myopatia/rabdomyolyysi

simvastatiini, kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät, aiheuttaa toisinaan myopatiaa, joka ilmenee lihaskipuna, arkuutena tai heikkoutena, kun kreatiinikinaasi (CK) on yli kymmenen kertaa normaaliarvon ylärajan (ULN) yläpuolella. Myopatia ilmenee joskus rabdomyolyysinä, johon liittyy tai ei liity myoglobinuriasta johtuvaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, ja kuolemantapauksia on esiintynyt hyvin harvoin. Myopatian riskiä lisää HMG-CoA-reduktaasia estävän vaikutuksen suuri määrä plasmassa (i.simvastatiinin ja simvastatiinihapon plasmapitoisuuksien suureneminen), mikä voi osittain johtua yhteisvaikutuksesta simvastatiinin metaboliaan ja/tai kuljettajareitteihin vaikuttavien lääkkeiden kanssa (ks.kohta 4. 5).

kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kohdalla, myopatian / rabdomyolyysin riski on annosriippuvainen. Kliinisten tutkimusten tietokannassa, jossa simvastatiinia annettiin 41 413 potilaalle, joista 24 747 (noin 60%) osallistui tutkimuksiin, joiden mediaaniseuranta oli vähintään 4 vuotta, myopatian ilmaantuvuus oli noin 0, 03% annoksella 20 mg/vrk, 0, 08% annoksella 40 mg / vrk ja 0, 61% annoksella 80 mg / vrk. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin huolellisesti ja jotkut yhteisvaikutukset poissuljettiin.

kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat, joilla oli ollut sydäninfarkti, saivat simvastatiinia 80 mg/vrk (seuranta-ajan keskiarvo 6, 7 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 1, 0% verrattuna 0, 02%: iin potilailla, jotka saivat 20 mg / vrk. Noin puolet näistä myopatiatapauksista ilmeni ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian insidenssi jokaisena seuraavana hoitovuonna oli noin 0, 1% (ks.kohdat 4. 8 ja 5. 1).

myopatian riski on suurempi 80 mg simvastatiinia saavilla potilailla verrattuna muihin STATIINIPOHJAISIIN hoitoihin, joiden LDL-kolesterolipitoisuutta alentava teho on samanlainen. Tämän vuoksi 80 mg: n simvastatiiniannosta tulee käyttää vain potilailla, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri sydän-ja verisuonikomplikaatioiden riski ja jotka eivät ole saavuttaneet hoitotavoitteitaan pienemmillä annoksilla ja joiden hyödyn odotetaan olevan mahdollisia riskejä suurempi. 80 mg simvastatiinia käyttäville potilaille, joille tarvitaan yhteisvaikutusta, on käytettävä pienempää simvastatiiniannosta tai muuta statiinipohjaista hoitoa, jolla on vähemmän lääkeaineinteraktioiden mahdollisuutta (KS.alla toimenpiteet lääkeinteraktioiden aiheuttaman myopatian riskin vähentämiseksi ja kohdat 4. 2, 4. 3 ja 4. 5).

kliinisessä tutkimuksessa, jossa korkean sydän-ja verisuonitautien riskin omaavia potilaita hoidettiin simvastatiinilla 40 mg / vrk (seuranta-ajan mediaani 3, 9 vuotta), myopatian esiintyvyys oli noin 0, 05% ei-kiinalaisilla potilailla (n = 7367) verrattuna arvoon 0.24% Kiinalaispotilailla (n = 5468). Vaikka ainoa tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitu Aasialainen populaatio oli kiinalainen, simvastatiinin määräämisessä aasialaisille potilaille tulee noudattaa varovaisuutta ja käyttää pienintä tarvittavaa annosta.

kuljetusproteiinien heikentynyt toiminta

maksan OATP-kuljetusproteiinien heikentynyt toiminta voi lisätä simvastatiinihapon systeemistä altistusta ja lisätä myopatian ja rabdomyolyysin riskiä. Heikentynyt toiminta voi johtua interacting-lääkkeiden (esim.siklosporiini) tai slco1b1 c-kantajien inhibitiosta.521T>C genotyyppi.

