demografie en familiegeschiedenis

in totaal 130 patiënten met het Leigh syndroom namen deel aan de studie, waaronder 11 paren van broers en zussen. Er was een lichte mannelijke overwicht (78 mannen; 52 vrouwen). De meerderheid van de patiënten was Europees (73,1%), gevolgd door Noord-Afrikanen (9,2%), Turken (3,8%), Koerden (2,3%) en andere etnische groepen (11,6%).

parentale bloedverwantschap was aanwezig bij 31 patiënten uit 24 families. Deze waren Europees (n = 7), Noord-Afrikaans (n = 7), Turks (n = 4), Koerdisch (n = 2), Pakistaans (n = 2), Libanees (n = 1) en Irakees (n = 1). De aanwezigheid van mitochondriale aandoeningen die niet aan de criteria van het Leigh-syndroom voldeden, werd gemeld bij broers en zussen bij drie van onze patiënten met het Leigh-syndroom. Twee van hen, een met neonatale encefalopathie en een ander met infantiele cardiomyopathie stierven vroeg en autopsie werd niet uitgevoerd. De derde verwijst naar een broer of zus met klinische kenmerken en loop vergelijkbaar met zijn broer met het Leigh syndroom, maar zonder de neuroimaging bevindingen beschreven in ons inclusiecriterium (ii).

abnormale neurologische bevindingen werden gemeld bij drie moeders bij kinderen met het Leigh-syndroom, die dezelfde mutaties droegen als hun kinderen-Twee met PDHc-deficiëntie en één met een pathogene mutatie in MT-ATP6. Eén van deze moeders leed aan polyneuropathie en ataxie, één moeder had opzettelijke tremor, hyperreflexie van de onderste ledematen, pes cavus en moeite om op hakken te lopen, en de derde moeder had zowel opzettelijke als rusttremor.

perinatale voorgeschiedenis

19 patiënten (14,6%) werden te vroeg geboren. De meeste zwangerschappen waren rustig (77,7%); de meest voorkomende oorzaken van gecompliceerde zwangerschap waren pre-eclampsie en oligohydramnios. 13 patiënten (10,0%) werden klein geboren voor de zwangerschapsduur, terwijl twee patiënten een intra-uteriene groeibeperking vertoonden. Microcefalie was duidelijk bij de geboorte bij zes patiënten (4,6%). De mediane Apgar-score op 1, 5 en 10 minuten was 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Negen patiënten (6,9%) hadden ademhalingsproblemen bij de geboorte, van wie acht de volgende ingrepen nodig hadden: intubatie/beademing (n = 4), zuurstof door masker (n = 2) en nasale CPAP (n = 2). Bij 30 patiënten (23,1%) werden pathologische symptomen gemeld bij de geboorte, die afgezien van ademhalingsproblemen hypotonie/floppiness waren (n = 7); cardiale complicaties( n = 5); lactaatacidose (n = 4); Problemen met voeden/zuigen (n = 3).; dysmaturiteit (n = 2); hypoglykemie (n = 2); hyperbilirubinemie (n = 2); hyperammonemie (n = 2); epileptische aanvallen (n = 1); hypertonie (n = 1); contracturen (n = 1), dysmorfe kenmerken (n = 1) en verhoogd plasmalactaat met hyponatriëmie (n = 1).

aanvang van de ziekte en leeftijd bij diagnostische tests

de mediane leeftijd waarop de ziekte begon was 7 maanden, met 80,8% op de leeftijd van 2 jaar (figuur 1). Er werd geen verschil tussen geslachten waargenomen met betrekking tot de aanvangsleeftijd (p = 0,775). Perinatale aanvang van de ziekte werd gemeld bij 17 patiënten (13.1%), terwijl bij drie patiënten intra-uteriene aanvang werd gemeld. Een van deze patiënten had cardiomegalie en vergrote ventrikels en germinolytische cysten op prenatale echografie, evenals hypotonie en lactaatacidose bij de geboorte; genetische etiologie bij deze patiënt is nog onbekend. De tweede patiënt met intra-uteriene aanvang had contracturen bij de geboorte, had een Apgar-score van 2-5-8 en ademhalingscomplicaties die intubatie noodzakelijk maakten. Deze patiënt bleek SUCLA2-mutaties te hebben. De derde patiënt had MT-ND3-geassocieerd Leigh-syndroom en een onbekende perinatale voorgeschiedenis.

