the Neutral Theory of Molecular Evolution assessments that most de novo mutations are even Enough deleterious in their effects on fitness that they have little possibility of fixed in the population, or are under so weak selection that they may become korjattu geneettisen ajautumisen seurauksena (Kimura 1968, 1983; kuningas ja Jukes 1969). Lisäksi neutraalien mutaatioiden korvautumisnopeus lajien välillä on sama kuin mutaationopeus (Kimura 1968). Tämän kehyksen kriittinen ensimmäinen laajennus sisälsi lähes neutraalien mutaatioiden sisällyttämisen sekä sen tunnustamisen, että valikoivasti rajoitettujen paikkojen (joissa mutaatioilla on alhainen todennäköisyys kiinnittyä ajautumiseen) genomin osuus riippuu lajin tai genomialueen todellisesta populaatiokoosta (Ohta 1973). Samalla kun neutraalit ja lähes neutraalit mutaatiot ajautuvat kiinnittymiseen tai häviämiseen, ne edistävät DNA-sekvenssin vaihtelua populaatioissa. Neutraaliteorian mukaan edulliset mutaatiot ovat neutraalien ja haitallisten varianttien jatkuvaan syöttöön verrattuna niin harvinaisia, että niitä pitäisi olla harvoin näytteissä, joissa on eriytyvää vaihtelua, varsinkin koska ne leviävät nopeasti fixaatioon.

nämä ajatukset muuttivat suuresti evoluutiobiologien ajattelua. Geneettinen ajautuminen otettiin paljon vakavammin kuin aiemmin, stimuloimalla laajaa hedelmällistä empiiristä tutkimusta molekyylievoluutiosta ja variaatiosta sekä perustavaa laatua olevaa kehitystä stokastisessa evoluutioteoriassa, tiivistettynä Kimuran vaikutusvaltaisessa kirjassa (Kimura 1983). Nyt on vaikea ymmärtää, miten radikaalia poikkeamaa tämä kehitysnäkemys edusti: 1950-ja 1960-luvuilla lähes kaikkien evolutiivisten muutosten katsottiin johtuvan suuntaavasta luonnonvalinnasta, ja useimpien polymorfismien, joissa on alleeleita välitaajuuksilla, ajateltiin säilyvän tasapainovalinnan avulla (esim.Ford 1975). Huolimatta hänen uraauurtava panoksensa stokastinen populaatio geneettinen teoria, Fisher tunnetusti hylännyt mitään merkittävää evolutionaarinen rooli geneettinen ajautuminen (Fisher 1930), vaikka se on huomattava, että Wright oli samanaikaisesti kehittänyt syvä arvostusta merkitystä näiden stokastinen vaikutuksia, joka myöhemmin perusteltua, kun molekyyli variantteja alettiin tutkia (Wright 1931).

tätä historiallista taustaa vasten Kern and Hahn (2018) käsittelee väitettyä väittelyä Populaatiogenetiikassa neutraalin teorian ennustavasta voimasta ja sovellettavuudesta alkaen siitä, että ”adaptiivisen vaihtelun ubikviteetti sekä lajien sisällä että niiden välillä tarkoittaa, että on etsittävä kattavampaa molekyylievoluution teoriaa.”Vaikka ne, jotka alun perin kehittivät neutraalin teorian, eivät väittäneet, että kaikki sekvenssimuutokset ovat neutraaleja—itse asiassa Kimura itse kehitti joitakin perustavimpia teoreettisia muotoiluja valinnasta ja sen vuorovaikutuksesta geneettisen ajautumisen kanssa—Kern and Hahn (2018) väittävät, että nykyaikainen tieto on tuhonnut neutraalia teoriaa tukevat alkuperäiset todisteet. Tämä ei ole Uusi väite. Esimerkiksi Gillespie kritisoi joitakin alkuperäisiä argumentteja puolueettomuuden puolesta (esim.Gillespie 1991), ja lähes identtiset näkemykset esitettiin hahnissa (2008). The arguments of Kern and Hahn (2018) – teoksen uutuus on lähinnä siinä, että se painottaa linkitettyjen kohteiden valinnan vaikutuksia genomien sisällä esiintyviin variaatiomalleihin. Näin ollen keskitymme ensisijaisesti tähän näkökohtaan heidän paperissaan. Kuten käy selväksi, suuri ongelma Kernin ja Hahnin näkemyksissä syntyy heidän kapeasta Neutraaliteorian määritelmästään, jonka he tiivistävät seuraavasti: ”lajien väliset erot johtuvat neutraaleista substituutioista (eivät adaptiivisesta evoluutiosta), ja (….) lajien sisäiset polymorfismit eivät ole vain neutraaleja, vaan niiden dynamiikkaa hallitsee mutaatio‐drift-tasapaino.”