potilailla, jotka kantavat slco1b1-geenin alleelia (c.521T>C), joka koodaa vähemmän aktiivista OATP1B1-proteiinia, on suurentunut systeeminen simvastatiinihappoaltistus ja suurentunut myopatiariski. Suuren simvastatiiniannoksen (80 mg) aiheuttaman myopatian riski on ilman geenitestejä noin 1%. Tutkimuksen tulosten perusteella 80 mg: n annoksella hoidetuilla homotsygootti C-alleelikantajilla (kutsutaan myös CC: ksi) on 15% riski saada myopatia vuoden sisällä, kun taas heterotsygootti C-alleelikantajilla (CT) riski on 1, 5%. Vastaava riski on 0, 3% potilailla, joilla on yleisin genotyyppi (TT) (KS.kohta 5. 2). C-alleelin genotyypin määrittämistä tulisi harkita osana hyöty-riski-arviointia ennen 80 mg: n simvastatiiniannoksen määräämistä yksittäisille potilaille, ja suuria annoksia tulee välttää potilailla, joilla on CC-genotyyppi. Tämän geenin puuttuminen genotyypityksen yhteydessä ei kuitenkaan sulje pois sitä, että myopatiaa voi edelleen esiintyä.

Kreatiinikinaasimittausta

kreatiinikinaasia (CK) ei tule mitata rasittavan liikunnan jälkeen eikä mahdollisen KREATIINIKINAASIARVON nousun mahdollisen vaihtoehtoisen syyn vuoksi, koska se vaikeuttaa arvon tulkintaa. Jos KREATIINIKINAASIARVOT ovat merkittävästi koholla lähtötilanteessa (> 5 x ULN), arvot on mitattava uudelleen 5-7 päivän kuluessa tulosten vahvistamiseksi.

ennen

kaikille potilaille, jotka aloittavat simvastatiinihoidon tai joiden simvastatiiniannosta suurennetaan, tulee kertoa myopatiariskistä ja kehottaa ilmoittamaan viipymättä selittämättömästä lihaskivusta, – arkuudesta tai-heikkoudesta.

varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Viitearvon määrittämiseksi KREATIINIKINAASIARVO on mitattava ennen hoidon aloittamista seuraavissa tilanteissa.:

• iäkkäät (ikä ≥65 vuotta)

• naissukupuoli

• munuaisten vajaatoiminta

• hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta

• henkilökohtainen tai familiaalinen perinnöllinen lihassairaus

• aiempi lihastoksisuus statiinin tai fibraatin kanssa

• alkoholin väärinkäyttö.

tällaisissa tilanteissa hoidon riskiä tulee harkita suhteessa mahdolliseen hyötyyn, ja kliinistä seurantaa suositellaan. Jos potilaalla on aiemmin esiintynyt fibraatti-tai statiinilääkityksen lihassairautta, hoito jonkin toisen ryhmän jäsenen kanssa tulee aloittaa vain varoen. Jos KREATIINIKINAASIARVOT ovat lähtötilanteessa merkitsevästi koholla (> 5 x ULN), hoitoa ei tule aloittaa.

hoidon aikana

Jos potilaalla esiintyy statiinihoidon aikana lihaskipua, – heikkoutta tai-kouristuksia, tulee potilaan KREATIINIKINAASIARVOT mitata. Jos näiden arvojen havaitaan olevan merkitsevästi koholla ilman rasittavaa liikuntaa (> 5 x ULN), hoito tulee lopettaa. Jos lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat päivittäistä epämukavuutta, vaikka KREATIINIKINAASIARVOT olisivat < 5 x ULN, hoidon lopettamista voidaan harkita. Jos myopatiaa epäillään muusta syystä, hoito tulee keskeyttää.

immuunivälitteistä nekrotisoivaa myopatiaa (IMNM) on raportoitu hyvin harvoin joidenkin statiinihoitojen aikana tai niiden jälkeen. IMNM: lle on kliinisesti ominaista jatkuva proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, joka jatkuu statiinihoidon lopettamisesta huolimatta.

Jos oireet häviävät ja KREATIINIKINAASIARVOT palautuvat normaaleiksi, voidaan harkita statiinilääkityksen palauttamista tai jonkin muun statiinilääkityksen aloittamista pienimmällä annoksella ja tarkkaa seurantaa.

myopatiaa on havaittu enemmän potilailla, joiden annos on titrattu 80 mg: n annokseen (KS.kohta 5. 1). CK: n määräaikaisia mittauksia suositellaan, koska niistä voi olla hyötyä subkliinisten myopatiatapausten tunnistamisessa. Ei kuitenkaan ole varmuutta siitä, että tällainen seuranta ehkäisisi myopatiaa.

