yhdeksän vuotta sitten tartuin tilaisuuteen liittyä kansainväliseen ryhmään, joka selvitti DNA-emästen eli ”kirjainten” sekvenssiä tavallisen simpanssin (Pan troglodytes) genomissa. Biostatistikkona, joka on ollut pitkään kiinnostunut ihmisen alkuperästä, olin innokas asettamaan ihmisen DNA-sekvenssin lähimmän elävän sukulaisemme DNA: n viereen ja tekemään inventaariota. Kävi ilmi nöyryyttävä totuus:meidän DNA-piirustuksemme ovat lähes 99-prosenttisesti samanlaisia kuin heidän. Toisin sanoen ihmisen perimän muodostavista kolmesta miljardista kirjaimesta vain 15 miljoonaa—alle 1 prosentti—on muuttunut noin kuuden miljoonan vuoden aikana sen jälkeen, kun ihmisen ja simpanssin sukuhaarat erosivat toisistaan.

evoluutioteorian mukaan suurimmalla osalla näistä muutoksista oli vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta biologiaamme. Mutta jossain noiden noin 15 miljoonan perustan joukossa on eroavaisuudet, jotka tekivät meistä ihmisiä. Olin päättänyt löytää heidät. Sen jälkeen minä ja muut olemme edistyneet ärsyttävästi useiden DNA-sekvenssien tunnistamisessa, jotka erottavat meidät simpansseista.

varhainen yllätys

siitä huolimatta, että se kattaa vain pienen osan ihmisen perimästä, miljoonat tukikohdat ovat yhä laaja alue etsittävänä. Helpottaakseni metsästystä kirjoitin tietokoneohjelman, joka etsii ihmisen perimästä DNA: n palasia, jotka ovat muuttuneet eniten sen jälkeen, kun ihmiset ja simpanssit erkanivat yhteisestä esi-isästä. Koska useimmat satunnaiset geneettiset mutaatiot eivät hyödytä eivätkä vahingoita organismia, ne kerääntyvät tasaiseen tahtiin, joka heijastaa sitä aikaa, joka on kulunut siitä, kun kahdella elävällä lajilla oli yhteinen esi-isä (tästä muutosnopeudesta puhutaan usein ”molekyylikellon tikityksenä”). Tämän muuttumisnopeuden kiihtyminen jossakin genomin osassa sen sijaan on positiivisen valinnan tunnusmerkki, jossa mutaatiot, jotka auttavat eliötä selviytymään ja lisääntymään, siirtyvät todennäköisemmin tuleville sukupolville. Toisin sanoen ne koodin osat, joita on muutettu eniten sitten simpanssin ja ihmisen jakautumisen, ovat sekvenssejä, jotka todennäköisimmin muokkasivat ihmiskuntaa.

marraskuussa 2004, kuukausien virheenkorjauksen ja ohjelmani optimoinnin jälkeen, jotta ohjelmani toimisi massiivisessa tietokoneryppäässä Kalifornian yliopistossa Santa Cruzissa, päädyin lopulta tiedostoon, joka sisälsi listan näistä nopeasti kehittyvistä sekvensseistä. Mentorini David Hausslerin nojatessa olkani yli katsoin huippuhittiä, 118 tukikohdan venymää, joka yhdessä tuli tunnetuksi nimellä human accelerated region 1 (HAR1). Käyttämällä U.C. Santa Cruz genome browser, visualisointityökalu, joka liittää ihmisen genomin julkisista tietokannoista saatuihin tietoihin, zoomasin har1: een. Selain näytti ihmisen, simpanssin, hiiren, rotan ja kanan har1—sekvenssit-kaikki selkärankaiset lajit, joiden genomit oli siihen mennessä purettu. Se paljasti myös, että aiemmissa laajamittaisissa seulontakokeissa oli havaittu HAR1-aktiivisuutta kahdessa ihmisen aivosolunäytteessä, vaikka yksikään tutkija ei ollut vielä nimennyt tai tutkinut sekvenssiä. Huusimme: ”mahtavaa!”yhdessä kun näimme, että HAR1 saattaa olla osa tieteelle uutta geeniä, joka on aktiivinen aivoissa.

