Figuur 2. Distributie van metaalverbindingen binnen een enkele cel zoals bestudeerd door röntgenfluorescentie: (a) Cp2TiCl2 wordt nauwelijks gevonden in de cel, (b) Cp2MoCl2 wordt goed opgenomen en gedeeltelijk geaccumuleerd in de kern, en (c) K dient als referentie.

Rutheniumarenen zijn een andere interessante klasse van organometalen met bewezen antikankeractiviteit.Het meest actieve complex + 1 (Schema 11) had een activiteit vergelijkbaar met carboplatine tegen een humane ovariale kankercellijn.103.104 de interactie van deze samenstelling met verschillende biomoleculen is bestudeerd, en opnieuw, is DNA voorgesteld als het primaire doel.105,106 het is, echter, momenteel onduidelijk welke gebeurtenissen na de aanvankelijke band van de drug tot de celdood leiden. Sadler en collega ‘ s losten de co-kristalstructuur van met lysozym op om meer licht te werpen op de mogelijke interacties van deze klasse van organometallics met proteã nen.Zoals te zien is in Schema 12, neemt de organometaalverbinding een zak van het eiwit in beslag, maar beide chloride-ionen blijven gecoördineerd met Ru onder de omstandigheden van kristallisatie en één imidazoolring van een histidine bindt aan het ru-atoom.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108.109 Tamoxifen, een zogenaamde selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), is de eerstelijnsdrug voor patiënten met hormoon-afhankelijke borstkanker. Het werkt door competitieve binding aan de oestrogeenreceptor (ERa), waardoor estradiol-bemiddelde DNA-transcriptie in het tumorweefsel wordt onderdrukt.110 hoewel tamoxifen een hoogst actieve drug is, werkt het niet op hormoon-onafhankelijke kanker, die ongeveer een derde van alle patiënten vormen. Bovendien kan uitdrukking van het tijdperk onder tamoxifen-behandeling naar beneden worden gereguleerd, waardoor het medicijn ineffectief wordt.

schema 13.

Ferrocifen is een tamoxifenderivaat, waarin een van de fenylringen is vervangen door een ferrocenylgroep (schema 13). Het is zo actief als tamoxifen op hormoon-afhankelijke kankercellijnen. Verrassend genoeg is het ook actief tegen hormoononafhankelijke kankercellijnen.109 andere organometaalfragmenten in plaats van de ferrocenylgroep werden ook getest, maar bleken in de latere test inactief te zijn.88,109,111 dit suggereert twee verschillende manieren van actie voor ferrocifen. Naast tamoxifen-als band aan de receptor van het tijdperk, die onafhankelijk werd getoond,109 moet een tweede weg bestaan die kritisch afhankelijk van het metaal is. In een elegante studie, is redoxactivering voorgesteld als tweede werkingswijze.112 de actieve metaboliet hydroxyferrocifen wordt gemakkelijk geoxideerd en levert een tussenproduct van chinonmethide op dat Voor nucleofiele aanval door nucleofielen wordt geactiveerd. Uitgebreide structuur-activiteit relatiestudies in correlatie met elektrochemische eigenschappen ondersteunen deze hypothese. Het is bijzonder opmerkelijk, en zeer bemoedigend voor de organometaalchemicus, dat de redoxactiviteit van het metalloceen de sleutel is voor extra biologische activiteit die groter is dan die van een zuiver organisch analoog. Dit idee, dat verband houdt met het begrip “oxidatieve stress” in verband met reactieve zuurstofsoorten (ROS), is eerder geopperd113 en wint de laatste tijd aan populariteit.72

Co2(CO)6 (alkyne) complexen vertegenwoordigen een andere klasse van moleculen met anti-proliferatieve eigenschappen in kankercellen. Derivaten van bekende remmers van cyclo-oxygenase (COX) enzymen waren bijzonder actief.114-117 veel pijnstillers en anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn COX-remmers. Deze klasse is algemeen bekend als niet-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Er is gewezen op het verband tussen ontsteking en kanker118 en organische irreversibele COX-2-remmers werden gepubliceerd.119 het meest actieve metaalderivaat vandaag is het dicobalt hexacarbonylcomplex van (2-propyn-1-yl)acetylsalicylaat (Co-ASS, 4; schema 13). die is afgeleid van het geneesmiddel acetylsalicylzuur (aspirine®).Deze verbinding is een krachtige remmer van COX. Het anti-proliferatieve effect is groter dan dat van cisplatine, en Co-complexen waren over het algemeen actiever dan de metaalvrije derivaten. Andere cellulaire doelen werden ook geëvalueerd, en de cellulaire opname van Co werd gekwantificeerd door atomaire absorptiespectroscopie (AAS).117,120 wat ferrocifen betreft, lijkt een extra, metaalspecifieke werkingswijze betrokken te zijn. In deze context, maar schijnbaar ongerelateerd, zijn reactieve tussenproducten afgeleid van Co2(CO)6(alkynen) computationeel onderzocht.121

ten slotte werd onlangs nog een andere klasse metaalcarbonyl met anti-neoplastische eigenschappen ontdekt door Schmalz en collega ‘ s.122 ze testten ijzercarbonylderivaten van nucleosiden, zoals 5 (schema 13). Voor deze reeks verbindingen ontstaat een duidelijke structuur–activiteitsrelatie.123 de meest actieve derivaten hebben IC90-waarden in het lage µM-bereik tegen BJAB-cellijnen. Bovendien toonden geselecteerde derivaten van deze klasse van samenstellingen goede in vitro activiteit tegen leukemiecellen van patiënten met verworven weerstand tegen gemeenschappelijke geneesmiddelen tegen kanker. Het mechanisme van celdood werd ook onderzocht. Hoewel de BJAB-cellen uiteindelijk apoptotisch waren, leek apoptosis niet te worden geïnitieerd door de regelmatige signalerende cascades.122,123 verder onderzoek is gaande,124 en het is zeker interessant op te merken dat organometaalverbindingen een nieuw werkingsmechanisme kunnen inroepen.