Simvastatiinihoito on keskeytettävä väliaikaisesti muutama päivä ennen elektiivistä suurta leikkausta ja kun jokin merkittävä lääketieteellinen tai kirurginen sairaus lisääntyy.

lääkkeiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskin vähentämistoimenpiteet (KS.myös kohta 4.5)

myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa merkitsevästi, jos simvastatiinia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini , HIV-proteaasin estäjät, bocepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni, kobikistaattia sisältävät lääkevalmisteet) sekä gemfibrotsiilin, siklosporiinin ja danatsolin kanssa. Näiden lääkevalmisteiden käyttö on vasta-aiheista (KS.kohta 4. 3).

myopatian ja rabdomyolyysin riskiä lisää myös amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin samanaikainen käyttö tiettyjen simvastatiiniannosten kanssa (ks.kohdat 4. 2 ja 4. 5). Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riski saattaa suurentua, jos fusidihappoa annetaan samanaikaisesti statiinien kanssa (ks.kohta 4. 5). HoFH-potilailla lomitapidin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö voi suurentaa tätä riskiä.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Jos hoito voimakkailla CYP3A4: n estäjillä (lääkeaineet, jotka suurentavat AUC: n noin 5-kertaiseksi tai suuremmaksi) on välttämätöntä, simvastatiinihoito on keskeytettävä (ja harkittava jonkin muun statiinin käyttöä) hoidon ajaksi. Lisäksi on noudatettava varovaisuutta, kun simvastatiinia yhdistetään tiettyihin muihin vähemmän voimakkaisiin CYP3A4: n estäjiin: flukonatsoliin, verapamiiliin, diltiatseemiin (KS.kohdat 4. 2 ja 4. 5). Greippimehun ja simvastatiinin samanaikaista nauttimista tulee välttää.

simvastatiinin käyttö gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista (KS.kohta 4. 3). Suurentuneen myopatian ja rabdomyolyysin riskin vuoksi simvastatiiniannos ei saisi ylittää 10 mg / vrk potilailla, jotka käyttävät simvastatiinia muiden fibraattien kuin fenofibraatin kanssa. (KS. kohdat 4.2 ja 4. 5.) Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä fenofibraattia yhdessä simvastatiinin kanssa, koska jompikumpi lääkeaine voi yksinään käytettynä aiheuttaa myopatiaa.

simvastatiinia ei saa antaa samanaikaisesti systeemisten fusidiinihappovalmisteiden kanssa eikä 7 päivän kuluessa fusidiinihappohoidon lopettamisesta. Jos systeemisen fusidiinihapon käyttöä pidetään välttämättömänä, statiinihoito on keskeytettävä koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Rabdomyolyysia (myös joitakin kuolemantapauksia) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet fusidihappoa ja statiineja yhdessä (KS.kohta 4. 5). Potilasta tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos hänellä ilmenee lihasheikkouden, kivun tai arkuuden oireita.

statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän päivän kuluttua viimeisestä fusidiinihappoannoksesta.

poikkeustapauksissa, joissa tarvitaan pitkittynyttä systeemistä fusidiinihappoa esim.vaikeiden infektioiden hoitoon, simvastatiinin ja fusidiinihapon samanaikaista käyttöä tulee harkita vain tapauskohtaisesti ja tarkassa lääkärin valvonnassa.

simvastatiinin samanaikaista käyttöä yli 20 mg: n vuorokausiannoksilla amiodaroni-amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa tulee välttää. HoFH-potilailla on vältettävä simvastatiinin ja lomitapidin samanaikaista käyttöä yli 40 mg: n vuorokausiannoksilla (KS.kohdat 4. 2, 4. 3 ja 4. 5).

potilailla, jotka käyttävät muita CYP3A4-entsyymiä kohtalaisen hyvin estäviä lääkkeitä samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, erityisesti suurempia simvastatiiniannoksia, voi olla suurentunut myopatiariski. Jos simvastatiinia annetaan samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4: n estäjän kanssa (lääkeaineet, jotka suurentavat AUC-arvon noin 2-5-kertaiseksi), simvastatiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Tietyille kohtalaisille CYP3A4: n estäjille, kuten diltiatseemille, suositellaan enintään 20 mg: n simvastatiiniannosta (KS.kohta 4. 2).