tukeakseen tätä kapeaa näkemystä Kern ja Hahn väittävät valinnan läpitunkevien vaikutusten puolesta nojautuen voimakkaasti pieneen määrään populaatio-genomitutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että jopa 50% Drosophilan aminohappokomponenttisubstituutioista on adaptiivisia (KS.esimerkiksi Sella et al. 2009), jonka he väittävät olevan ristiriidassa Kimuran (1968, 1983) ja Kingin ja Jukesin (1969) väitteiden kanssa, että useimmat tällaiset korvautumiset johtuvat geneettisestä ajautumisesta. Näiden arvioiden luontaisen epävarmuuden lisäksi (Fay 2011) on harhaanjohtavaa käyttää niitä yleisen väitteen esittämiseen, että neutraali teoria ei riitä selittämään genomin laajuisia vaihtelu-ja evoluutiomalleja; nämä päätellyt adaptiivisten substituutioiden frekvenssit koskevat lähinnä vain pientä osaa genomista, joka koodaa proteiineja (esim. <2% ihmisen genomista; KS. Lander et al. 2001). Kern ja Hahn liioittelevat adaptiivisten substituutioiden läpäisevyyttä entisestään korostamalla ihmisillä ja kasveilla tehtäviä tutkimuksia, joissa keskitytään nopeasti kehittyvien geenien rajalliseen osajoukkoon. Circularity mukana huomiotta valtaosa neutraaleja tai lähes neutraaleja substituutioita koko genomin, ja sitten hylkäämällä merkittävä rooli neutraalisuuden, tuskin oikeuttaa tarvetta ”valintateoria molecular evolution” kannattama Hahn (2008).

toiseksi, mitä tulee valinnan vaikutuksiin linkitettyihin neutraaleihin tai lähes neutraaleihin alueisiin, Kern and Hahn (2018) korostaa rekombinaationopeuksien ja vaihtelutasojen vakiintunutta positiivista korrelaatiota, joka on havaittu useilla lajeilla (Cutter and Payseur 2013). Ne alkavat hyvin vahvalla väitteellä, että ” nämä tulokset viittaavat siihen, että lähes mikään lokus ei ole vapaa valinnan vaikutuksista, missään organismissa.”Tämä laaja väite on perusteeton, koska on suhteellisen vähän lajeja, joista tällaisia tietoja on saatavilla. Vaikka tämä korrelaatio (ensimmäinen dokumentoitu Drosophila melanogaster Begun ja Aquadro 1992) todellakin viittaa siihen, että valinta vähentää neutraalia vaihtelua linkitetyissä paikoissa prosessin kautta liftaus, mutageeniset vaikutukset rekombinaatio itse voi myös edistää tätä kaavaa (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Liftaus voi sisältää sekä valikoivia pyyhkäisyjä, jotka johtuvat suotuisien mutaatioiden leviämisestä (Maynard Smith ja Haigh 1974), että neutraalien muunnosten poistamista, jotka liittyvät läheisesti vahingollisiin mutaatioihin-taustavalintaan (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). Eksplisiittisessä vertailussa sellaisten mallien välillä, joilla on laajalle levinnyt puhdistava valinta heikosti herkillä alleeleilla, verrattuna toistuvaan positiiviseen valintaan hyödyllisillä alleeleilla, Lohmueller et al. (2011) löytyi paljon parempi sovitus entisen havaittu kuvio ihmisillä (Katso myös Pouyet et al. 2018), Kuten myös Comeron (2014) drosophilalle.