olimme osuneet jättipottiin. Ihmisaivojen tiedetään hyvin eroavan huomattavasti simpanssin aivoista muun muassa kokonsa, organisaationsa ja monimutkaisuutensa suhteen. Ihmisaivot erottavien ominaisuuksien taustalla olevia kehitys-ja evolutionaarisia mekanismeja tunnetaan kuitenkin huonosti. HAR1: llä oli mahdollisuus valaista tätä ihmisen biologian salaperäisintä puolta.

käytimme seuraavan vuoden selvittääksemme kaiken mahdollisen HAR1: n evoluutiohistoriasta vertaamalla tätä genomin aluetta eri lajeissa, mukaan lukien 12 muuta selkärankaista, jotka jaksotettiin tuona aikana. Kävi ilmi, että ennen ihmisten tuloa HAR1 kehittyi erittäin hitaasti. Kanoilla ja simpansseilla—joiden sukujuuret erosivat toisistaan noin 300 miljoonaa vuotta sitten—vain kaksi 118 emästä eroavat toisistaan, kun taas ihmisillä ja simpansseilla, joiden sukujuuret erosivat paljon myöhemmin, on 18 eroa. Se tosiasia, että HAR1 oli olennaisesti jähmettynyt ajassa satojen miljoonien vuosien ajan, osoittaa, että se tekee jotain hyvin tärkeää; että se sitten kävi läpi äkillisen tarkistuksen ihmisissä, viittaa siihen, että tämä toiminto oli merkittävästi muuttunut meidän suvussamme.

kriittinen vihje har1: n toiminnasta aivoissa syntyi vuonna 2005, kun työtoverini Pierre Vanderhaeghen Brysselin vapaasta yliopistosta sai laboratoriostamme pullon har1-kopioita vieraillessaan Santa Cruzissa. Hän suunnitteli näiden DNA-sekvenssien avulla fluoresoivan molekyylitunnisteen, joka syttyisi, kun har1 aktivoituisi elävissä soluissa—toisin sanoen kopioitaisiin DNA: sta RNA: ksi. Kun tyypilliset geenit kytketään solussa päälle, solu tekee ensin liikkuvan lähetti-RNA: n kopion ja käyttää sitten RNA: ta sapluunana jonkin tarvittavan proteiinin syntetisoimiseksi. Merkinnät paljastivat, että HAR1 on aktiivinen hermosolutyypissä, jolla on keskeinen rooli kehittyvän aivokuoren, ryppyisen uloimman aivokerroksen, rakenteessa ja asettelussa. Kun asiat menevät pieleen näissä neuroneissa, seurauksena voi olla vakava, usein tappava, synnynnäinen lissenkefaliaksi (”sileät aivot”) kutsuttu häiriö, jossa aivokuorelta puuttuu sille ominaiset poimut ja sen pinta-ala on selvästi pienentynyt. Näiden samojen neuronien toimintahäiriöt ovat yhteydessä myös skitsofrenian puhkeamiseen aikuisiällä.

HAR1 on siis aktiivinen oikeaan aikaan ja paikassa, jotta se voisi vaikuttaa terveen aivokuoren muodostumiseen. (Muut todisteet viittaavat siihen, että se voi lisäksi olla rooli siittiöiden tuotantoa. Mutta miten tämä geneettisen koodin osa vaikuttaa aivokuoren kehitykseen, – on mysteeri, jota kollegani ja minä yritämme yhä ratkaista. Olemme innokkaita tekemään niin: har1: n viimeaikainen korvauspurkaus on saattanut muuttaa aivojamme merkittävästi.

har1: llä on merkittävä evolutiivinen historia, sillä se ei koodaa proteiinia. Molekyylibiologian tutkimus keskittyi vuosikymmenten ajan lähes yksinomaan geeneihin, jotka määrittävät proteiineja, solujen perusrakenneosia. Mutta kiitos Human Genome Projectin, joka sekvensoi Oman genomimme, tutkijat tietävät nyt, että proteiinia koodaavat geenit muodostavat vain 1,5 prosenttia DNA: stamme. Muut 98,5 prosenttia—joskus kutsutaan roskaa DNA-sisältää säätelysekvenssejä, jotka kertovat muille geeneille, milloin päälle ja pois päältä ja geenit koodaavat RNA, joka ei saa käännetty proteiinia, sekä paljon DNA ottaa tarkoituksiin tutkijat ovat vasta alkaa ymmärtää.

