Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

ZYVOX on antibakteerinen lääke .

farmakodynamiikka

satunnaistetussa, positiivisessa ja lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa perusteellisessa QT – tutkimuksessa 40 terveelle koehenkilölle annettiin ZYVOX 600 mg: n kerta-annos 1 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, ZYVOX 1 200 mg: n kerta-annos 1 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, plasebo ja oraalinen kerta-annos positiivista kontrollia. 600 mg: n ja 1200 mg: n ZYVOX-annoksilla ei havaittu merkitsevää vaikutusta QTc-aikaan plasman huippupitoisuuksissa eikä minään muunakaan ajankohtana.

farmakokinetiikka

linetsolidin keskimääräiset farmakokineettiset parametrit aikuisilla kerta-ja toistuvien oraalisten ja laskimonsisäisten annosten jälkeen on esitetty taulukossa 8. Linetsolidin pitoisuudet plasmassa vakaassa tilassa 12 tunnin välein annettujen 600 mg: n oraalisten annosten jälkeen on esitetty kuvassa 1.

taulukko 8: Linetsolidin farmakokineettisten parametrien keskiarvo aikuisilla

kuva 1: Linetsolidin plasmapitoisuudet aikuisilla vakaassa tilassa oraalisen annon jälkeen 12 tunnin välein (keskiarvo ± keskihajonta, n=16)

imeytyminen

linetsolidi imeytyy suurelta osin oraalisen annon jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 1-2 tunnin kuluttua annostelusta ja absoluuttinen hyötyosuus on noin 100%. Siksi linetsolidi voidaan antaa suun kautta tai laskimoon ilman annoksen muuttamista.

Linetsolidia voidaan antaa aterioiden ajoituksesta riippumatta. Huippupitoisuuden saavuttaminen viivästyy 1, 5 tunnista 2, 2 tuntiin ja huippupitoisuus pienenee noin 17%, kun runsasrasvaista ruokaa annetaan linetsolidin kanssa. AUC0 -∞ – arvona mitattu kokonaisaltistus on kuitenkin samanlainen molemmissa olosuhteissa.

jakautuminen

eläinten ja ihmisten farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että linetsolidi jakautuu helposti hyvin perfuusioon kudoksiin. Linetsolidi sitoutuu plasman proteiineihin noin 31-prosenttisesti ja on pitoisuudesta riippumaton. Linetsolidin jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli keskimäärin 40-50 Litraa terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla.

Linetsolidipitoisuudet on määritetty useissa eri nesteissä faasin 1 vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa linetsolidin toistuvan annostelun jälkeen. Linetsolidin suhde syljessä suhteessa plasmaan oli 1, 2-1 ja linetsolidin suhde hiessä suhteessa plasmaan oli 0, 55-1.

metabolia

linetsolidi metaboloituu pääasiassa morfoliinirenkaan hapettumisen kautta, jolloin muodostuu kaksi inaktiivista rengasta avautuvaa karboksyylihapon metaboliittia: aminoetoksietikkahapon metaboliitti (A) ja hydroksietyyliglysiinin metaboliitti (B). Metaboliitti A: n oletetaan muodostuvan entsymaattisen reitin kautta, kun taas metaboliitti B: n välittäjänä toimii ei-entsymaattinen kemiallinen hapetusmekanismi in vitro. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että linetsolidi metaboloituu hyvin vähän ja saattaa välittyä ihmisen sytokromi P450: n välityksellä. Linetsolidin metaboliareittiä ei kuitenkaan täysin tunneta.

erittyminen

Nonrenaalinen puhdistuma on noin 65% linetsolidin kokonaispuhdistumasta. Vakaassa tilassa noin 30% annoksesta erittyy virtsaan linetsolidina, 40% metaboliittina B ja 10% metaboliittina A. linetsolidin keskimääräinen munuaispuhdistuma on 40 mL/min, mikä viittaa tubulusten takaisinimeytymiseen.

ulosteessa ei esiinny käytännössä lainkaan linetsolidia, kun taas noin 6% annoksesta näkyy ulosteessa metaboliittina B ja 3% metaboliittina A.

puhdistumassa havaittiin vähäistä epälineaarisuutta linetsolidin annosten suurentuessa, mikä näyttää johtuvan linetsolidin Pienemmästä munuaispuhdistumasta ja nonrenaalisesta puhdistumasta suuremmilla pitoisuuksilla. Ero puhdistumassa oli kuitenkin pieni, eikä se näkynyt eliminaation puoliintumisajassa.