tärkeää on, että havainnot eukaryoottisista genomeista, mukaan lukien ihmiset ja hiiret, osoittavat, että polymorfisuuden tasot ovat alhaisia koodaavien tai säilyneiden koodaamattomien sekvenssien naapurustossa ja kasvavat suunnilleen monotonisesti niistä poispäin (Cutter and Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Vaikka valikoivat pyyhkäisyt voivat edistää tätä kaavaa, ja niitä todellakin vaaditaan selittämään muita havaintoja (Campos et al. 2017), nämä havainnot viittaavat siihen, että kaikilla valikoivilla pyyhkäisyillä on oltava melko paikallisia vaikutuksia. Huolimatta näistä tuloksista, Kern and Hahn (2018) korostaa tutkimuksia, jotka vetoavat Läpitunkeva positiivinen valinta selittää genomin laajuisia malleja vaihtelua (esim., Garud et al. 2015; Schrider ja Kern 2017). Näitä väitettyjä vaikutuksia on kuitenkin arvioitava varoen, koska niitä ei voida sulkea pois tai ottaa asianmukaisesti huomioon kyseisten populaatioiden (tuntemattoman) epätasapainoisen demografisen historian vaikutuksia.

riippumatta kahden liftaamisen muodon, taustavalinnan ja selektiivisten pyyhkäisyjen tarkasta vuorovaikutuksesta variaatiomallien muotoilussa on tärkeää huomata, että kumpikaan ei vaikuta neutraalien mutaatioiden kiinnittymisen todennäköisyyteen (Birky and Walsh 1988), joka määrittää neutraalin sekvenssievoluution nopeuden. Molemmat mallit perustuvat vahvaan näyttöön siitä, että valtaosa eriytyvästä vaihtelusta on neutraalia tai lähes neutraalia, eikä kumpikaan malli ole ristiriidassa sen kanssa, että valtaosa populaatioiden ja lajien välisistä kiinteistä eroista on myös neutraaleja tai lähes neutraaleja. Lisäksi sekä taustavalinnan että valikoivien pyyhkäisyjen voidaan katsoa vähentävän sairastuneiden genomialueiden efektiivistä populaatiokokoa (ne) ainakin ensimmäisenä likiarvona (KS.Charlesworth 2009). Kuten Kimura ja Ohta (Kimura ja Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), ne: n väheneminen aiheuttaa sen, että selektiivisten mutaatioiden kiinnitystodennäköisyydet ovat lähempänä neutraaleja mutaatioita siten, että hyödyllisten mutaatioiden kiinnittymisnopeus vähenee ja haitallisten mutaatioiden kiinnittymisnopeus kasvaa—mikä lisää tehokkaasti neutraaleina käyttäytyvien mutaatioiden osuutta. Näin ollen nämä liftausvaikutukset vain korostavat geneettisen ajautumisen perustavanlaatuista evolutiivista roolia. Vaikka neutraalin teorian varhaisimmat muotoilut keskittyivät yksittäisten lokusten dynamiikkaan, ja valinnan vaikutuksia ne-arvojen vähentämisessä linkitetyissä lokuksissa ei tutkittu, emme olisi voineet ymmärtää näitä kuvioita ilman Kimuran ja Ohta: n panosta. On yksinkertaisesti väärinkäsitys teoreettisten mallien roolista tietojen tulkinnan valaisemisessa väittää, kuten Kern and Hahn (2018), että liftausvaikutukset tarkoittavat, että polymorfismin tasot eivät ole mutaatio‐drift-tasapainossa, ja ”siksi nykyiset tiedot näyttävät olevan pohjimmiltaan ristiriidassa neutraalin teorian kanssa.”

