CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Bij proefdieren werden geen anticholinerge of alfa1-adrenerge receptorblokkerende effecten waargenomen. Bovendien werden geen sedatieve of andere effecten op het centrale zenuwstelsel waargenomen. Onderzoek naar de verdeling van radioactief gemerkt weefsel bij ratten toonde aan dat fexofenadine de bloed-hersenbarrière niet passeert.

pseudo-Efedrinehydrochloride is een oraal actief sympathicomimetisch amine en oefent een decongestieve werking uit op het neusslijmvlies. Het pseudo-efedrinewaterstofchloride wordt erkend als efficiënte agent voor de verlichting van neuscongestie toe te schrijven aan allergische rhinitis. Pseudo-efedrine veroorzaakt perifere effecten vergelijkbaar met die van efedrine en centrale effecten vergelijkbaar met, maar minder intens dan, amfetaminen. Het heeft de potentie voor prikkelende bijwerkingen.

farmacokinetiek

De farmacokinetiek van fexofenadinehydrochloride bij personen met seizoensgebonden allergische rhinitis was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 uur na een vetrijke maaltijd verminderde de biologische beschikbaarheid van fexofenadine met ongeveer 50% (AUC 42% en Cmax 54%). De farmacokinetiek van pseudo-efedrine werd niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening met een vetrijke maaltijd. Daarom dient ALLEGRA-D 24 uur op een lege maag met water te worden ingenomen (zie dosering en toediening).

Een farmacokinetische studie na enkelvoudige en meervoudige orale doses van meer dan 7 dagen van ALLEGRA D 24 UUR (fexofenadine hcl 180 en pseudoephendrine hcl 240) 66 gezonde vrijwilligers liet zien dat fexofenadine, de onmiddellijke vrijlating onderdeel van ALLEGRA D 24 UUR (fexofenadine hcl 180 en pseudoephendrine hcl 240) , werd snel opgenomen met een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 634 ng/mL en 674 ng/mL na enkelvoudige en meervoudige doses, respectievelijk. De mediane tijd tot de maximale concentratie van fexofenadine was 1,8-2,0 uur na toediening. In dezelfde studie waren de gemiddelde maximale plasmaconcentraties van pseudo-efedrine, de verlengde afgifte-component van ALLEGRA-D 24 uur (fexofenadine hcl 180 en pseudo-efendrine hcl 240), respectievelijk 394 ng/mL en 495 ng/mL na enkelvoudige en meervoudige doses, met een mediane tijd tot maximale concentratie van 12 uur na toediening. Pseudo-efedrineconcentraties aan het einde van het doseringsinterval (gemiddeld: 172 ng/mL) bij steady-state waren gelijk aan de concentraties die werden waargenomen met een vergelijkbare tablet pseudo-efedrinehydrochloride 240 mg.

distributie

Fexofenadinehydrochloride wordt voor 60% tot 70% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine en α1-zuur-glycoproteïne. De eiwitbinding van pseudo-efedrine bij mensen is niet bekend. Pseudo-efedrinehydrochloride wordt uitgebreid gedistribueerd over extravasculaire plaatsen (schijnbaar verdelingsvolume tussen 2,6 en 3,5 L/kg).

metabolisme

ongeveer 5% van de totale dosis fexofenadinehydrochloride en minder dan 1% van de totale orale dosis pseudo-efedrinehydrochloride werden geëlimineerd door metabolisme in de lever.

eliminatie

De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van fexofenadine was 14,6 uur na toediening van Allegra-D 24-uurs tabletten (fexofenadine hcl 180 en pseudo-efendrine hcl 240) bij gezonde vrijwilligers, wat overeenkomt met waarnemingen bij afzonderlijke toediening. Massabalansstudies bij mensen toonden een herstel aan van respectievelijk ongeveer 80% en 11% van de dosis-fexofenadine hydrochloride in de ontlasting en urine. Omdat de absolute biologische beschikbaarheid van fexofenadinehydrochloride niet is vastgesteld, is het niet bekend of de fecale component voornamelijk niet-geabsorbeerd geneesmiddel is of het resultaat is van galuitscheiding. De gemiddelde terminale halfwaardetijd van pseudo-efedrine was 7 uur na eenmalige toediening van Allegra-D 24-uurs tabletten (fexofenadine hcl 180 en pseudo-efendrine hcl 240).er is aangetoond dat

pseudo-efedrine een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd heeft van 4-6 uur, die afhankelijk is van de pH van urine. De eliminatiehalfwaardetijd is verlaagd bij een pH van urine lager dan 6 en kan worden verhoogd bij een pH van urine hoger dan 8.

speciale populaties

farmacokinetiek bij speciale populaties (voor nier -, leverfunctiestoornissen en leeftijd), verkregen na een enkelvoudige dosis van 80 mg fexofenadinehydrochloride, werd vergeleken met die van gezonde vrijwilligers in een afzonderlijk onderzoek met vergelijkbare opzet.