mediane leeftijd van het begin van de ziekte.

de patiënten met de laatste aanvangsleeftijd-boven het 90e percentiel van de verdeling van de aanvangsleeftijd van alle geïncludeerde patiënten-waren 13 patiënten met een aanvangsleeftijd van meer dan 4,9 jaar. Hun klinische presentaties en het verloop van de ziekte zijn samengevat in Tabel 1.

de patiënten ondergingen diagnostische tests voor vermoedelijke mitochondriale ziekte op een mediane leeftijd van 2,3 jaar (interkwartielbereik Q25-Q75: 0,8-6,3 jaar)). De mediane verstreken tijd vanaf het begin van de ziekte tot diagnostische tests was 0,9 jaar (interkwartielbereik Q25-Q75: 0,2-3,1 jaar).

klinische kenmerken bij aanvang

Leigh-syndroom vertoonden aanvankelijk abnormale motorische bevindingen bij de overgrote meerderheid van de patiënten (82,8%). Andere vaak voorkomende kenmerken waren abnormale oculaire bevindingen( 25,0%), problemen met voeden/zuigen (14,1%), epileptische aanvallen (13,3%) en niet gedijen (10,2%). De klinische kenmerken bij aanvang in relatie tot de leeftijd bij aanvang worden weergegeven in Figuur 2.

overzicht van klinische kenmerken bij aanvang.

klinische kenmerken gedurende het ziekteverloop

een overzicht van de klinische kenmerken van de patiënten wordt weergegeven in Tabel 2. De meest voorkomende klinische kenmerken waren abnormale motorische bevindingen (99,2%), gevolgd door abnormale oculaire bevindingen (60,8%) (Tabel 2). Meer dan de helft van de patiënten had ten minste drie aangetaste orgaansystemen tijdens het verloop van de ziekte. De drie meest betrokken systemen waren het motorische, visuele en gastro-intestinale systeem (Tabel 2).

abnormale motorische bevindingen

hypotonie was de meest voorkomende motorische bevinding (74,6%), gevolgd door abnormale peesreflexen (47,7%) en dystonie (44,6%).%) (tabel 3). De meest voorkomende motorische kenmerken waren hypotonie waargenomen bij 59,2%, abnormale peesreflexen (14,6%) en ataxie (12,3%) (aanvullend dossier 2: Tabel S2). De relatie tussen motorische bevindingen bij aanvang en leeftijd bij aanvang van het Leigh-syndroom wordt weergegeven in Figuur 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

abnormale oculaire bevindingen

abnormale oculaire bevindingen waren aanwezig bij 79 patiënten (60,8%), waarvan de meest voorkomende nystagmus (23,8%), gevolgd door scheelzien (19,2%), visusstoornis (16,2%), optische atrofie (14,6%), ptosis (13,1%) en oftalmoplegie (12,3%).

epileptische aanvallen

epileptische aanvallen werden gemeld bij 51 patiënten (39,2%) en werden ingedeeld volgens ILAE als volgt: gegeneraliseerde aanvallen (22,3%), focale aanvallen (14,6%) en epileptische spasmen (6,1%). In de subgroep van patiënten met gegeneraliseerde aanvallen werden bij acht patiënten myoclonische aanvallen gemeld en bij drie patiënten epilepsie bij afwezigheid. Resistentie tegen anti-epileptica werd gemeld bij 16 patiënten.

respiratoire disfunctie

respiratoire disfunctie was aanwezig bij 37,7% met hyperventilatie en/of abnormaal ademhalingspatroon als het meest voorkomende type (20,0%), gevolgd door apneu (16,1%), obstructieve of beperkende respiratoire ziekte (13,8%) en centrale hypoventilatie (10,0%).