erityisryhmät

iäkkäät potilaat

linetsolidin farmakokinetiikka ei muutu merkitsevästi iäkkäillä (65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla) potilailla. Siksi annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen.

lapsipotilaat

linetsolidin farmakokinetiikkaa laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen tutkittiin lapsipotilailla, joiden ikä vaihteli syntymästä 17 vuoteen (mukaan lukien keskosina syntyneet ja täysiaikaiset vastasyntyneet), terveillä nuorilla koehenkilöillä, joiden ikä vaihteli 12-17 vuodesta, ja lapsipotilailla, joiden ikä vaihteli 1 viikosta 12 vuoteen. Linetsolidin farmakokineettisistä parametreista on esitetty yhteenveto taulukossa 9 tutkituista lapsipotilaista ja terveistä aikuispotilaista laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen.

linetsolidin Cmax ja jakautumistilavuus (VSS) ovat lapsipotilailla samanlaiset iästä riippumatta. Linetsolidin plasmapuhdistuma kuitenkin vaihtelee iän mukaan. Alle viikon ikäisiä vastasyntyneitä lukuun ottamatta painoon perustuva puhdistuma on nopeinta nuorimmissa ikäryhmissä < 1 viikon ikäisistä 11-vuotiaisiin, mikä johtaa pienempään systeemiseen kerta-annosaltistukseen (AUC) ja lyhyempään puoliintumisaikaan kuin aikuisilla. Lapsipotilaiden iän noustessa linetsolidin painoon perustuva puhdistuma pienenee vähitellen ja nuoruusiässä puhdistuman keskiarvot lähestyvät aikuisväestöllä havaittuja arvoja. Linetsolidin puhdistuma ja systeeminen lääkealtistus (AUC) vaihtelevat eri henkilöillä enemmän kaikissa lapsipotilasryhmissä kuin aikuisilla.

samanlaisia päivittäisiä AUC-arvoja havaittiin lapsipotilailla syntymästä 11-vuotiaisiin 8 tunnin välein annetuilla potilailla kuin nuorilla tai aikuisilla, jotka saivat 12 tunnin välein. Siksi annostus alle 11-vuotiaille lapsipotilaille tulee olla 10 mg/kg 8 tunnin välein. Yli 12-vuotiaille lapsipotilaille tulee antaa 600 mg 12 tunnin välein .

Taulukko 9: Linetsolidin farmakokineettiset parametrit lapsilla ja aikuisilla Linetsolidin 10 mg/kg tai 600 mg laskimonsisäisen kerta-infuusion jälkeen (keskiarvo: (%CV);)

sukupuoli

naisilla linetsolidin jakautumistilavuus on hieman pienempi kuin miehillä. Plasmapitoisuudet ovat naisilla suuremmat kuin miehillä, mikä johtuu osittain painoeroista. Suun kautta annetun 600 mg: n annoksen jälkeen keskimääräinen puhdistuma on naisilla noin 38% pienempi kuin miehillä. Sukupuolten välillä ei kuitenkaan ole merkittäviä eroja keskimääräisessä näennäisessä eliminaatiovakiossa tai puoliintumisajassa. Näin ollen naisten lääkealtistuksen ei odoteta merkittävästi lisääntyvän yli sen tason, jonka tiedetään olevan hyvin siedetty. Siksi annoksen muuttaminen sukupuolen mukaan ei näytä olevan tarpeen.

munuaisten vajaatoiminta

kantalääkkeen linetsolidin farmakokinetiikka ei muutu potilailla, joilla on jonkin asteinen munuaisten vajaatoiminta; linetsolidin kaksi päämetaboliittia kuitenkin kumuloituvat munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ja kumuloitumisen määrä lisääntyy munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen myötä (KS.taulukko 10). Linetsolidin ja sen kahden metaboliitin farmakokinetiikkaa on tutkittu myös hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla. ESRD-tutkimuksessa 14 potilaalle annettiin linetsolidia 600 mg 12 tunnin välein 14, 5 vuorokauden ajan (KS.taulukko 11). Koska linetsolidin pitoisuudet plasmassa ovat samanlaiset riippumatta munuaistoiminnasta, annoksen muuttamista ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Koska päämetaboliittien kumuloitumisen kliinisestä merkityksestä ei kuitenkaan ole tietoa, linetsolidin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on punnittava näiden metaboliittien kumuloitumisriskeihin nähden. Sekä linetsolidi että molemmat metaboliitit eliminoituvat hemodialyysissä. Peritoneaalidialyysin vaikutuksesta linetsolidin farmakokinetiikkaan ei ole tietoa. Noin 30% annoksesta eliminoitui 3 tunnin hemodialyysissä, joka alkoi 3 tunnin kuluttua linetsolidiannoksesta; siksi linetsolidi tulee antaa hemodialyysin jälkeen.