kaikki viisi kohtaa ovat täysin yhtäpitäviä Kimuran ja Ohtan uraauurtavan työn kanssa. Lisäksi Kimuran alkuperäisen julkaisun jälkeisten empiiristen havaintojen valossa tehdyt kehityssuunnat ovat neutraalin teorian suoraviivaisia laajennuksia. Ne osoittavat sen jatkuvan merkityksen sen purkamisen sijaan. Viimeisten viiden vuosikymmenen aikana tällaiset oivallukset ovat lisänneet ymmärrystämme populaation koon ja drift‐valintadynamiikan välisestä vuorovaikutuksesta (Ohta 1973) ja kuvailleet verrattain harvinaisen hyödyllisten mutaatioiden luokan (Maynard Smith and Haigh 1974) sekä paljon yleisemmän haitallisten mutaatioiden luokan (Charlesworth et al. 1993). Tämä viitekehys on toiminut myös organisointiperiaatteena genomiarkkitehtuurin variaatiomallien ymmärtämisessä (Lynch 2007) ja solujen ominaisuuksien kehityksen ymmärtämisessä, mukaan lukien itse mutaationopeus (Lynch et al. 2016).

näin ollen termillä ”uraauurtava” neutraalin teorian kuvaamiseen ei ole tarkoitus viitata tieteelliseen edistykseen, joka oli täysin muodostunut jo alussa. Kuten muutkin suuret tieteelliset edistysaskeleet, neutraalia teoriaa on aikojen saatossa muokattu myöhempien havaintojen ja ajatusten valossa, mutta se säilyttää silti arvonsa. Esimerkiksi Darwinin luonnonvalinnan toimintaa tukevia havaintoja ja perusteluja ei hylätty, koska hänellä ei ollut tyydyttävää perinnöllisyysteoriaa—itse asiassa tuon myöhemmän tiedon sisällyttäminen vain vahvisti taustalla olevia käsitteitä (Fisher 1930). Neutraaliteoriaa ei myöskään pidä hylätä, koska sen alkuperäisessä muotoilussa ei korosteta valinnan vaikutuksia toisiinsa liittyvillä paikoilla, sillä myöhemmät tutkimukset ovat vain korostaneet lähes neutraaliuden ja geneettisen ajautumisen perustavanlaatuista roolia lajien sisällä ja välillä havaitun vaihtelun muokkaamisessa. Itse asiassa Ohta ja Kimura olivat ensimmäisiä, jotka tutkivat tällaisia vaikutuksia, analysoidessaan neutraalien kohtien näennäistä ylivaltaa, jonka aiheuttaa kytkeminen heterotsygoottien edun alaisiin kohtiin tai valinta haitallisia mutaatioita vastaan (Ohta and Kimura 1970; Ohta 1971).

tiivistettynä molekyylibiologiaan siirtyminen on lisännyt populaatiogenetiikan merkitystä evoluutiota koskevan ymmärryksemme kannalta. Lisäksi sen sijaan, että molekyylitiedon tulva olisi purkanut aiemman teoreettisen viitekehyksen, se on tukenut monia esigenomisia teoreettisia kehityskulkuja. Vaikka rakennelma ei ehkä ole vielä täydellinen, neutraali teoria muutti sitä, miten ihmiset ajattelivat evoluutiosta molekyylitasolla, ja tämä kehys toimii sopivasti edelleen nykyaikaisen evolutionaarisen genomiikan perustana. Näin ollen suuri kunnia on velkaa tiedemiehille, jotka työskentelivät tämän teorian yksityiskohtaisesti ja ennakoivat paljon siitä, mitä se voisi kertoa meille, kun geenit (ja genomit) voitaisiin sekvensoida.