Har1—sekvenssin kuvioiden perusteella ennustimme, että HAR1 koodaa RNA: ta-aavistuksen, että Sofie Salama, Haller Igel ja Manuel Ares, kaikki U. C: ssä. Santa Cruz, sittemmin vahvistettu vuonna 2006 laboratoriokokeiden kautta. Itse asiassa on käynyt ilmi, että ihmisen HAR1 asuu kahdessa päällekkäisessä geenissä. Jaettu HAR1-sekvenssi synnyttää aivan uudenlaisen RNA-rakenteen, jossa RNA-geenejä on kuusi tunnettua luokkaa. Nämä kuusi pääryhmää käsittävät yli 1 000 erilaista RNA-geeniperhettä, joista jokainen erottuu solun koodatun RNA: n rakenteen ja toiminnan perusteella. HAR1 on myös ensimmäinen dokumentoitu esimerkki RNA-koodausjaksosta, joka näyttää läpikäyneen positiivisen valinnan.

saattaa tuntua yllättävältä, ettei kukaan kiinnittänyt huomiota näihin ihmisen perimän hämmästyttäviin 118 emäkseen aiemmin. Mutta koska kokonaisten genomien vertailuun ei ollut käytettävissä tekniikkaa, tutkijat eivät voineet tietää, että HAR1 oli enemmän kuin vain yksi romu-DNA.

Kielivihjeet

muiden lajien koko genomivertailut ovat tarjonneet myös toisen ratkaisevan käsityksen siitä, miksi ihmiset ja simpanssit voivat olla niin erilaisia, vaikka niiden genomit muistuttavat paljon toisiaan. Kuluneen vuosikymmenen aikana tuhansien lajien (lähinnä mikrobien) genomit on jaksotettu. On käynyt ilmi, että sillä, missä DNA—substituutioita esiintyy perimässä—eikä sillä, kuinka paljon muutoksia tapahtuu kaiken kaikkiaan-voi olla paljon merkitystä. Toisin sanoen, Sinun ei tarvitse muuttaa kovin paljon perimää tehdäksesi uuden lajin. Tapa kehittää ihminen simpanssi-ihmisen esi-isästä ei ole nopeuttaa koko molekyylikellon tikitystä. Pikemminkin salaisuus on saada nopea muutos tapahtuu paikoissa, joissa nämä muutokset vaikuttavat merkittävästi organismin toimintaa.

HAR1 on varmasti sellainen paikka. Niin on myös FOXP2-geeni, joka sisältää toisen tunnistamistani nopeasti muuttuvista sekvensseistä ja jonka tiedetään liittyvän puheeseen. Sen roolin puheessa löysivät Oxfordin yliopiston tutkijat, jotka raportoivat vuonna 2001, että ihmiset, joilla on geenissä mutaatioita, eivät pysty tekemään tiettyjä hienovaraisia, nopeita kasvojen liikkeitä, joita tarvitaan ihmisen normaalissa puheessa, vaikka heillä on kognitiivinen kyky käsitellä kieltä. Tyypillinen ihmisen sekvenssi näyttää useita eroja simpanssin: kaksi emäksistä substituutiota, jotka muuttivat sen proteiinituotetta, ja monia muita substituutioita, jotka ovat saattaneet johtaa muutoksiin, jotka vaikuttavat siihen, miten, milloin ja missä proteiinia käytetään ihmiskehossa.

yksi havainto on valottanut sitä, kun foxp2: n puheen mahdollistava versio ilmestyi hominideihin: vuonna 2007 Leipzigin Max Planck-instituutin evoluutioantropologian tutkijat sekvensoivat NEANDERTAALIFOSSIILISTA uutetun FOXP2: n ja havaitsivat, että näillä sukupuuttoon kuolleilla ihmisillä oli nykyihmisen versio geenistä, mikä ehkä mahdollisti niiden lausumisen kuten meilläkin. Nykyiset arviot Neandertalin ja nykyihmisen sukulinjojen jakautumisesta viittaavat siihen, että FOXP2: n uuden muodon on täytynyt syntyä ainakin puoli miljoonaa vuotta sitten. Suurin osa siitä, mikä erottaa ihmisen kielen muiden lajien äänteellisestä viestinnästä, ei kuitenkaan johdu fyysisistä keinoista vaan kognitiivisesta kyvystä, joka usein korreloi aivojen koon kanssa. Kädellisten aivot ovat yleensä suuremmat kuin niiden ruumiinkoosta voisi päätellä. Mutta ihmisen aivojen tilavuus on yli kolminkertaistunut simpanssin-ihmisen esi—isän-kasvupyrähdyksestä, jota perinnöllisyystutkijat ovat vasta alkaneet selvittää.