taulukko 10: Linetsolidin ja metaboliittien A ja B keskimääräiset (keskihajonta) AUC-arvot ja eliminaation puoliintumisajat potilailla, joilla on eriasteista munuaisten vajaatoimintaa 600 mg: n oraalisen kerta-annoksen jälkeen

taulukko 11: Linetsolidin ja metaboliittien A ja B keskimääräiset (keskihajonta) AUC-arvot ja eliminaation puoliintumisajat loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla, kun Linetsolidia on annettu 600 mg 12 tunnin välein 14, 5 vuorokauden ajan

maksan vajaatoiminta

linetsolidin farmakokinetiikka ei muutu potilailla (n=7), joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka A tai B). Käytettävissä olevien tietojen perusteella annosta ei suositella muutettavaksi potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Linetsolidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

lääkeinteraktiot

sytokromi P450: n kautta metaboloituvat lääkkeet

linetsolidi ei indusoi sytokromi P450: tä (CYP450) rotilla. Linetsolidi ei myöskään estä kliinisesti merkittävien ihmisen CYP-isoentsyymien (esim.1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) toimintaa. Siksi linetsolidin ei odoteta vaikuttavan muiden näiden tärkeimpien entsyymien metaboloimien lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Linetsolidin samanaikainen käyttö ei muuta merkittävästi CYP2C9: n kautta metaboloituvan varfariinin farmakokineettisiä ominaisuuksia. Lääkkeitä, kuten varfariinia ja fenytoiinia, jotka ovat CYP2C9-substraatteja, voidaan antaa linetsolidin kanssa ilman annostuksen muutoksia.

antibakteeriset lääkkeet

Atstreonaami

linetsolidin tai atstreonaamin farmakokinetiikka ei muutu, kun niitä annetaan yhdessä.

gentamisiini

linetsolidin tai gentamisiinin farmakokinetiikka ei muutu, kun niitä annetaan yhdessä.

antioksidantit

linetsolidin ja antioksidanttien C-ja E-vitamiinin yhteisvaikutusten mahdollisuutta tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla. Koehenkilöille annettiin 600 mg linetsolidia suun kautta päivänä 1 ja toinen 600 mg linetsolidia päivänä 8. Päivinä 2-9 koehenkilöille annettiin joko C-vitamiinia (1 000 mg/vrk) tai E-vitamiinia (800 IU/ vrk). Linetsolidin AUC0-∞ suureni 2, 3%, Kun sitä annettiin yhdessä C-vitamiinin kanssa, ja 10, 9%, Kun sitä annettiin yhdessä E-vitamiinin kanssa. linetsolidin annoksen muuttamista ei suositella C-tai E-vitamiinin samanaikaisen käytön aikana.

vahvat CYP 3A4-induktorit

rifampiini: rifampiinin vaikutusta linetsolidin farmakokinetiikkaan arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 16 tervettä aikuista miestä. Vapaaehtoisille annettiin oraalista linetsolidia 600 mg kahdesti vuorokaudessa 5 annosta rifampiinin kanssa ja ilman 600 mg kerran vuorokaudessa 8 päivän ajan. Rifampiinin ja linetsolidin samanaikainen käyttö pienensi linetsolidin Cmax-arvoa 21% ja AUC0-12-arvoa 32%. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei täysin tunneta ja se saattaa liittyä maksaentsyymien induktioon. Muut maksaentsyymien voimakkaat indusoijat (esim.karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) voivat vähentää linetsolidialtistusta yhtä paljon tai vähemmän.

monoamiinioksidaasin esto

linetsolidi on reversiibeli, ei-selektiivinen monoamiinioksidaasin estäjä. Siksi linetsolidilla voi olla yhteisvaikutuksia adrenergisten ja serotonergisten aineiden kanssa.

