18.2 iskemian reperfuusio

iskemian reperfuusiovaurio (IRI) on kiinteän elinsiirron väistämätön sivuvaikutus; IRI: n esiintymisaste on kuitenkin keskeinen elinsiirron kliiniseen lopputulokseen vaikuttava tekijä. Iri vaikuttaa merkittävästi noin kolmasosaan elinsiirroista, ja määrä kasvaa puoleen, kun luovuttajan elimet eristetään luovuttajan verenkiertopysähdyksen jälkeen.7,8 kaksikymmentä prosenttia munuaisensiirtopotilaista kärsii akuutista munuaisvauriosta IRI: n välittömänä seurauksena, mikä johtaa siirteen toiminnan viivästymiseen (DGF) ja vaatii dialyysihoitoa viikon kuluessa siirrosta. Toiset kärsivät hitaasta siirteen toiminnasta (SGF) ja molemmat näistä komplikaatioista lisäävät siirteen menetyksen ja akuutin hylkimisen todennäköisyyttä, kun taas DGF lisää kroonisen allogeenisen toimintahäiriön todennäköisyyttä.

IRI esiintyy, kun verenkierto kudokseen keskeytyy ja elin altistuu myöhemmin hypoksisille olosuhteille. Tämä aiheuttaa mitokondriovaurioita, ATP: n ehtymistä, nekroosia ja verisuonivaurioita luovuttajakudoksessa. Reperfuusio laukaisee vapaiden happiradikaalien vapautumisen aiheuttaen lisää vaurioita luovuttajakudokseen ja kuljettaa myös lymfosyyttejä siirteeseen.10,11 tämä iskeeminen vamma käynnistää vaaraan liittyvien molekyylikuvioiden (DAMPs) tuotannon aktivoimalla sekä komplementtijärjestelmää että synnynnäisiä immuunisoluja hahmontunnistusreseptorien (PRRS) kautta. Dampit liittyvät tässä yhteydessä tyypillisesti soluvaurioihin ja kuolemaan. Niitä ovat nekroottiset solut, solujätteet, lämpöshokkiproteiinit, kudostekijä (TF) ja korkean liikkuvuuden ryhmän proteiinilaatikko 1 (HMGB1). Dampsin merkitys siirteen eloonjäämisessä on ilmeinen saarten siirrossa, jossa on osoitettu, että siirteen eloonjäämisen kliininen tulos korreloi suoraan TF: n ilmentymiseen.12,13 damp aktivoi PRRS: ää synnynnäisissä immuunisoluissa, kuten Tollin kaltaisissa reseptoreissa (TLRs), nukleotideja sitovissa oligomerisaatiodomeeneissa (Nod) ja Nodin kaltaisissa reseptoreissa, C-tyypin lektiinireseptoreissa, kehittyneiden glykaation lopputuotteiden reseptoreissa (RAGE) ja retinoiinihapon indusoitavissa geeni 1-reseptoreissa. Signalointi näiden reseptorien kautta aktivoi tulehdussome-ja komplementtijärjestelmän, vahvistaen tulehdusreaktiota. Proinflammatorisia sytokiineja, prekoagulantteja ja kemoterapiahoitoja tuotetaan, mikä aiheuttaa myöhemmin synnynnäisten immuunisolujen rekrytointia ja lopulta adaptiivisten immuunisolujen rekrytointia.1,14

komplementtijärjestelmä aktivoituu kudosvaurion yhteydessä, ja sillä on merkittävä rooli IRI: ssä. C3a ja C5a ovat tärkeitä tulehdusvasteen käynnistäjiä ja säätelijöitä, ja niiden on osoitettu indusoivan tubulusepiteelisolujen (tecs) ja makrofagien tuottamaa proinflammatorista sytokiinituotantoa ja aktivoivan endoteelisoluja munuaisten IR: ssä. Lisäksi komplementti välittää epiteelisoluvaurioita, leukosyyttien infiltraatiota ja interleukiini (IL)-17: n synnynnäisiä immuunisoluja tuottavia kemotakseja.15 C5B-C9: n muodostaman membraanihyökkäyskompleksin (Mac) on myös osoitettu vaikuttavan munuaisten IRI: hen. MAC muodostaa solukalvoihin huokosia, mikä aiheuttaa solujen aktivoitumista, indusoi tulehdusreaktiota edistävien sytokiinien, adheesiomolekyylien ja TF: n ilmentymistä, mikä edelleen edistää akuuttia tulehdusta ja munuaisten IRI: tä.7, 16