yksi parhaiten tutkituista esimerkeistä ihmisen ja muiden eläinten aivojen kokoon liittyvästä geenistä on ASPM. Mikrokefaliaksi kutsutun sairauden, jossa aivot pienenevät jopa 70 prosenttia, geneettiset tutkimukset paljastivat ASPM: n ja toisen geenin—CDK5RAP2: n—roolin aivojen koon säätelyssä. Chicagon yliopiston, Michiganin yliopiston ja Cambridgen yliopiston tutkijat ovat viime aikoina osoittaneet, että ASPM koki kädellisten evoluution aikana useita muutoksen purkauksia, mikä viittaa positiiviseen valintaan. Ainakin yksi näistä purkauksista tapahtui ihmisen suvussa, koska se poikkesi simpanssien suvusta ja oli siten mahdollisesti keskeisessä asemassa suurten aivojemme kehityksessä.

perimän muut osat ovat saattaneet vaikuttaa ihmisaivojen metamorfoosiin vähemmän suoraan. Har1: n tunnistaneessa tietokonekuvauksessa löydettiin myös 201 muuta ihmisen kiihdytettyä aluetta, joista suurin osa ei koodaa proteiineja tai edes RNA: ta. (Wellcome Trust Sanger-instituutissa Cambridgessa Englannissa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin monia samoja Hareja.) Sen sijaan ne näyttävät olevan säätelysekvenssejä, jotka kertovat läheisten geenien, milloin pitää kytkeä päälle ja pois päältä. Hämmästyttävää kyllä, yli puolet Harsin lähellä sijaitsevista geeneistä on mukana aivojen kehityksessä ja toiminnassa. Ja kuten FOXP2: ssa, monien näiden geenien tuotteet jatkavat muiden geenien säätelyä. Vaikka Harit muodostavat siis pienen osan perimästä, näiden alueiden muutokset ovat voineet muuttaa ihmisaivoja perusteellisesti vaikuttamalla kokonaisten geeniverkostojen toimintaan.

Beyond the Brain

vaikka suuri osa geneettisestä tutkimuksesta on keskittynyt selventämään kehittyneiden aivojemme evoluutiota, tutkijat ovat myös koonneet yhteen, miten ihmisruumiin muut ainutlaatuiset piirteet syntyivät. HAR2, geenien säätelyalue ja toiseksi nopeimmin nopeutettu sivusto listallani, on hyvä esimerkki. Vuonna 2008 Lawrence Berkeley National Laboratoryn tutkijat osoittivat, että erityiset peruserot ihmisen versiossa HAR2 (tunnetaan myös nimellä HACNS1), suhteessa versioon ei-inhimillisillä kädellisillä, mahdollistavat tämän DNA-sekvenssin ajaa geenien toimintaa ranteessa ja peukalossa sikiönkehityksen aikana, kun taas esivanhempien versio muilla kädellisillä ei voi. Tämä havainto on erityisen provosoiva, koska se voisi tukea ihmisen käden morfologisia muutoksia, jotka mahdollistivat monimutkaisten työkalujen valmistuksessa ja käytössä tarvittavan sorminäppäryyden.

sen lisäksi, että esi-isämme kokivat muodonmuutoksia, myös käyttäytymis-ja fysiologisia muutoksia, jotka auttoivat heitä sopeutumaan muuttuneisiin olosuhteisiin ja siirtymään uusiin ympäristöihin. Esimerkiksi tulen valloitus yli miljoona vuotta sitten ja maatalouden vallankumous noin 10 000 vuotta sitten tekivät runsaasti tärkkelystä sisältävät elintarvikkeet helpommin saatavilla. Pelkästään kulttuuriset muutokset eivät kuitenkaan riittäneet näiden kaloripitoisten komestioiden hyödyntämiseen. Edeltäjiemme oli sopeuduttava niihin geneettisesti.