adrenergiset aineet

joillakin zyvox-hoitoa saavilla henkilöillä saattaa esiintyä korjautuvaa painostusvasteen paranemista epäsuoraan vaikuttavien sympatomimeettien, vasopressorin tai dopaminergisten aineiden vaikutuksesta. Yleisesti käytettyjä lääkkeitä, kuten fenyylipropanoliamiinia ja pseudoefedriiniä, on tutkittu erityisesti. Adrenergisten aineiden, kuten dopamiinin tai epinefriinin, aloitusannoksia tulee pienentää ja suurentaa halutun vasteen saavuttamiseksi.

tyramiini: terveillä aikuisilla koehenkilöillä, jotka saivat yli 100 mg: n linetsolid-ja tyramiiniannoksia, on havaittu merkittävä pressorivaste. Siksi linetsolidia saavien potilaiden on vältettävä suuria määriä elintarvikkeita tai juomia, joilla on korkea tyramiinipitoisuus .

pseudoefedriini HCl tai fenyylipropanoliamiini HCl: Joko pseudoefedriini HCl: n (PSE) tai fenyylipropanoliamiini HCl: n (PPA) pressorivaste paranee palautuvasti, kun linetsolidia annetaan terveille normotensiivisille koehenkilöille . Vastaavaa tutkimusta ei ole tehty verenpainepotilailla. Normotensiivisillä henkilöillä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa arvioitiin lumelääkkeen, pelkän PPA: n tai PSE: n, pelkän linetsolidin ja vakaan tilan linetsolidin (600 mg 12 tunnin välein 3 vuorokauden ajan) ja kahden PPA: n (25 mg) tai PSE: n (60 mg) annoksen vaikutusta verenpaineeseen ja sykkeeseen 4 tunnin välein. Mikään hoito ei vaikuttanut sykkeeseen. Verenpaine kohosi molemmilla yhdistelmähoidoilla. Verenpaineen maksimitasot saavutettiin 2-3 tunnin kuluttua PPA-tai PSE-toisesta annoksesta, ja ne palautuivat lähtötasolle 2-3 tunnin kuluttua huippupitoisuudesta. Plasebo = 121 (103-158); pelkkä linetsolidi = 120 (107-135); pelkkä PPA = 125 (106-139); PPA linetsolidilla = 147 (129-176). PSE-tutkimuksen tulokset olivat samankaltaisia kuin PPA-tutkimuksen tulokset. Systolinen verenpaine nousi lähtötasoon verrattuna keskimäärin 32 mmHg (vaihteluväli 20-52 mmHg) ja 38 mmHg (vaihteluväli 18-79 mmHg) linetsolidin ja pseudoefedriinin ja fenyylipropanoliamiinin samanaikaisen käytön aikana.

serotonergiset aineet

dekstrometorfaani

potentiaalista lääke-yhteisvaikutusta dekstrometorfaanin kanssa tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla. Koehenkilöille annettiin dekstrometorfaania (kaksi 20 mg: n annosta 4 tunnin välein) linetsolidin kanssa tai ilman. Serotoniinioireyhtymävaikutuksia (sekavuus, delirium, levottomuus, vapina, punastuminen, voimakas hikoilu, korkea kuume) ei ole havaittu linetsolidia ja dekstrometorfaania saaneilla terveillä koehenkilöillä.

mikrobiologia

vaikutusmekanismi

linetsolidi on oksatsolidinoniluokkaan kuuluva synteettinen antibakteerinen aine, jolla on kliinistä hyötyä aerobisten grampositiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa. Linetsolidin in vitro-aktiivisuusspektriin kuuluvat myös tietyt Gramnegatiiviset bakteerit ja anaerobiset bakteerit. Linetsolidi sitoutuu 50s-alayksikön bakteerien 23S ribosomaalisen RNA: n kohtaan ja estää bakteerien lisääntymiselle välttämättömän toiminnallisen 70S-initiaatiokompleksin muodostumisen. Time-kill-tutkimusten tulokset ovat osoittaneet linetsolidin olevan bakteriostaattinen enterokokkeja ja stafylokokkeja vastaan. Streptokokkien osalta linetsolidin todettiin olevan bakterisidinen suurimmalle osalle isolaateista.