simvastatiini on rintasyövälle resistentin proteiinin (BCRP) efflux Transporterin substraatti. BCRP: tä estävien valmisteiden (esim.elbasviiri ja gratsopreviiri) samanaikainen käyttö voi suurentaa simvastatiinin pitoisuutta plasmassa ja lisätä myopatian riskiä. Elbasvirin ja gratsopreviirin samanaikaista käyttöä simvastatiinin kanssa ei ole tutkittu.; simvastatiiniannos ei kuitenkaan saa ylittää 20 mg: aa vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti elbasviiria tai gratsopreviiria sisältäviä valmisteita (KS.kohta 4. 5).

harvoja myopatiaa/rabdomyolyysiä koskevia tapauksia on esiintynyt samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja niasiinin (nikotiinihapon) lipidimuutosannosten (≥1 g / vrk) kanssa, joista jompikumpi voi yksinään käytettynä aiheuttaa myopatiaa.

kliinisessä tutkimuksessa (seuranta-ajan mediaani 3.9 vuotta) potilailla, joilla oli suuri sydän-ja verisuonitautien riski ja joilla LDL-kolesterolitasot olivat hyvin hallinnassa simvastatiinin annoksella 40 mg/vrk joko 10 mg etsetimibin kanssa tai ilman sitä, niasiinin (nikotiinihapon) lipidejä muokkaavilla annoksilla (≥1 g/vrk) ei saatu lisäetua kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Siksi lääkärin, joka harkitsee simvastatiinin ja niasiinin (nikotiinihapon) tai niasiinia sisältävien valmisteiden lipidiarvoja muuttavien annosten (≥1 g/vrk) yhdistelmähoitoa, tulee punnita huolellisesti mahdolliset hyödyt ja riskit ja tarkkailla potilaita lihaskivun,-arkuuden tai-heikkouden merkkien ja oireiden varalta erityisesti hoidon ensimmäisten kuukausien aikana ja silloin, kun jommankumman lääkkeen annosta suurennetaan.

lisäksi tässä tutkimuksessa myopatian esiintyvyys oli noin 0.24 % kiinalaispotilailla, jotka saivat simvastatiinia 40 mg tai etsetimibiä/simvastatiinia 10/40 mg, ja 1, 24% Kiinalaispotilailla, jotka saivat simvastatiinia 40 mg tai etsetimibiä/simvastatiinia 10 / 40 mg samanaikaisesti depottablettinikotiinihappoa / laropipranttia 2000 mg / 40 mg. Vaikka ainoa tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitu Aasialainen populaatio oli kiinalainen, koska myopatian esiintyvyys on suurempi kiinalaisilla kuin muilla potilailla, simvastatiinin ja niasiinin (nikotiinihapon) lipidimuutosannosten (≥1 g/vrk) samanaikaista käyttöä ei suositella aasialaisille potilaille.

Asipimoksi muistuttaa rakenteeltaan niasiinia. Vaikka acipimoxia ei ole tutkittu, lihaksiin liittyvien toksisten vaikutusten riski voi olla samanlainen kuin niasiinilla.

daptomysiini

myopatiaa ja / tai rabdomyolyysiä on raportoitu, kun HMG-CoA-reduktaasin estäjiä (esim.simvastatiinia) on annettu samanaikaisesti daptomysiinin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä HMG-CoA-reduktaasin estäjiä yhdessä daptomysiinin kanssa, koska jompikumpi lääkeaine voi yksinään käytettynä aiheuttaa myopatiaa ja/tai rabdomyolyysiä. Daptomysiiniä käyttävillä potilailla on harkittava simvastatiinin väliaikaista keskeyttämistä, elleivät samanaikaisesta käytöstä saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat. Lisätietoja tästä mahdollisesta yhteisvaikutuksesta HMG-CoA-reduktaasin estäjien (esim.simvastatiinin) kanssa sekä seurantaan liittyviä ohjeita saa daptomysiinin valmisteyhteenvedoista. (KS. kohta 4.5.)

maksavaikutukset

kliinisissä tutkimuksissa seerumin transaminaasiarvojen pysyvää nousua (> 3 x ULN) on esiintynyt muutamilla simvastatiinia saaneilla aikuispotilailla. Kun simvastatiinihoito keskeytettiin tai lopetettiin näillä potilailla, transaminaasiarvot laskivat yleensä hitaasti hoitoa edeltävälle tasolle.

