kaksi tuoretta tutkimusta harvinaisesta geneettisestä häiriöstä, joka aiheuttaa ylimääräisen luun muodostumisen, ovat suuresti edistäneet ymmärrystämme taudin etenemisestä, ja niissä on havaittu lupaavia hoitovaihtoehtoja. Tutkimukset, jotka rahoitti osittain National Institute of Arthritis and Muskuloskeletal and Skin Diseases (NIAMS), tehtiin hiirillä ja julkaistiin Journal of Bone and Mineral Research-lehdessä.

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) on heikentävä sairaus, joka johtaa heterotooppiseen luutumiseen (Ho), epänormaaliin prosessiin, jossa luuston ulkopuolelle kehittyy ylimääräistä luuta pehmytkudoksissa, kuten lihaksissa, jänteissä ja nivelsiteissä. Taudin aiheuttaa mutaatio acvr1-geenissä, joka koodaa tyypin I luun morfogeneettiselle proteiinireseptorille (BMP), joka edistää ruston ja luun muodostumista. Mutatoitunut geeni aktivoi epänormaalisti BMP-reitin, mikä johtaa Ho-episodeihin, joita kutsutaan myös flare-upeiksi. Ho-leesiot johtavat lopulta nivelien fuusioitumiseen ja liikkuvuuden menetykseen. Taudin edetessä se voi aiheuttaa hengitys-ja nielemisvaikeuksia ja lopulta kuoleman.

ylimääräinen luu voi muodostua spontaanisti, mutta sitä vauhdittaa myös vamma tai trauma. Niinkin lievä tapahtuma kuin rokotus voi aiheuttaa vaurion kehittymisen. Leikkaus poistaa vaurioita on mahdotonta, koska menettely vain laukaisee enemmän ylimääräistä luun muodostumista ja kasvua. Kortikosteroideja käytetään joskus HO-Roihun hiljentämiseen, mutta nämä lääkkeet eivät voi estää sitä. Muuta hoitoa ei ole.

”FOP on hyvin harvinainen, mutta tuhoisa sairaus”, sanoi FOP: n asiantuntija, lääketieteen tohtori Frederick Kaplan Pennsylvanian yliopiston Perelman School of Medicinestä. ”Ihmiset, joilla on FOP, päätyvät toiseen luurankoon, joka lamauttaa heidät täysin.”

eräässä viimeaikaisessa tutkimuksessa Tri Kaplan, Robert Pignolo, MD, Ph. D. ja muut Pennsylvanian yliopistossa tarkkailivat tarkasti Ho-prosessia FOP-potilaiden kudosnäytteissä, todeten, että Ho-leesioiden soluissa oli syvällinen hapenpuute tai hypoksinen. Tämä hypoksinen Tila vahvistaa ACVR1-proteiinin yliaktiivisuutta. Laboratoriokokeissa tutkijat havaitsivat, että estämällä toista HIF-1α—nimistä proteiinia—joka on kriittinen solun hypoksian vasteen säätelyssä-he voisivat vaimentaa tottelemattoman ACVR1-proteiinin vasteen.

tämän jälkeen tutkijat tarkastelivat useita aineita, joiden tiedetään haittaavan HIF-1α—yhdistettä nimeltä apigeniini, jota esiintyy persiljassa, syöpälääke imatinibia ja kokeellista ainetta nimeltä PX-478. Kun he antoivat näitä aineita hiirille, jotka oli suunniteltu FOP: ksi, he huomasivat, että kaikki kolme yhdistettä ehkäisivät trauman aiheuttamaa HO: ta ja suojelivat hiiriä nivelten immobilisaatiolta.

”tieto siitä, miten kriittinen hapensäätely on HO: lle, auttaa tiedottamaan pyrkimyksistä kehittää tehokkaampia hoitoja FOP: hen ja siihen liittyviin sairauksiin, varsinkin jos pidämme HIF-1α: tä terapeuttisena kohteena”, sanoi Tri Pignolo.

toista tutkimusta johti tutkimusryhmä, jota johtivat Pennsylvanian yliopiston Fil.tohtori Eileen Shore yhdessä tohtori Kaplanin, D. D. S.: n Masahiro Iwamoto ja Ph. D. Maurizio Pacifici, molemmat Philadelphian lastensairaalassa. Ryhmä testasi palovaroteeni – nimistä tutkimuslääkettä hiirillä, jotka oli suunniteltu kantamaan ihmisen FOP ACVR1-mutaatiota. Palovaroteenin oli aiemmin osoitettu haittaavan rustonmuodostusta, joka on välttämätön vaihe HO: n muodostumisessa. Syötettyään hiirille palovaroteenia 14 päivän ajan he havaitsivat, että lääke esti merkittävästi Ho: n muodostumista loukkaantumisen jälkeen ja esti myös nivelten fuusion.

”jos pystymme estämään vammojen aiheuttaman luunmuodostuksen, voimme ehkä pystyä poistamaan kirurgisesti olemassa olevat leesiot turvallisesti, mikä voisi parantaa huomattavasti tämän taudin kanssa elävien ihmisten elämänlaatua”, sanoi tohtori Shore.

lisäksi, kun tutkijat syöttivät lääkettä imettäville naarashiirille, jälkeläiset, joilla oli ACVR1-mutaatio, kokivat epätodennäköisemmin spontaanin HO: n muodostumisen. Nuoret hiiret säilyttivät myös lähes normaalin raajojen liikkeen ja normaalin luuston kasvun. Jos lääkkeen vaikutukset kääntyvät ihmisiin, tämä havainto viittaa siihen, että FOP-diagnoosin saaneet ihmislapset voitaisiin hoitaa ennen kuin mitään vaurioita kehittyy.

”vaikka meidän on ymmärrettävä paremmin mekanismeja, joiden kautta palovaroteeni vaikuttaa, nämä tulokset ovat lupaava askel tehokkaan hoitostrategian luomisessa FOP-potilaille, mahdollisesti jopa lapsenkengissä”, totesi tohtori Kaplan.

Clementia Pharmaceuticalsin valmistamaa Palovaroteenia testataan parhaillaan FOP-potilailla sen turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi.

tätä työtä tukivat NIH: n NIAMS (R01-AR056837 ja R01-AR041916). Muita tukijoita ovat International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association, Center for Research in FOP and Related Disorders of the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Ian Cali Endowment for FOP Research, Whitney Weldon Endowment for FOP Research, Isaac ja Rose Nassau Professorship of Orthopaedic Molecular Medicine, Cali-Weldon Research Professorship for FOP Research, the Brinkman Family, Ashley Martucci FOP Research Fund, the McGuire FOP Research Fund, the Penn Center for tuki-ja liikuntaelimistön sairaudet, ja U. S. Armeijan lääketieteellinen Tutkimushankintatoiminta (W81XWH-07-1-0212).

Soluhypoksia edistää Heterotooppista luutumista vahvistamalla BMP-signalointia. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovaroteeni estää Heterotooppista luutumista ja ylläpitää raajojen liikkuvuutta ja kasvua hiirillä, joilla on ihmisen ACVR1R206HFibrodysplasia Ossificans Progressiva (fop) – mutaatio. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Feb 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.