resistenssi

in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että 23S rRNA: n pistemutaatiot liittyvät linetsolidiresistenssiin. On julkaistu raportteja vankomysiinille resistentin Enterococcus faeciumin muuttumisesta resistentiksi linetsolidille kliinisen käytön aikana. Staphylococcus aureuksen (metisilliiniresistentti) on raportoitu kehittävän resistenssiä linetsolidille kliinisen käytön aikana. Linetsolidiresistenssi näissä organismeissa liittyy pistemutaatioon organismin 23S rRNA: ssa (tymiinin korvaaminen guaniinilla kohdassa 2576). Organismit, jotka ovat resistenttejä oksatsolidinoneille 23S rRNA: ta tai ribosomaalisia proteiineja koodaavien kromosomigeenien mutaatioiden kautta (L3 ja L4), ovat yleensä ristiresistenttejä linetsolidille. Linetsolidiresistenssiä on raportoitu myös metyylitransferaasientsyymin välittämissä stafylokokissa. Tätä resistenssiä välittää plasmidissa sijaitseva cfr (kloramfenikoli-florfenikoli) – geeni, joka on siirrettävissä stafylokokkien välillä.

Yhteisvaikutukset muiden mikrobilääkkeiden kanssa

in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet linetsolidin ja vankomysiinin, gentamisiinin, rifampiinin, imipeneemikilastatiinin, atstreonaamin, ampisilliinin tai streptomysiinin välisen additiivisuuden tai välinpitämättömyyden.

Linetsolidin on osoitettu tehoavan useimpiin seuraavien mikro-organismien isolaatteihin sekä in vitro että kliinisissä infektioissa .

grampositiiviset bakteerit

Enterococcus faecium (vain vankomysiinille resistentit isolaatit)
Staphylococcus aureus (mukaan lukien metisilliinille resistentit isolaatit)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

seuraavat in vitro-tiedot ovat saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta. Yli 90 prosentilla seuraavista bakteereista MIC-arvo in vitro on pienempi tai yhtä suuri kuin linetsolidille herkkä raja-arvo saman suvun organismeilla. Linetsolidin turvallisuutta ja tehokkuutta näiden bakteerien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

eläintoksikologia ja/tai farmakologia

linetsoliditoksisuuden kohde-elimet olivat samanlaisia nuorilla rotilla ja aikuisilla koirilla. Eläinkokeissa on havaittu annoksesta ja ajasta riippuvaa myelosuppressiota, mistä osoituksena luuytimen hyposellulariteetti / hematopoieesin väheneminen, ekstramedullaarisen hematopoieesin väheneminen pernassa ja maksassa sekä verenkierrossa esiintyvien punasolujen, leukosyyttien ja verihiutaleiden määrän lasku. Imukudosvajetta esiintyi kateenkorvassa, imusolmukkeissa ja pernassa. Yleensä imukudoslöydökset liittyivät anoreksiaan, laihtumiseen ja painon nousun estymiseen, mikä on saattanut vaikuttaa havaittuihin vaikutuksiin.

rotilla, joille annettiin linetsolidia suun kautta 6 kuukauden ajan, havaittiin ohimenevää, vähäistä tai lievää iskiashermojen aksonaalista degeneraatiota annoksella 80 mg/kg / vrk; myös yhdellä uroksella todettiin tällä annoksella vähäistä iskiashermon degeneraatiota 3 kuukauden välivaiheen ruumiinavauksessa. Perfuusiokudosten herkässä morfologisessa arvioinnissa tutkittiin merkkejä näköhermon rappeutumisesta. Vähäistä tai kohtalaista näköhermon rappeutumista havaittiin 2 urosrotalla 6 kuukauden annostelun jälkeen, mutta suora yhteys lääkkeeseen oli epäselvä löydöksen akuutin luonteen ja sen epäsymmetrisen jakautumisen vuoksi. Havaittu hermorappeuma oli mikroskooppisesti verrattavissa ikääntyvillä rotilla raportoituun spontaaniin yksipuoliseen näköhermon rappeumaan ja saattaa olla yleisen taustamuutoksen paheneminen.

näitä vaikutuksia havaittiin altistustasoilla, jotka ovat verrattavissa joillakin ihmisillä havaittuihin altistustasoihin. Hematopoieettiset ja lymfaattiset vaikutukset olivat palautuvia, vaikka joissakin tutkimuksissa kääntyminen korjaantui epätäydellisesti toipumisjakson aikana.