effect van leeftijd. Bij oudere personen (≥65 jaar) waren de piekplasmaspiegels van fexofenadine 99% hoger dan die waargenomen bij jongere personen (<65 jaar oud). De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden van fexofenadine waren vergelijkbaar met die waargenomen bij jongere proefpersonen.

verminderde nierfunctie. Bij personen met een lichte (creatinineklaring 41-80 mL/min) tot ernstige (creatinineklaring 11-40 mL/min) nierfunctiestoornis waren de piekplasmaspiegels van fexofenadine respectievelijk 87% en 111% hoger en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden waren respectievelijk 59% en 72% langer dan waargenomen bij gezonde vrijwilligers. De piekplasmaspiegels bij dialysepatiënten (creatinineklaring < 10 mL/min) waren 82% hoger en de halfwaardetijd was 31% langer dan waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van pseudo-efedrine bij personen met een nierfunctiestoornis. Het grootste deel van de orale dosis pseudo-efedrinehydrochloride (43 96%) wordt echter onveranderd uitgescheiden in de urine. Een afname van de nierfunctie zal daarom waarschijnlijk de klaring van pseudo-efedrine significant verminderen, waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd en accumulatie optreedt. (Zie voorzorgsmaatregelen en dosering en toediening.)

verminderde leverfunctie. De farmacokinetiek van fexofenadine hydrochloride bij personen met een leveraandoening verschilde niet wezenlijk van die bij gezonde vrijwilligers. Het effect op de farmacokinetiek van pseudo-efedrine is niet bekend.

Effect van geslacht. In verscheidene onderzoeken werden geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van fexofenadinehydrochloride.

farmacodynamiek

Wheal en Flare. Humane histamine huid wheal en flare studies na enkele en tweemaal daags doses van 20 mg en 40 mg fexofenadine hydrochloride aangetoond dat de drug een antihistaminicum effect vertoont door 1 uur, bereikt maximaal effect op 2-3 uur, en een effect wordt nog steeds gezien op 12 uur. Er was geen bewijs van tolerantie voor deze effecten na 28 dagen toediening. De klinische significantie van deze waarnemingen is onbekend.

effecten op QTc. Bij honden (30 mg/kg oraal tweemaal daags gedurende 5 dagen) en konijnen (10 mg/kg intraveneus gedurende 1 uur) verlengde fexofenadinehydrochloride de QTc niet bij plasmaconcentraties die respectievelijk ten minste 7 en 15 maal de therapeutische plasmaconcentraties bij de mens waren (gebaseerd op een eenmaal daagse dosis fexofenadinehydrochloride van 180 mg bij toediening als Allegra-D 24 uur). Er werd geen effect waargenomen op de calciumkanaalstroom, de vertraagde K+ – kanaalstroom of de duur van de actiepotentiaal in myocyten van cavia ‘ s, De Na+ – stroom in neonatale myocyten van ratten, of op de vertraagde gelijkrichter K+ – kanaal gekloond uit het menselijk hart bij concentraties tot 1 x 10-5 M fexofenadine. Deze concentratie was ten minste 8 maal de therapeutische plasmaconcentratie bij de mens (gebaseerd op een eenmaal daagse dosis fexofenadine van 180 mg hydrochloride).

Er werd geen statistisch significante toename van het gemiddelde QTc-interval in vergelijking met placebo waargenomen bij 714 proefpersonen met seizoensgebonden allergische rhinitis die Fexofenadine hydrochloride capsules kregen in doses van 60 mg tot 240 mg tweemaal daags gedurende 2 weken of bij 40 gezonde vrijwilligers die fexofenadine hydrochloride als drank kregen in doses tot 400 mg tweemaal daags gedurende 6 dagen.

Een 1 jaar durend onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van 240 mg fexofenadinehydrochloride (n=240) in vergelijking met placebo (n=237) bij gezonde vrijwilligers toonde geen statistisch significante toename aan van het gemiddelde QTc-interval voor de met fexofenadinehydrochloride behandelde groep bij evaluatie voor en na de behandeling. 1, 2, 3, 6, 9, en 12 maanden behandeling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

klinische studies

klinische werkzaamheids-en veiligheidsstudies zijn niet uitgevoerd met ALLEGRA-D 24-uurs (fexofenadine hcl 180 en pseudo-efendrine hcl 240) tabletten met verlengde afgifte. De werkzaamheid van ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 en pseudo-efendrine hcl 240) voor de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis is gebaseerd op een extrapolatie van de aangetoonde werkzaamheid van ALLEGRA 180 mg en de nasale decongestieve eigenschappen van pseudo-efedrinehydrochloride.

in één 2 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten van 12 tot 65 jaar met seizoensgebonden allergische rhinitis (n=863) verminderde fexofenadine hydrochloride 180 mg eenmaal daags de totale symptoomscores (de som van de individuele scores voor niezen, rinorroe, jeukende neus/gehemelte/keel, jeukende/waterige/rode ogen) significant in vergelijking met placebo. Hoewel het aantal proefpersonen in sommige subgroepen klein was, waren er geen significante verschillen in het effect van fexofenadine hydrochloride tussen de subgroepen van proefpersonen gedefinieerd naar geslacht, leeftijd en ras.