muutokset amy1-geenissä, joka koodaa syljeneryamylaasia, tärkkelyksen pilkkomiseen osallistuvaa entsyymiä, ovat yksi tunnettu tällainen adaptaatio. Nisäkkäiden genomi sisältää useita kopioita tästä geenistä, ja kopioiden määrä vaihtelee lajeittain ja jopa yksittäisten ihmisten välillä. Mutta kaiken kaikkiaan ihmisillä on muihin kädellisiin verrattuna erityisen paljon AMY1-kopioita. Vuonna 2007 Arizonan osavaltionyliopiston geneetikot osoittivat, että amy1-kopiota kantavilla yksilöillä on sylkeessään enemmän amylaasia, jolloin he voivat sulattaa enemmän tärkkelystä. AMY1: n evoluutioon näyttää siis liittyvän sekä geenin kopioiden määrä että sen DNA-sekvenssin erityiset muutokset.

toinen kuuluisa esimerkki ravinnon sopeutumisesta liittyy laktaasigeeniin (LCT), entsyymiin, jonka avulla nisäkkäät voivat sulattaa hiilihydraattilaktoosia eli maitosokeria. Useimmilla lajeilla vain imeväiset voivat käsitellä laktoosia. Mutta noin 9 000 vuotta sitten—aivan äskettäin, evoluution kannalta-ihmisen perimän muutokset tuottivat LCT: stä versioita, joiden avulla aikuiset pystyivät sulattamaan laktoosia. Muunneltu LCT kehittyi itsenäisesti eurooppalaisissa ja afrikkalaisissa populaatioissa, minkä ansiosta kantajat pystyivät sulattamaan kotieläinten maitoa. Nykyään näiden muinaisten paimenten aikuiset jälkeläiset sietävät laktoosia paljon todennäköisemmin ruokavaliossaan kuin muualta maailmasta, muun muassa Aasiasta ja Latinalaisesta Amerikasta, tulleet aikuiset, joista monet ovat laktoosi-intolerantteja, koska heillä on geenin esi-isien kädellisten versio.

LCT ei ole ainoa geeni, jonka tiedetään kehittyvän ihmisillä juuri nyt. Chimp genome project-hankkeessa tunnistettiin 15 muuta, jotka ovat siirtymässä pois versiosta, joka oli täysin normaali apinoiden esi-isillämme ja joka toimii hyvin muilla nisäkkäillä, mutta tuossa vanhassa muodossa liittyy sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin ja syöpään nykyihmisillä. Useat näistä häiriöistä vaivaavat pelkästään ihmistä tai niitä esiintyy ihmisillä useammin kuin muilla kädellisillä. Tutkijat tutkivat mukana olevien geenien toimintoja yrittäessään selvittää, miksi näiden geenien esi-isien versioista tuli meissä maladaptive. Nämä tutkimukset voisivat auttaa lääkäreitä tunnistamaan ne potilaat, joilla on suurempi mahdollisuus saada jokin näistä hengenvaarallisista sairauksista, toivoen auttavansa heitä torjumaan sairauksia. Tutkimukset voivat myös auttaa tutkijoita kehittämään uusia hoitoja.

hyvän mukana tulee huono

kun tutkijat tutkivat ihmisen perimää saadakseen todisteita positiivisesta valinnasta, kärkiehdokkaat ovat usein mukana immuniteetissa. Ei ole yllättävää, että evoluutio näpertelee niin paljon näiden geenien kanssa: jos antibiootteja ja rokotteita ei ole, todennäköisin este geenien välittämiselle olisi todennäköisesti hengenvaarallinen infektio, joka iskee ennen hedelmällisyysvuosien päättymistä. Immuunijärjestelmän kehitystä kiihdyttää edelleen patogeenien jatkuva sopeutuminen puolustukseemme, mikä johtaa evoluutiovarustelukilpaan mikrobien ja isäntien välillä.

