gaat om IBC kan de manier waarop de ziekte wordt behandeld aanzienlijk verbeteren. In de afgelopen decennia, advocacy groep geleide educatieve programma ‘ s hebben bewezen effectief te zijn in het opleiden van eerstelijnszorg en gynaecologische fysici50, 51. Een verplicht CME-programma voor artsen dat uniforme informatie over IBC bevat, zou het tarief van verkeerde diagnose sterk kunnen verminderen, vergelijkbaar met hoe CME tot vermindering van de sterfte van borstkanker heeft geleid door mammografie51-53 te screenen. De oprichting van een verplicht CME programma kan helpen elimineren de cultuur binnen de medische gemeenschap die IBC labels als een zeldzame kanker die niet zal worden gezien. Algemeen is men het erover eens dat CME essentieel is om een hoog niveau van patiëntenzorg in een zich snel ontwikkelend gebied van de geneeskunde50, 54-56 te handhaven.

farmaceutische en biowetenschappelijke bedrijven nemen een groot deel van de CME-cursussen aan, maar deze steun wordt elk jaar ingekort57. Deze bezuinigingen kunnen de grootste impact hebben op arme en plattelandsgemeenschappen. Dit zou een grote tegenslag in IBC onderwijs veroorzaken, omdat deze regio ‘ s zijn de meest risico voor het hebben van artsen onbekend met IBC. De IBC-gemeenschap, met name IBC-belangengroepen, heeft aangedrongen op CME-onderwijs. Zonder grote acceptatie zal het echter bijna onmogelijk zijn om de doelgroep van huisartsen en borstspecialisten te bereiken.

Research and Progress

sinds de identificatie en classificatie is IBC een onbegrepen en ondervertegenwoordigde vorm van borstkanker gebleven in termen van onderzoeksfocus. Het onderscheid als een afzonderlijke entiteit is voor het grootste deel van een halve eeuw beargumenteerd. Een gedetailleerd overzicht van de literatuur over een periode van 80 jaar vanaf 1924 suggereert dat de zeldzame frequentie van IBC in combinatie met zijn verkeerde diagnose, als ‘mastitis’ de belangrijkste bijdragende factoren zou kunnen zijn van IBC een understudied entiteit voor zo ‘ n lange periode van tijd10, 58-61. De meeste vroege onderzoeken omvatten individuele of een klein aantal IBC monsters incidenteel, samen met conventionele borstkanker. Deze studies probeerden IBC te relateren aan conventionele borstkanker en de meeste moleculaire studies richtten zich op expressie van genen en eiwitten geassocieerd met borstkanker. Weinig onderzoekers hadden het inzicht om zich te concentreren op IBC als afzonderlijke entiteit, maar sommige van deze soorten studies werden uitgevoerd.

als voorbeeld, eerste studies uitgevoerd door Paradiso et. al. toonde aan dat het percentage ER+ en PR+ gevallen lager was in IBC vergeleken met stadium gematchte LABC (er+, 44% versus 64%; PR+, 30% versus 51%, respectievelijk), met betrekking tot zowel premenopauzale als postmenopauzale vrouwen62. Een soortgelijke studie met immunocytochemische analyse op bevroren delen van IBC-monsters met antilichamen tegen pHER-2/ neu, ER en PR toonde aan dat alle tumoren sterk pHER-2/neu-positief waren en minder dan 40% licht ER, PR-immunoreactie63. Expressie van de ER-en PR-genen, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, C-fos, het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) – gen en pS2 (een klein uitgescheiden eiwit geïsoleerd uit MCF7-cellen na inductie door 17β-estradiol) werden in dat onderzoek geanalyseerd. De IBC-specimens bleken positief te zijn voor het EGFR-gen (58%) en HER-2 (60%). De uitdrukking van C-myb werd gevonden om omgekeerd met C-erb2 uitdrukking te correleren, en was hoger in niet-IBC steekproeven (63% versus 38%). Tot slot, Moll et. al. gescreend 27 gevallen van IBC voor de aanwezigheid van p53 proteã ne. Van de 27 gevallen werden drie groepen ontdekt. 8 gevallen hadden hogere niveaus van p53 in de kern, 9 gevallen hadden een volledig gebrek aan het bevlekken en 10 gevallen toonden cytoplasmic het bevlekken met geen nucleair bevlekken helemaal. Verder, toonde het rangschikken analyse aan dat het nucleaire bevlekken met gemuteerde p53 uitdrukking en algemeen zwak signaal voor wild type p53 zoals getoond in 9 gevallen werd geassocieerd. De laatste zevenendertig procent van specimens had p53 in het cytoplasma geaccumuleerd en in bijna alle gevallen onthulde wild-type p53 opeenvolgingen. Daarom concludeerde de studie met de bevinding dat IBC-gevallen twee verschillende mechanismen voor p53-functie vertonen: directe mutatie en cytoplasmatische sequestratie van het wild type p53-proteïne64.