cardiale disfunctie

cardiale disfunctie was aanwezig bij 23 patiënten (17.7%), waarbij meer dan de helft hypertrofische cardiomyopathie heeft (9,2%). Aritmie/geleidingsstoornissen werden gemeld bij vijf patiënten en gedilateerde cardiomyopathie werd gemeld bij twee patiënten.

andere klinische kenmerken

59 patiënten vertoonden voedingsproblemen (45,4%) die voldoende waren om buisvoeding (20,0%) en/of gastrostomie (33,0%) noodzakelijk te maken. Mentale retardatie werd gevonden bij 48 patiënten (36,9%). De ernst van de mentale retardatie werd geclassificeerd als licht bij 11 patiënten, matig bij 17 patiënten, ernstig bij 15 patiënten, ernstig bij 3 patiënten en niet gespecificeerd bij 2 patiënten. Gehoorstoornis werd vastgesteld bij 25 patiënten en was sensorineuraal bij 22, geleidend bij twee en gemengd bij één patiënt. Leverdysfunctie was aanwezig bij 16 patiënten (12,3%), met verhoogde levertransaminasen bij 12; structurele afwijkingen gedefinieerd door echografie of biopsie, waaronder leversteatose en/of fibrose bij vier; ernstig leverfalen bij twee en hepatomegalie bij twee patiënten. Microcefalie was aanwezig bij 15 patiënten (11,5%).

andere gerapporteerde bevindingen in afnemende volgorde van frequentie waren:: gastro-intestinale stoornissen – zoals constipatie, diarree, dysfagie, braken, gastritis, megacolon, darm verlamming (11.5%); dysartrie (11.5%); hyperhidrosis/overmatig zweten (9.2%); motorische vertraging (9.2%); perifere neuropathie (6.9%); scoliose (6.9%); spraak vertraging (6.1%); renale dysfunctie (5.4%); slaapstoornissen (2.3%); hypothermie/hyperthermie (2.3%); psychotische stoornissen (1.5%) en hematologische stoornissen bij twee patiënten, van wie één had b-thalassaemia minor en ander ontwikkeld anemie en trombocytopenie later in het ziekteverloop.

biochemische, histologische en genetische bevindingen

De belangrijkste biochemische, histologische en genetische bevindingen zijn samengevat in Tabel 4. 25% van de patiënten met beschikbare lactaatwaarden had een maximum lactaat in bloed en/of cerebrospinale vloeistof (CSF) lager dan of gelijk aan 2,4 mmol/l, Wat als normaal werd beschouwd. Van de patiënten met normale lactaatspiegels gedurende het gehele ziekteverloop hadden 10 patiënten een genetisch geverifieerde ziekte (Tabel 4). Verhoogd lactaat in de liquor cerebrospinalis (>2.4 mmol/L) werd geassocieerd met vroeg optreden van het Leigh-syndroom vóór de leeftijd van 6 maanden (p = 0,013), aanwezigheid van hypotonie (p = 0,002), acute exacerbaties en/of recidieven (p = 0,014), hersenstamlaesies op neuroimaging (p = 0,002) en afwezigheid van dystonie (p = 0,011). Er werden geen correlaties gevonden tussen lactaatspiegels in de liquor cerebrospinalis en een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, andere abnormale klinische bevindingen dan hypotonie, specifieke neuroimaging bevindingen of het overlevingsresultaat.

abnormale enzymactiviteit van de respiratoire keten werd gevonden bij 70% van de onderzochte patiënten, met als meest voorkomende complexe I-deficiëntie. Bij 24 van de 57 patiënten met abnormale histologische bevindingen in de spier werd ten minste één van de volgende: cytochroom c-oxidase-deficiëntie, succinaatdehydrogenase-deficiëntie, rode vezels en tekenen van abnormale mitochondriale proliferatie. Genetische etiologie werd bevestigd bij 77 patiënten (59,2%) waarvan nucleaire DNA-mutaties veel vaker voorkwamen dan mitochondriale DNA-mutaties (respectievelijk 37,7% en 21,5%) (Tabel 4).