Tulehdussome-aktivaatio, komplementti ja kemotaktiset tekijät ohjaavat neutrofiilit ja γδ T-solut iskeemiseen kudokseen. Neutrofiilit ja γδ T-solut ovat ensimmäisiä solupopulaatioita, jotka soluttautuvat siirteeseen IRI: n jälkeen. Nämä solut vapauttavat merkittäviä määriä IL-17: ää, mikä johtaa luonnollisen tappaja-T: n (NKT) solujen aktivoitumiseen, leukosyyttien rekrytointiin, tulehdukselliseen sytokiinin tuotantoon, kemokiinin tuotantoon, lisääntyneeseen kudosvaurioon ja allogeenin hylkimiseen.17-19 aktivoituneet NK-solut siirtyvät myöhemmin iskeemisen vaurion alueille ja edistävät edelleen kudosvaurioita iskeemisessä munuaisessa. Tämän arvellaan liittyvän NK: n soluvälitteiseen Teekkarikuolemaan.20 kohonnut stroomaperäisen hyytymistekijä 1: n (SDF-1) taso iskeemisessä munuaisessa indusoi IRI: n alkuvaiheessa kertyvien makrofagien infiltraatiota.21 tlr4-stimulaatio hypoksian, glukoosin puutteen ja HMGB-1: n välityksellä aktivoi makrofageja stimuloiden IL-6: n, IL-23: n, IL-17: n ja TNF-α: n tuotantoa.22-24 huolimatta makrofagien merkittävästä vaikutuksesta kudosvaurioihin ja tulehdusvasteisiin varhaisessa IRI-vaiheessa, makrofageilla voi myös olla korjaava rooli myöhäisessä vaiheessa. Tulehduslääkkeet makrofagit välittävät iri: ssä proreparatiivisia vaikutuksia kasvutekijöiden ja tulehduslääkkeiden sytokiinien kautta.25, 26

aktivoitujen efektorimuistien CD4+ – ja CD8+ T-lymfosyyttien soluttautumista kemotaksiin on havaittu keskivaikean ja vaikean IRI: n jälkeen. Nämä aktivoidut T-solut myötävaikuttavat tulehdussytokiinien ja FAS/FAS-ligandin (FasL) interaktioiden välittämiin kudosvaurioihin.8, 14, 27, 28 NF-kB: n esto T-soluissa johti CD4+ T-solujen infiltraation ja leukosyyttien kertymisen vähenemiseen hiiren iri-munuaismallissa. NF-kB: n inhibitio T-soluissa johti myös IL-1-ja TNF-α-pitoisuuksien pienenemiseen ja eliniän paranemiseen.29, 30 vaikka systeemisen NF-kB-eston on myös osoitettu heikentävän IRI-virusta, se ei ollut yhtä onnistunut kuin T-solulle spesifinen NF-kB-esto. Tämä on yhdenmukaista niiden tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että NF-kB: llä voi olla myös suojaava rooli IRI: ssä, ja viittaa siihen, että NF-kB: n inhibitiosta johtuva heikentynyt T-solujen aktivaatio on vastuussa IRI: n vaimenemisesta.30,31

on yleisesti hyväksytty, että säätelevillä T-soluilla on suojaava vaikutus IRI: ssä.32-36 monet näistä tutkimuksista ovat osoittaneet, että heikentävä Tregs pahentaa IRI, kun taas adoptiivinen siirto tai rekrytointi Tregs vaurioitunut kudos ameliorates IRI. Tregsin suojaavia vaikutuksia ovat synnynnäisten immuunisolujen migraation hidastuminen IRI-alueille ja tulehduksellisen sytokiinituotannon tukahduttaminen. Nämä vaikutukset välittyvät Treg-johdettujen IL-10-ja PDL-molekyylien välityksellä.32,37