ons laboratorium was de eerste die zich direct richtte op IBC als een unieke entiteit. Het uitvoeren van een gewijzigde differentiële vertoningstechniek, identificeerden wij RhoC GTPase en WISP3 als uniek op en neer geregeld, respectievelijk, in IBC versus niet-IBC tumors65. Sinds die eerste studie, heeft het onderzoek naar IBC zich in de afgelopen 20 jaar sterk ontwikkeld en een aantal unieke moleculaire kenmerken van IBC zoals uitdrukking van e-cadherin, caveolin-1 en -2, ALK en een aantal others7, 15 geïdentificeerd.

Recent onderzoek is gericht op de oorsprong van IBC. Een belangrijke stap in deze richting is het vinden van bewijs dat kankerstamcellen ondersteunt die een rol spelen in de robuustheid van IBC66, 67. Tumorcellen geïsoleerd uit de SUM149 en MARY-X modellen van menselijk IBC zijn gevonden om zowel embryonale markers (Nestin, Rexl, en stellaire) en de klassieke handtekening van borstkanker (CD44+/CD24-/CD133+/aldehyde dehydrogenase-1 (ALDH1)+68 uit te drukken. Bovendien bevat 74% van de menselijke IBC-monsters een genetische signatuur die compatibel is met een hoge samenstelling van een hoge kankerstamcelsamenstelling. Dit is beduidend hoger dan de 44% niet-IBC cellen die een gelijkaardig resultaat opleverden66.

onderzoekers hebben geprobeerd een set van definitieve diagnosecriteria te creëren die een nauwkeurigere diagnose van IBC mogelijk zouden maken. Het huidige diagnostische proces is door klinische observatie van symptomen. Van Laere et.al. hebben de integratie gepresenteerd van drie Affymetrix expression datasets verzameld via het internationale IBC consortium waardoor ze het moleculaire profiel van IBC kunnen bevragen met behulp van de grootste reeks IBC samples die ooit zijn gemeld2. Een IBC-unieke 75-gen handtekening werd geïdentificeerd. De studie suggereert dat IBC transcriptioneel heterogeen is en het moleculaire profiel van IBC, met moleculaire eigenschappen van agressieve borsttumorbiologie, toont verzwakking van het transformeren van groeifactor bèta (TGFß) signaleren.

de rol van TGFbeta in IBC

hoewel significant verschillende ziekten, hebben IBC en melanoom een aantal overeenkomsten, zowel in presentatie als progressie. Beide kankers verspreiden zich via dermale lymphatics, vormen intralymphatische embolie en hebben de neiging om cutane metastases5, 69, 70 te vormen. Melanoom kan ook presenteren als “inflammatory melanoom”, die IBC fenotypically71 lijkt. Zo kunnen nieuwe leads voor het bestuderen van cutane metastase worden verzameld uit de melanoomliteratuur. Studies tonen een rol voor TGFßin de etiologie van melanoom cutane metastasis72, 73. TGFß bevordert tumorcelinvasie en de uitdrukking ervan kan in het stroma worden veroorzaakt door stralingsbehandeling 74-79. Recente studies beschrijven een lage expressie van TGFß bij IBC-patiënten, wat een samenhangende invasie van IBC-cellen kan bevorderen2, 80. Stimulatie van IBC-cellen met TGFß veroorzaakt veranderd tumorcelgedrag zoals het stimuleren van eencellige invasie80. De studie heeft aangetoond dat de cellen van emboli in clusters via RhoC GTPase-afhankelijke amoeboidbeweging kunnen binnenvallen en deze invasie door clusters van IBC cellen wordt verstoord door blootstelling aan TGFß80.