kliiniset tutkimukset

Aikuiset

Sairaalapneumonia

aikuispotilaat, joilla oli kliinisesti ja radiologisesti dokumentoitu sairaalapneumonia, otettiin satunnaistettuun, monikeskuksiseen kaksoissokkotutkimukseen. Potilaita hoidettiin 7-21 vuorokautta. Yksi ryhmä sai ZYVOX-IV-injektiota 600 mg 12 tunnin välein ja toinen ryhmä sai vankomysiiniä 1 g 12 tunnin välein laskimoon. Molemmat ryhmät saivat samanaikaisesti atstreonaamia (1-2 g joka 8.tunti laskimoon), jota voitiin jatkaa, jos se oli kliinisesti perusteltua. Tutkimukseen osallistui 203 linetsolidihoitoa saanutta ja 193 vankomysiinihoitoa saanutta potilasta. 103 (53%) vankomysiinihoitoa saanutta potilasta oli kliinisesti arvioitavissa. Kliinisesti arvioitavissa olevat paranemisprosentit olivat 57% linetsolidilla hoidetuilla potilailla ja 60% vankomysiinillä hoidetuilla potilailla. Kliinisesti arvioitavissa olevilla potilailla, joilla oli hengityskoneeseen liittyvä keuhkokuume, paranemistiheys oli 47% linetsolidihoitoa saaneilla potilailla ja 40% vankomysiinihoitoa saaneilla potilailla. Modified intent-to-treat (Mitt)-analyysissä oli mukana 94 linetsolidilla hoidettua potilasta ja 83 vankomysiinillä hoidettua potilasta, joille oli eristetty taudinaiheuttaja ennen hoitoa. Mitt-analyysissä parannusluvut olivat 57% linetsolidilla hoidetuilla potilailla ja 46% vankomysiinillä hoidetuilla potilailla. Mikrobiologisesti arvioitavissa olevien potilaiden paranemistasot patogeeneittain on esitetty taulukossa 12.

taulukko 12: Paranemistestissä mikrobiologisesti arvioitavissa olevat aikuispotilaat, joilla oli Sairaalakuumeinen keuhkokuume

komplisoitunut iho-ja Ihonrakenneinfektio

aikuispotilaat, joilla oli kliinisesti dokumentoitu komplisoitunut iho-ja ihonrakenneinfektio, otettiin satunnaistettuun, monikeskuksiseen kaksoissokkoutettuun kaksoissokkotutkimukseen, jossa verrattiin laskimoon annettuja tutkimuslääkkeitä ja suun kautta annettuja lääkkeitä yhteensä 10-21 hoitopäivän ajan. Yksi potilasryhmä sai 600 mg Zyvox IV-injektiota 12 tunnin välein ja sen jälkeen 600 mg Zyvox-tabletteja 12 tunnin välein; toinen ryhmä sai oksasilliinia 2 g 6 tunnin välein laskimoon ja sen jälkeen dicloksasilliinia 500 mg 6 tunnin välein suun kautta. Potilaat voivat saada samanaikaisesti atstreonaamia, jos se on kliinisesti perusteltua. Tutkimukseen osallistui 400 linetsolidihoitoa ja 419 oksasilliinia saanutta potilasta. Kliinisesti arvioitavissa oli 2045 potilasta (61%) linetsolidilla hoidetuista potilaista ja 242 potilasta (58%) oksasilliinilla hoidetuista potilaista. Kliinisesti arvioitavissa olevat paranemisprosentit olivat 90% linetsolidihoitoa saaneilla ja 85% oksasilliinia saaneilla potilailla. Modified intent-to-treat (Mitt)-analyysissä oli mukana 316 linetsolidihoitoa saanutta potilasta ja 313 oksasilliinia saanutta potilasta, jotka täyttivät kaikki tutkimukseen pääsyn kriteerit. Mitt-analyysissä parantumisluvut olivat 86% linetsolidilla hoidetuilla potilailla ja 82% oksasilliinilla hoidetuilla potilailla. Mikrobiologisesti arvioitavissa olevien potilaiden paranemistasot patogeeneittain on esitetty taulukossa 13.

taulukko 13: Cure Rates in the Test-of-Cure Visit for Microbiologically evaluated Adult Patients with Complicated Skin and Skin Structure Infections

erillisessä tutkimuksessa saatiin lisää kokemusta zyvoxin käytöstä metisilliiniresistentin Staphylococcus aureus (MRSA) – infektion hoidossa. Tämä oli satunnaistettu, avoin tutkimus sairaalahoidossa aikuisilla potilailla, joilla oli dokumentoitu tai epäilty MRSA-infektio.