Acute exacerbaties

de onderzoekspopulatie werd gevolgd tot een mediane tijd van 9,6 jaar vanaf het begin van de ziekte. In totaal ondervond 56,9% van de patiënten ten minste één acute exacerbatie waarvoor ziekenhuisopname nodig was tijdens het ziekteverloop, 43.8% in het voorgaande jaar. Van deze gevallen had een vierde ten minste drie exacerbaties in het voorgaande jaar. Intensieve zorg was nodig bij 39,2% van de gehospitaliseerde patiënten. De belangrijkste oorzaak van acute exacerbatie was infectie (60,8%); andere oorzaken waren ademhalingscomplicaties (13,5%), beroerte-achtige episodes (4,0%) en slechte voeding of uitdroging (4,0%).

Overlevingsstatus

53 patiënten waren nog in leven op het moment van de gegevensanalyse (40,8%), 51 waren dood (39,2%) en 26 (20,0%) waren verloren voor de follow-up. De mediane leeftijd bij overlijden was 2,4 jaar (spreiding: 1 maand – 21 jaar). De verstreken mediane tijd vanaf het begin van de ziekte tot de dood was 1,8 jaar. De belangrijkste doodsoorzaken waren ademhalingscomplicaties( 51,0%), progressie van het Leigh-syndroom (17,6%) of infectie (17,6%). De overlevingsanalyse voor de onderzoekspopulatie is weergegeven in Figuur 4.

Kaplan-Meier survival curve.

Factoren die te maken hebben met acute exacerbaties en/of recidieven

De volgende factoren werden geanalyseerd met behulp van een univariate analyse: geslacht, leeftijd bij aanvang onder versus boven 6 maanden, pathologische tekenen bij de geboorte, complex IV-deficiëntie, genetisch gecontroleerd ziekte, mitochondriale DNA-mutaties, nucleaire mutaties, de aanwezigheid van specifieke genetische afwijkingen (d.w.z. SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; mitochondriale NADH dehydrogenase subunits 1 tot 6), spierpathologie, hersenstamdisfunctie op neuroimaging, basale gangliadisfunctie alleen op neuroimaging en aanwezigheid van een van de volgende klinische kenmerken – dystonie, ataxie, epileptische aanvallen, cardiale disfunctie, niet gedijen, leverdisfunctie. Hiervan vertoonden de aanwezigheid van pathologische tekenen bij de geboorte en een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen een significant verband met een hoger optreden van acute exacerbaties en/of recidieven. De aanwezigheid van basale ganglia disfunctie alleen op neuroimaging werd significant geassocieerd met een lager optreden van acute exacerbaties en/of recidieven.

vervolgens hebben we deze factoren Getest met behulp van meervoudige logistische regressieanalyse. Dit bevestigde dat de aanwezigheid van pathologische symptomen bij de geboorte en een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen de twee factoren zijn die significant geassocieerd zijn met een hoger optreden van acute exacerbaties en/of recidieven (respectievelijk p = 0,0081 en P = 0,0005).

factoren geassocieerd met overleving

dezelfde factoren werden geanalyseerd op hun verband met overleving van patiënten, samen met het optreden van acute exacerbaties/recidieven en de noodzaak van intensieve zorg. De univariate analyse toonde aan dat de volgende factoren in verband werden gebracht met een slechtere overleving: aanvangsleeftijd van minder dan of gelijk aan 6 maanden, voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, niet gedijen, ziekenhuisopname in intensive care unit, genetisch geverifieerde ziekte, slc19a3 mutaties, mt.8993 T > g-mutatie, SURF1-mutaties en hersenstamlaesies op neuroimaging. De multivariate analyse bevestigde dat de aanvangsleeftijd vóór 6 maanden, het niet gedijen van de hersenen, hersenletsel op neuroimaging en de behoefte aan intensieve zorg voorspellers zijn van een slechtere overleving (figuren 5, 6, 7 en 8, aanvullend dossier 3: figuur S1).

Kaplan-Meier overlevingscurve voor het ontstaan van de ziekte vóór versus na de leeftijd van 6 maanden.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.