transcriptionele analyse van EMT-geassocieerde genen in preklinische IBC-modellen toont verlies van meerdere genen binnen de tgfß-signaleringspadway81. De studie heeft aangetoond dat e-cadherin expressie werd geassocieerd met zowel verlies van ZEB1 en verminderde expressie van meerdere genen binnen de tgfß signalerende route, met behoud van expressie van transcriptiefactoren en oppervlakte markers consistent met het behoud van een kankerstamcel fenotype, zoals is gemeld om een kenmerk van IBC tumoren. Tgfß signaleren schakelt de activiteit van de cellen van borstkanker van cohesieve naar eencellige motiliteit, vergelijkbaar met wat werd aangetoond door de Sahai-Groep voor niet-inflammatoire borstkanker77. Cellen beperkt tot collectieve invasie waren in staat om lymfatische invasie, maar niet bloed overgedragen metastasis77. Analyse van genen overexpressie in IBC na 4 uur behandeling met Tgfß toont een eiwit-eiwit interactienetwerk met MYC, TP53, ESR 1 en GSK3b als de meest centrale componenten2. IBC wordt gekenmerkt door een patroon van verhoogde nucleaire smad2 expressie en verzwakte nucleaire SMAD3 expressie. SMAD kleuring patroon is nog meer uitgesproken in tumor emboli. Bovendien, cel motiliteit inducerend effect van TGFß wordt specifiek verminderd in IBC cellen. Ook, wordt TGF β het signaleren in niet-inflammatory cellen van borstkanker verspreid door smad3-afhankelijke wegen. Behandeling van IBC-cellen met TGFß resulteert in activering van MYC, een bekende antagonist van SMAD-signalering.

Summarium

IBC is een unieke ziekte met een duidelijk verloop van progressie. Hoewel IBC een relatief lage incidentie lijkt te hebben, is het verantwoordelijk voor een onevenredig aantal sterfgevallen door borstkanker per jaar in de Verenigde Staten. Ondanks de dire prognose, bewustzijn van IBC bij het publiek en zelfs de gezondheid aanbieders blijft laag. Nochtans, is de vooruitgang in zowel behandeling als het begrijpen van de moleculaire basis van de ziekte in de afgelopen twee decennia gevorderd. Met de oprichting van het Inflammatory Breast Cancer International Consortium (ibcic.org), IBC bewustzijn, vooruitgang in onderzoek en ontwikkeling van nieuwe behandelingen en therapieën zal dramatisch toenemen.

belangenconflict

de auteurs hebben geen belangenconflict te rapporteren.