yksi potilasryhmä sai 600 mg Zyvox-injektiota 12 tunnin välein ja sen jälkeen 600 mg Zyvox-tabletteja 12 tunnin välein. Toinen potilasryhmä sai vankomysiiniä 1 g 12 tunnin välein suonensisäisesti. Molempia ryhmiä hoidettiin 7-28 vuorokautta, ja ne voivat saada samanaikaisesti atstreonaamia tai gentamisiinia, jos se on kliinisesti perusteltua. Mikrobiologisesti arvioitavissa olevilla MRSA-ihon ja ihon rakenneinfektion potilailla paranemisluvut olivat 26 / 33 (79%) linetsolidihoitoa saaneista potilaista ja 24 / 33 (73%) vankomysiinihoitoa saaneista potilaista.

diabeettiset Jalkainfektiot

Aikuiset diabeetikot, joilla oli kliinisesti dokumentoituja komplisoituneita iho-ja ihonrakenneinfektioita (”diabeettinen jalkainfektio”), otettiin satunnaistettuun (2:1-suhde) monikeskustutkimukseen, jossa verrattiin tutkimuslääkkeitä laskimoon tai suun kautta yhteensä 14-28 hoitopäivän ajan. Yksi potilasryhmä sai zyvoxia 600 mg 12 tunnin välein laskimoon tai suun kautta; toinen ryhmä sai ampisilliinia/sulbaktaamia 1, 5-3 g laskimoon tai amoksisilliinia/klavulanaattia 500-875 mg 8-12 tunnin välein suun kautta. Maissa, joissa ampisilliinia/sulbaktaamia ei ole markkinoitu, suonensisäiseen annosteluun käytettiin amoksisilliinia/klavulanaattia 500-2 g 6 tunnin välein. Vertailuryhmän potilaita voitiin myös hoitaa suonensisäisesti 1 g: lla vankomysiiniä 12 tunnin välein, jos MRSA eristettiin jalkainfektiosta. Kumpaankin hoitoryhmään kuuluvat potilaat, joilla oli infektiokohdasta eristetty gramnegatiivinen basilli, saattoivat myös saada atstreonaamia suonensisäisesti 1-2 g 8-12 tunnin välein. Kaikki potilaat olivat oikeutettuja saamaan asianmukaisia täydentäviä hoitomenetelmiä, kuten debridointia ja off-load-hoitoa, kuten diabeettisten jalkainfektioiden hoidossa yleensä tarvitaan, ja useimmat potilaat saivat näitä hoitoja. Intent-to-treat (ITT)-tutkimuspopulaatiossa oli 241 linetsolidihoitoa saanutta ja 120 vertailuvalmistetta saanutta potilasta. Kliinisesti arvioitavissa oli 2012 potilasta (86%) linetsolidilla hoidetuista potilaista ja 105 potilasta (85%) vertailuvalmisteella hoidetuista potilaista. ITT-populaatiossa parannusluvut olivat 68.5%: lla (165 / 241) linetsolidilla hoidetuista potilaista ja 64%: lla (77 / 120) vertailuryhmässä hoidetuista potilaista, joiden hoitotulokset olivat epämääräisiä ja puuttuvia, katsottiin hoidon epäonnistuneen. Parantumisluvut olivat linetsolidilla hoidetuilla potilailla 83% (159 / 192) ja vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla 73% (74 / 101) kliinisesti arvioitavissa olevista potilaista (pois lukien potilaat, joiden hoitotulos oli määrittelemätön ja puuttuvat). Kriittisessä post-hoc-analyysissä keskityttiin 121 linetsolidilla hoidettuun potilaaseen ja 60 vertailulääkkeellä hoidettuun potilaaseen, joilla oli grampositiivinen taudinaiheuttaja eristettynä infektiokohdasta tai verestä, joilla oli vähemmän näyttöä taustalla olevasta osteomyeliitistä kuin tutkimuspopulaatiossa ja jotka eivät saaneet kiellettyjä mikrobilääkkeitä. Analyysin perusteella paranemisprosentit olivat 71% (86 / 121) linetsolidilla hoidetuista potilaista ja 63% (38 / 60) vertailuryhmässä hoidetuista potilaista. Yhtäkään edellä mainituista analyyseistä ei mukautettu liitännäishoitojen käyttöön. Mikrobiologisesti arvioitavissa olevien potilaiden paranemistasot patogeeneittain on esitetty taulukossa 14.