tallenteet näistä kamppailuista jäävät meidän DNA: han. Tämä koskee erityisesti retroviruksia, kuten hi-virusta, jotka selviävät ja lisääntyvät työntämällä geneettisen materiaalinsa genomeihimme. Ihmisen DNA on täynnä kopioita näistä lyhyistä retroviraalisista genomeista, joista monet ovat peräisin viruksista, jotka aiheuttivat sairauksia miljoonia vuosia sitten ja jotka eivät ehkä enää leviä. Ajan myötä retroviraaliset sekvenssit kerryttävät satunnaisia mutaatioita aivan kuten mikä tahansa muu sekvenssi, niin että eri kopiot ovat samanlaisia, mutta eivät identtisiä. Tutkimalla näiden kopioiden eroavaisuuksien määrää tutkijat voivat käyttää molekyylikellotekniikoita alkuperäisen retrovirusinfektion ajoittamiseen. Näiden muinaisten infektioiden arvet näkyvät myös isäntäeläinjärjestelmän geeneissä, jotka sopeutuvat jatkuvasti taistelemaan alati kehittyviä retroviruksia vastaan.

PtERV1 on yksi tällainen reliikkivirus. Nykyihmisellä trim5a-niminen proteiini estää PtERV1: n ja siihen liittyvien retrovirusten monistumisen. Geneettisten todisteiden mukaan PtERV1-epidemia vaivasi Afrikassa eläneitä muinaisia simpansseja, gorilloja ja ihmisiä noin neljä miljoonaa vuotta sitten. Tutkiakseen, miten eri kädelliset reagoivat PtERV1: een, vuonna 2007 Fred Hutchinson Cancer Research Centerin tutkijat Seattlessa käyttivät monia satunnaisesti mutatoituneita kopioita pterv1: stä simpanssin genomissa rekonstruoimaan alkuperäisen PtERV1-sekvenssin ja luomaan tämän muinaisen retroviruksen uudelleen. Tämän jälkeen he tekivät kokeita nähdäkseen, kuinka hyvin trim5a-geenin ihmis-ja apinaversiot voisivat rajoittaa ylösnousseen PtERV1-viruksen toimintaa. Heidän tuloksensa osoittavat, että todennäköisesti yksittäinen muutos ihmisen TRIM5a: ssa auttoi esi-isiämme taistelemaan PtERV1-tartuntaa vastaan tehokkaammin kuin kädellisserkkumme pystyivät.

yhden retrovirustyypin kukistaminen ei kuitenkaan välttämättä takaa jatkuvaa menestystä muita vastaan. Vaikka muutokset ihmisen TRIM5a: ssa ovat saattaneet auttaa meitä selviytymään PtERV1: stä, nämä samat muutokset tekevät HIV: n torjunnasta paljon vaikeampaa. Tämä havainto auttaa tutkijoita ymmärtämään, miksi HIV – infektio johtaa aidsiin ihmisillä mutta harvemmin kädellisillä. Evoluutio voi selvästikin ottaa yhden askeleen eteenpäin ja kaksi taaksepäin. Joskus tieteellinen tutkimus tuntuu samalta. Olemme tunnistaneet monia jännittäviä ehdokkaita, joilla voidaan selittää tunnusomaisten inhimillisten piirteiden geneettistä perustaa. Useimmissa tapauksissa tiedämme kuitenkin vain perusasiat näiden genomisekvenssien toiminnasta. Tiedossamme olevat aukot ovat erityisen suuria har1: n ja HAR2: n kaltaisilla alueilla, jotka eivät koodaa proteiineja.

nämä nopeasti kehittyvät sekvenssit Kyllä osoittavat tietä eteenpäin. Tarina siitä, mikä teki meistä ihmisiä, ei todennäköisesti keskity proteiinin rakennusosiemme muutoksiin vaan siihen, miten evoluutio kokosi nämä palikat uusilla tavoilla muuttamalla sitä, milloin ja missä kehossa eri geenit kytkeytyvät päälle ja pois päältä. Nyt käynnissä olevat kokeelliset ja laskennalliset tutkimukset tuhansissa laboratorioissa ympäri maailmaa lupaavat selvittää, mitä tapahtuu 98,5 prosentissa perimästämme, joka ei koodaa proteiineja. Se näyttää päivä päivältä vähemmän romulta.