1. Radunsky GS, van Golen KL. Het huidige begrip van de moleculaire determinanten van inflammatoire borstkanker metastase. Clin Exp Metastase. 2005; 22 (8): blz. 615-20.
2. Van Laere SJ. Het blootleggen van de moleculaire geheimen van inflammatoire Borstkankerbiologie: een geïntegreerde analyse van drie verschillende Affymetrix genexpressie datasets. Klinisch Kankeronderzoek. 2013.
3. Woodward WA. Inflammatoire borstkanker: unieke biologische en therapeutische overwegingen. The Lancet Oncology. 2015; 16 (15): blz. e568-e576.
4. Kleer CG, van Golen KL, Merajver SD. Moleculaire biologie van borstkanker metastase. Inflammatoire borstkanker: klinisch syndroom en moleculaire determinanten. Breast Cancer res. 2000; 2 (6): p. 423-429.
5. Dawood S, Valero V. Clinical Aspects of Inflammatory Breast Cancer: Diagnosis, Criteria, controverse, in Inlfammatory Breast Cancer: An Update, N. T. Ueno and M. Cristofanilli, Editors. 2012, Springer: New York, N. Y. P. 11-20.
6. van Golen KL, Cristofanilli M. De Derde Internationale Inflammatoire Borstkanker Bijeenkomst. Breast Cancer res. 2013; 15: p. 318-321.Woodward WA, Cristofanilli M, Merajver SD, et al. Wetenschappelijke samenvatting van het Morgan Welch MD Anderson Cancer Center Inflammatory Breast Cancer (IBC) programma 10(th) Anniversary Conference. Journal of Cancer. 2017; 8 (17): blz. 3607-3614.
7. Fouad TM, Kogawa T, Liu DD, et al. Verschillen in totale overleving tussen patiënten met inflammatoire en niet-inflammatoire borstkanker die zich presenteren met verre metastase bij de diagnose. Onderzoek en behandeling van borstkanker. 2015; 152(2): blz. 407-416.Goldner B, Behrendt CE, Schoellhammer HF, et al. Incidentie van inflammatoire borstkanker bij vrouwen, 1992-2009, Verenigde Staten. Annalen van chirurgische oncologie. 2014; 21 (4): blz. 1267-1270.
8. Lee BTN. Inflammatoire carcinoom van de borst: een verslag van achtentwintig gevallen van de borstkliniek van Memorial Hospital. Surg Gynaecol Verloskundige. 1924; 39: p. 580-595.van Uden DJ, Van Laarhoven HW, Westenberg AH, et al. Inflammatoire borstkanker: een overzicht. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 93(2): blz. 116-26.
9. Dawood S, Merajver SD, Viens P, et al. Internationaal expertpanel over inflammatoire borstkanker: consensusverklaring voor gestandaardiseerde diagnose en behandeling. Ann Oncol. 2011; 22 (3): blz. 515-23.
10. Fouad TM, Barrera AMG, Reuben JM, et al. Inflammatoire borstkanker: een voorgestelde conceptuele verschuiving in het UICC–AJCC TNM staging systeem. The Lancet Oncology. 2017; 18 (4): blz. e228-e232.
11. Woodwar, WA, Cristofanilli M. inflammatoire borstkanker. Semin Radiat Oncol. 2009; 19 (4): blz. 256-65.
12. Joglekar M, van Golen KL. Molecules That Drive the Invasion and metastase of Inflammatory Breast Cancer, in Inflammatory Breast Cancer: An Update, N. T. C. Ueno, M., Editor. 2012, Springer: New York, NY USA. p. 161-184.
13. Chang S, Parker SL, Pham T, et al. Inflammatoire borstcarcinoom incidentie en overleving: het surveillance, epidemiologie, en eindresultaten programma van het National Cancer Institute, 1975-1992. Kanker. 1998; 82 (12): blz. 2366-72.
14. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, et al. Trends voor inflammatoire borstkanker: is overleving verbeteren. Oncoloog. 2007; 12 (8): p. 904-12.
15. Kell MR, Morrow M. Surgical aspects of inflammatory breast cancer. Borst Dis. 2005; 22: blz. 67-73.
16. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, et al. Inflammatoire borstkanker: wat we weten en wat we moeten leren. oncoloog. 2012; 17 (7): p. 891-899.
17. Wecsler JS, Tereffe W, Pedersen RC, et al. Lymfeklieren status bij inflammatoire borstkanker. Onderzoek en behandeling van borstkanker. 2015; 151(1): blz. 113-120.
18. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Hortobagyi G. Inflammatory breast cancer: a review. J Clin Oncol. 1992; 10 (6): blz. 1014-1024.
19. Cristofanilli M, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Update over het beheer van inflammatoire borstkanker. Oncoloog. 2003; 8 (2): p. 141-148.
20. Giordano Sh, Hortobagyi GN. Inflammatoire borstkanker: klinische vooruitgang en de belangrijkste problemen die moeten worden aangepakt. Breast Cancer res. 2003; 5 (6): p. 284-288.
21. Li BD, Sicard MA, Ampil F, et al. Trimodale therapie voor inflammatoire borstkanker: het perspectief van een chirurg. Oncologie. 2010; 79 (1-2): p. 3-12.
22. afzonderlijke se. Chirurgische behandeling van inflammatoire borstkanker. Seminaries in oncologie. 2008; 35(1): blz. 72-77.Chevallier B, Asselain B, Kunlin A, et al. Inflammatoire borstkanker. Bepaling van prognostische factoren door univariate en multivariate analyse. Kanker. 1987; 60 (4): blz. 897-902.
23. Stearns V, Ewing CA, Slack R, et al. Sentinel lymfadenectomie na neoadjuvante chemotherapie voor borstkanker kan betrouwbaar de oksel vertegenwoordigen, behalve voor inflammatoire borstkanker. Ann Surg Oncol. 2002; 9 (3): blz. 235-42.
24. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, et al. Circulerende tumorcellen in metastatische borstkanker: het biologische opvoeren voorbij tumorlast. Clin Borstkanker. 2007; 7 (6): p.471-9.
25. Fidler IJ. Critical factors in the biology of human cancer metastase: achtentwintigste G. H. A. Clowes memorial award lezing. 1990; 50 (19): blz. 6130-6138.
26. Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Inflammatoire borstkanker: de ervaring van het surveillance, epidemiologie, en eindresultaten (SEER) programma. J Natl Cancer Inst. 1985; 74(2): blz. 291-297.Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, et al. Trends in inflammatoire borstcarcinoom incidentie en overleving: de surveillance, epidemiologie, en eindresultaten programma aan het National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 (13): blz. 966-75.
27. Il ‘ yasova D, Siamakpour-Reihani s, Akushevich I, et al. Wat kunnen we leren van de leeftijd – en ras/etniciteit – specifieke tarieven van inflammatoire borstcarcinoom? Onderzoek en behandeling van borstkanker. 2011; 130 (2): blz. 691-697.
28. Tabbane F, el May A, Hachiche M, et al. Borstkanker bij vrouwen jonger dan 30 jaar. Borstkanker Res Behandelen. 1985; 6 (2): blz. 137-144.
29. Nichini FM, Goldman L, Lapayowker MS, et al. Ontstekingscarcinoom van de borst bij een 12-jarig meisje. Arch sur. 1972; 105 (3): p. 505-508.hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. Karakterisering van inflammatoire borstkanker onder Arabische Amerikanen in de Californische, Detroit en New Jersey Surveillance, Epidemiologie en eindresultaten (SEER) registers (1988-2008). Springerplus. 2013; 2(1): blz. 3.
30. Lê MG, Arriagada R, Bahi J, et al. Zijn risicofactoren voor borstkanker vergelijkbaar bij vrouwen met inflammatoire borstkanker en bij vrouwen met niet-inflammatoire borstcáncer. Borst. 2005.
31. Mohamed MM, Al-Raawi D, Sabet SF, et al. Inflammatoire borstkanker: Nieuwe factoren dragen bij aan ziekteetiologie: een overzicht. Journal of Advanced Research. 2014; 5 (5): blz. 525-536.
32. Atkinson RL, El-Zein R, Valero V, et al. Epidemiologische risicofactoren geassocieerd met inflammatoire borstkanker Subtypes. Kanker veroorzaakt & controle: CCC. 2016; 27 (3): blz. 359-366.
33. Schairer C, Li Y, Frawley P, et al. Risicofactoren voor inflammatoire borstkanker en andere invasieve borstkanker. Jnci Journal of the National Cancer Institute. 2013; 105 (18): blz. 1373-1384.
34. Stecklein SR, Reddy JP, Wolfe AR, et al. Gebrek aan borstvoeding geschiedenis in Parous vrouwen met inflammatoire borstkanker voorspelt slechte ziekte-vrije overleving. Journal of Cancer. 2017; 8 (10): blz. 1726-1732.
35. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, et al. Risicofactoren en preventie van borstkanker. International Journal of Biological Sciences. 2017; 13 (11): blz. 1387-1397.
36. Chang S, Alderfer JR, Asmar L, et al. Inflammatoire borstkanker overleving: de rol van obesitas en menopauzale status bij de diagnose. Breast Cancer Res.Treat., 2000. 64 (2): p. 157-163.
37. Chang s, Buzdar AU, Hursting SD. Inflammatoire borstkanker en body mass index. J Clin Oncol. 1998; 16 (12): blz. 3731-3735.Anderson WF, Schairer C, Chen BE, et al. Epidemiologie van inflammatoire borstkanker (IBC). Borst Dis. 2005; 22: p. 9-23.
38. Soliman AS, Kleer CG, mrad K, et al. Inflammatoire borstkanker in Noord-Afrika: vergelijking van klinische en moleculaire epidemiologische kenmerken van patiënten uit Egypte, Tunesië en Marokko. Borstziekte. 2011; 33 (4): blz. 159-169.
39. Ismaili N, Elyaakoubi H, Bensouda Y, et al. Demografische, klinische, pathologische, moleculaire, behandelingskenmerken en resultaten van niet-metastatische inflammatoire borstkanker in Marokko: 2007 en 2008. Experimentele Hematologie & oncologie. 2014; 3: p. 1-1.
40. Boussen H, Bouzaiene H, Ben Hassouna J, et al. Inflammatoire borstkanker in Tunesië: epidemiologische en klinische trends. Kanker. 2010; 116 (11 Suppl): blz. 2730-5.
41. Schairer C, Soliman AS, Omar S, et al. Beoordeling van de diagnose van inflammatoire borstkanker gevallen bij twee kankercentra in Egypte en Tunesië. Kankermedicijn. 2013; 2(2): blz. 178-184.hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. A Comparison of Criteria to Identify Inflammatory Breast Cancer Cases from Medical Records and the Surveillance, Epidemiology and End Results Data base, 2007-2009. De borst dagboek. 2014; 20 (2): p. 185-191.
42. Stross JK, Harlan WR. Verplichte voortgezette medische opleiding herzien. Möbius: Journal for Continuing Education Professionals in Health Sciences. 1987; 7(1): blz. 22-27.
43. Verbeek AL, Hendriks JH, Holland R, et al. VERMINDERING VAN BORSTKANKERSTERFTE DOOR MASSASCREENING MET MODERNE MAMMOGRAFIE: Eerste resultaten van het Nijmegen Project, 1975-1981. The Lancet. 1984; 323 (8388): blz. 1222-1224.
44. Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane review over screening op borstkanker met mammografie. The Lancet. 2001; 358 (9290): p. 1340-1342.
45. Kerlikowske K. werkzaamheid van Screeningmammografie. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1995; 273 (2): blz. 149-154.
46. Lexchin J. interacties tussen artsen en de farmaceutische industrie: wat zegt de literatuur. Can Med Assoc J. 1993; 149 (10): p. 1401-1407.
47. Schofferman J. Het medisch-industrieel Complex, professionele medische verenigingen, en permanente medische opleiding. Pijnmedicijn. 2011; 12 (12): p. 1713-1719.Curran VR, Fleet LJ, Kirby F. A comparative evaluation of the effect of internet-based CME delivery format on satisfaction, knowledge and confidence. BMC Med Education. 2010; 10(10).Steinman MA, Landefeld CS, Baron RB. Steun van de industrie aan CME-staan we op het kantelpunt? New England Journal of Medicine. 2012; 366 (12): p. 1069-1071.
48. Osborne BM. Granulomateuze mastitis veroorzaakt door histoplasma en nabootsen inflammatoire borstcarcinoom. Hum Pathol. 1989; 20(1): blz. 47-52.
49. Dahlbeck SW, Donnelly JF, Theriault RL. Theriault, onderscheidend inflammatoire borstkanker van acute mastitis. Am Fam Arts. 1995; 52 (3): blz. 929-34.
50. Chambler AF. Inflammatoir borstcarcinoom. Surg Oncol. 1995; 4 (5): blz. 245-54.
51. Dvoretsky PM, Woodard E, Bonfiglio TA, et al. De pathologie van borstkanker bij vrouwen bestraald voor acute postpartum mastitis. Kanker. 1980; 46 (10): blz. 2257-62.
52. Paradiso A, Tommasi S, Brandi M, et al. Cel kinetiek en hormonale receptor status bij inflammatoire borstkanker. Vergelijking met lokaal gevorderde ziekte. Kanker. 1989; 109: blz. 1922-1927.