taulukko 14: mikrobiologisesti arvioitavissa olevat aikuispotilaat, joilla oli diabeettinen Jalkainfektio

vankomysiinille resistentti enterokokki-infektio

aikuispotilaat, joilla oli dokumentoitu tai epäilty vankomysiinille resistentti enterokokki-infektio, otettiin satunnaistettuun monikeskustutkimukseen, jossa verrattiin suurta zyvox-annosta (600 mg) pieneen ZYVOX-annokseen (200 mg) 12 tunnin välein joko laskimoon (IV) tai suun kautta 7-28 päivää. Potilaat voivat saada samanaikaisesti atstreonaamia tai aminoglykosideja. 79 potilasta satunnaistettiin saamaan suuria linetsolidiannoksia ja 66 pieniannoksista linetsolidia. Intent-to-treat (ITT)-populaatiossa, jolla oli dokumentoitu vankomysiinille resistentti enterokokki-infektio lähtötilanteessa, oli 65 potilasta suuria annoksia saaneessa ryhmässä ja 52 potilasta pieniannoksisessa ryhmässä.

niiden ITT-populaatioiden paranemisluvut, joilla oli dokumentoitu vankomysiinille resistentti enterokokki-infektio lähtötilanteessa, on esitetty taulukossa 15 infektiolähteen mukaan. Nämä paranemisluvut eivät sisällä potilaita, joiden hoitotulokset puuttuvat tai ovat epämääräisiä. Paranemisnopeus oli suurempi suuria annoksia saaneessa ryhmässä kuin pieniä annoksia saaneessa ryhmässä, joskaan ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä 0, 05-tasolla.

taulukko 15: Cure Rates at the Test-of-Cure Visit for ITT aikuispotilaat, joilla oli dokumentoitu vankomysiinille resistentti enterokokki-infektio lähtötilanteessa

lapsipotilaat

grampositiivisten bakteerien aiheuttamat infektiot

turvallisuus-ja tehokkuustutkimuksessa saatiin kokemusta zyvoxin käytöstä lapsipotilailla sairaalaperäisen keuhkokuumeen, komplisoituneiden iho-ja ihorakenneinfektioiden sekä muiden grampositiivisten bakteeripatogeenien aiheuttamien infektioiden, mukaan lukien metisilliiniresistentti ja-herkkä Staphylococcus aureus ja vankomysiinille resistentti Enterococcus faecium. Satunnaistettuun, avoimeen vertailukontrolloituun tutkimukseen otettiin lapsipotilaita, joiden ikä vaihteli syntymästä 11 vuoteen ja joilla oli dokumentoitujen tai epäiltyjen grampositiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Yksi potilasryhmä sai ZYVOX-IV-injektion 10 mg/kg 8 tunnin välein ja sen jälkeen zyvox-oraalisuspensiota 10 mg / kg 8 tunnin välein. Toinen ryhmä sai vankomysiiniä 10-15 mg/kg laskimoon 6-24 tunnin välein iästä ja munuaispuhdistumasta riippuen. Potilaat, joilla oli varmistettu VRE-infektio, sijoitettiin tutkimuksen kolmanteen haaraan ja he saivat zyvoxia 10 mg/kg joka 8.tunti laskimoon ja/tai suun kautta. Kaikkia potilaita hoidettiin yhteensä 10-28 vuorokautta, ja heille voitiin antaa samanaikaisesti gramnegatiivisia bakteerilääkkeitä, jos se oli kliinisesti perusteltua. Intent-to-treat (ITT) – populaatiossa oli 206 potilasta, jotka oli satunnaistettu linetsolidiin ja 102 potilasta vankomysiiniin. ITT: n, MITT: n ja kliinisesti arvioitavissa olevien potilaiden paranemisprosentit on esitetty taulukossa 16. Tutkimuksen päätyttyä 13 muuta 4 päivän ja 16 vuoden ikäistä potilasta otettiin tutkimuksen VRE-haaraan avoimeen jatkotutkimukseen. Taulukossa 17 esitetään kliinisen paranemisen määrä taudinaiheuttajittain mikrobiologisesti arvioitavissa olevilla potilailla, mukaan lukien mikrobiologisesti arvioitavissa olevat vankomysiinille resistenttiä Enterococcus faecium-valmistetta sairastavat potilaat tämän tutkimuksen laajennuksen perusteella.

taulukko 16: Cure Rates at the Test-of-cure Visit for Intent-to-Treat, Modified Intent-to-Treat ja kliinisesti arvioitavissa olevat lapsipotilaat koko populaation osalta sekä Select Baselin diagnoosin mukaan

taulukko 17: Cure Rates at the Test-of-Cure patients with Microbiologisesti arvioitavissa olevat lapsipotilaat, joilla on grampositiivisten patogeenien aiheuttamia infektioita