maksan toimintakokeet suositellaan tehtäväksi ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen, jos se on kliinisesti perusteltua. Potilaille, joiden annos on titrattu 80 mg: n annokseen, tulee tehdä lisätesti ennen titrausta, 3 kuukautta 80 mg: n annokseen titrauksen jälkeen ja määräajoin (esim.puolivuosittain) ensimmäisen hoitovuoden ajan. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joilla seerumin transaminaasiarvot nousevat, ja näillä potilailla mittaukset on toistettava nopeasti ja tehtävä sitten useammin. Jos transaminaasiarvot osoittavat taudin etenemistä, erityisesti jos ne nousevat arvoon 3 x normaaliarvon yläraja ja ovat pysyviä, simvastatiinihoito tulee lopettaa.

huomaa, että alat saattaa olla peräisin lihaksesta, joten ALAT-arvon nousu KREATIINIKINAASIARVON yhteydessä saattaa viitata myopatiaan (KS.edellä myopatia / rabdomyolyysi).

markkinoille tulon jälkeen statiineja, simvastatiini mukaan lukien, käyttävillä potilailla on raportoitu harvoin kuolemaan johtanutta tai ei-fataalia maksan vajaatoimintaa. Jos simvastatiinihoidon aikana ilmenee vakava maksavaurio, johon liittyy kliinisiä oireita ja/tai hyperbilirubinemiaa tai keltaisuutta, hoito on keskeytettävä välittömästi. Jos muuta etiologiaa ei löydy, älä aloita simvastatiinin

käyttöä uudelleen varovaisuutta noudattaen potilailla, jotka käyttävät huomattavia määriä alkoholia.

kuten muillakin lipidiä alentavilla lääkeaineilla, simvastatiinihoidon jälkeen on raportoitu Kohtalaista (< 3 x ULN) seerumin transaminaasiarvojen nousua. Nämä muutokset ilmaantuivat pian simvastatiinihoidon aloittamisen jälkeen, olivat usein ohimeneviä, niihin ei liittynyt mitään oireita eikä hoidon keskeyttämistä tarvittu.

Diabetes mellitus

joidenkin tietojen mukaan statiinit ryhmänä nostavat verensokeria ja joillakin potilailla, joilla on suuri riski sairastua tulevaan diabetekseen, saattaa aiheuttaa hyperglykemian tason silloin, kun diabeteksen muodollinen hoito on tarpeen. Tämä riski on kuitenkin suurempi kuin statiinien aiheuttama verisuoniriskin väheneminen, joten sen ei pitäisi olla peruste statiinihoidon lopettamiselle. Riskipotilaita (glukoosin paastoarvot 5, 6-6, 9 mmol/L, BMI>30kg/m2, kohonneet triglyseridiarvot, hypertensio) tulee seurata sekä kliinisesti että biokemiallisesti kansallisten suositusten mukaisesti.

interstitiaalinen keuhkosairaus

interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu joillakin statiineilla, mukaan lukien simvastatiinilla, erityisesti pitkäaikaishoidon yhteydessä (ks.kohta 4. 8). Oireita voivat olla hengenahdistus, tuottamaton yskä ja yleiskunnon heikkeneminen (väsymys, laihtuminen ja kuume). Jos epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinilääkitys tulee lopettaa.

lapsipotilaat

simvastatiinin turvallisuutta ja tehokkuutta 10-17-vuotiailla heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla on arvioitu kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa teini-ikäisillä Tanner-pojilla vaiheen II ja sitä vanhemmilla pojilla sekä tytöillä, joilla oli vähintään vuosi menarkeen jälkeen. Simvastatiinia saaneilla potilailla haittavaikutusprofiili oli yleensä samanlainen kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Yli 40 mg: n annoksia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Tässä rajatussa 3 kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu havaittavaa vaikutusta kasvuun tai seksuaaliseen kypsymiseen nuorilla pojilla tai tytöillä eikä vaikutusta kuukautiskierron pituuteen tytöillä. (KS. kohdat 4.2, 4. 8 ja 5. 1.) Nuorille naisille tulee neuvoa sopivaa ehkäisymenetelmää simvastatiinihoidon aikana (KS.kohdat 4. 3 ja 4. 6). <18 vuotta, tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu>48 viikkoa kestäneillä potilailla, eikä pitkäaikaisvaikutuksia fyysiseen, älylliseen ja seksuaaliseen kypsymiseen tunneta. Simvastatiinia ei ole tutkittu alle 10-vuotiailla potilailla eikä puberteettia edeltävillä lapsilla eikä miehillä.

apuaine

Tämä valmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.