53. Charpin C, Bonnier P, Khouzami A, et al. Inflammatoire borstcarcinoom: een immunohistochemische studie met monoclonal anti-pHER-2/neu, pS2, cathepsine, ER en PR. 1992; 12(3): blz. 591-7.
54. Moll UM, Riou G, Levine AJ. Twee verschillende mechanismen veranderen p53 bij borstkanker: mutatie en nucleaire uitsluiting. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89 (15): blz. 7262-6.van Golen KL, Davies S, Wu ZF, et al. Een nieuwe vermeende lage-affiniteit insuline-achtige groei factor-bindende eiwit, LIBC (verloren in inflammatoire borstkanker), en RhoC GTPase correleren met het inflammatoire borstkanker fenotype. Clin Cancer res. 1999; 5 (9): blz. 2511-9.
55. van Golen CM, van Golen KL. Inflammatoire borstkanker stamcellen: bijdragen aan agressiviteit, metastatische verspreiding en rust. Moleculaire Biomarkers en diagnose. 2012; S-8: blz. 1-4.
56. Gong Y, Wang J, Huo L, et al. Aldehyde Dehydrogenase 1 expressie in inflammatoire borstkanker zoals gemeten door immunohistochemische kleuring. Klinische Borstkanker. 2014; 14 (3): blz. e81-e88.
57. Charafe-Jauffret E. ALDH1-positieve kanker stamcellen mediëren metastase en slechte klinische uitkomst bij inflammatoire borstkanker. Clinical cancer research : een officieel tijdschrift van de American Association for Cancer Research. 2010; 16(1): blz. 45-55.
58. Leiter U. het natuurlijke verloop van cutaan melanoom. Journal of Surgical Oncology. 2004; 86 (4): blz. 172-178.
59. Rose AE, Christos PJ, Lackaye D. klinische relevantie van detectie van lymfovasculaire invasie van primair melanoom met behulp van endotheliale markers D2-40 en CD34. The American Journal of Surgical Pathology. 2011; 35 (10): p. 1441-1448.
60. Haupt HM, Hood AF, Cohen MH. Ontstekingsmelanoom. J Am Acad Dermatol. 1984; 10(1): blz. 52-5.
61. Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A. inzicht in de transformerende groeifactor bèta signaalweg in cutaan melanoom. Ann Dermatol. 2013; 25(2): p. 135-144.
62. Schmid P, Itin P, Rufli T. In situ analyse van transformerende groeifactor ßs (TGF-β1, TGF-β2, TGF-ß3 en TGF-3 type II receptor expressie in maligne melanoom. Carcinogenese. 1995; 16 (7): blz. 1499-1503.
63. Barcellos-Hoff MH. Stralingsgeïnduceerde transformerende groeifactor β en daaropvolgende extracellulaire Matrixreorganisatie in muriene borstklieren. Cancer res. 1993; 53 (17): blz.3880-3886.
64. Cichon MA, Radisky ES, Radisky DC. Het identificeren van de Stroma als een kritische speler in straling-geïnduceerde borsttumor ontwikkeling. kankercel. 2011; 19 (5): blz. 571-572.
65. Ehrhart EJ, Segarini P, Tsang ML, et al. Latente transformerende groeifactor bèta 1-activering in situ: kwantitatief en functioneel bewijs na laag gedoseerde gammastraling. FASEB. 1997; 11: p. 991-1002.
66. Giampieri S, Manning C, Hooper s, et al. Gelokaliseerde en omkeerbare tgfbeta-signalering schakelt borstkankercellen van cohesieve naar eencellige motiliteit. Nat Cell Biol. 2009; 11 (11): blz. 1287-96.
67. Gotzmann J, Mikula M, Eger A, et al. Moleculaire aspecten van epitheliale cel plasticiteit: implicaties voor lokale tumor invasie en metastase. Mutat res. 2004; 566 (1): blz. 9-20.
68. Mukai M, Endo H, Iwasaki T, et al. RhoC is essentieel voor TGF-beta1-geïnduceerde invasieve capaciteit van hepatoomcellen van ascites van ratten. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 346 (1): blz. 74-82.
69. Lehman HL, Dashner EJ, Lucey M, et al. Modellering en karakterisering van inflammatoire borstkanker emboli gekweekt in vitro. Int J Cancer, 2012.
70. Robertson FM. Het Genomic profileren van preklinische modellen van inflammatoire borstkanker identificeert een handtekening van epitheliaale plasticiteit en afschaffing van tgfbeta het signaleren. J Clin Exp Pathol. 2012.