Abstrakti

raudanpuuteanemia on merkittävä kansanterveydellinen ongelma erityisesti imeväisillä, pikkulapsilla, raskaana olevilla naisilla ja naisilla, joilla on raskas kuukautiset. Suun kautta annettava rautalisä on halpa, turvallinen ja tehokas keino nostaa hemoglobiinitasoja ja palauttaa rautavarastot estämään ja korjaamaan raudanpuutetta. Saatavilla on monia valmisteita, jotka vaihtelevat suuresti annostuksessa, formulaatiossa (nopea tai pitkäaikainen vapautuminen) ja kemiallisessa tilassa (rauta-tai rautamuodossa). Keskustelu ferrous – ja ferrivalmisteiden eduista on käynnissä. Tässä kirjallisuuskatsauksessa arvioidaan rautametallien siedettävyyttä ja tehoa rautavalmisteisiin verrattuna. Keskityimme tutkimuksiin, joissa verrattiin rautasulfaattivalmisteita rautaraudan polymaltoosikompleksivalmisteisiin, jotka ovat kaksi vallitsevaa käytetyn raudan muotoa. Tämänhetkiset tiedot osoittavat, että hitaasti vapautuvat rautasulfaattivalmisteet ovat edelleen raudanpuutteen vakiintunut ja tavanomainen hoito käyttöaiheesta riippumatta, koska niiden hyötyosuus, teho ja hyväksyttävä siedettävyys on osoitettu useissa laajoissa kliinisissä tutkimuksissa.

1. Johdanto

raudanpuuteanemia (IDA) on tila, jossa esiintyy raudanpuutteesta johtuvaa anemiaa. IDA kehittyy, kun käytettävissä oleva rauta ei riitä tukemaan normaalia punasolujen tuotantoa ja se on yleisin anemia .

Maailman terveysjärjestön WHO: n mukaan raudanpuute on maailman yleisin aliravitsemuksen muoto , ja se koskettaa maailmanlaajuisesti noin kahta miljardia ihmistä, mikä vastaa 25: tä prosenttia maailman väestöstä. Raudanpuute on hyvin yleistä kehitysmaissa, joissa se on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, mutta se on yleistä myös länsimaissa, erityisesti imeväisikäisillä, pikkulapsilla, raskailla kuukautisilla sekä raskaana olevilla ja lapsettomilla naisilla . Naisilla on suuri riski sairastua Idaan raskauden aikana lisääntyneen raudantarpeen vuoksi . Raudanpuute anemia lisää itsenäisesti sairastuvuutta ja kuolleisuutta . Ranskassa laaja epidemiologinen tutkimus (SUVIMAX-tutkimus) on osoittanut, että noin 93 prosentilla naisista raudan saanti ravinnosta on riittämätöntä ja 23 prosentilla lisääntymisikäisistä naisista raudanpuutosta, joista 4 prosentilla on anemia.

yleisiä raudanpuutteen syitä ovat riittämätön raudan saanti ravinnosta, riittämätön raudan käyttö kroonisissa ja tulehdussairauksissa, heikentynyt raudan imeytyminen tai liiallinen raudan menetys. Useimmissa tapauksissa raudanpuuteanemian syy johtaa anemiaan, joka on sekä vältettävissä että korjattavissa lisäämällä rautalisää tai vähentämällä raudanhukkaa.

rauta on välttämätöntä hapen kuljetukselle ja solujen kasvulle ja eloonjäämiselle. Tyypillinen aikuisen ihmisen elimistö sisältää keskimäärin 3,5 g rautaa (noin 4 g miehillä ja 3 g naisilla). Suurin osa elimistön raudasta käytetään hemoglobiiniin (2,1 g). Pieni määrä on omistettu solujen proteiinisynteesiin (myoglobiini, sytokromi) tai kiertää transferriiniin sitoutuneen plasman läpi . Raudan homeostaasia säädellään tarkasti suoliston imeytymisellä ja elimistössä jo olevan raudan kierrättämisellä. Tällä alkuaineella on se erityispiirre, että kun se on imeytynyt, ei ole fysiologista mekanismia sen erittymiselle kehosta. Vain 1 mg rautaa menetetään päivässä miehillä ja 2 mg menstruoivilla naisilla (veren ja limakalvon epiteelisolukadon kautta).

hemisynteesiä varten rautaa kierrätetään päivittäin 20 mg, joka siirtyy verenkierrosta poistuvista vanhenevista punasoluista luuytimen uusiin soluihin . Vanhoista soluista peräisin oleva rauta Ladataan makrofagien avulla transferriiniin luuytimeen. Ruokavalio tarjoaa 10-20 mg päivässä raudan tarve, kuten heme (pääasiassa punainen liha) ja nonheme (valkoinen liha, vihannekset ja viljat). Terveet aikuiset imevät ravinnostaan noin 10-15% tästä raudasta, mutta imeytymiseen vaikuttavat elimistön rautavarastot, raudan tyyppi ruokavaliossa (heme ja nonheme) sekä muut ruokavalion tekijät, jotka voivat lisätä tai vähentää raudan imeytymistä. Hemirauta imeytyy elimistöön erittäin tehokkaasti, kun taas nonheme-raudasta imeytyy vain 1-7%. Koska nonheme-rautaa esiintyy ravinnossa pääasiassa rautarautana, se on pelkistettävä rauta-ja kaksiarvoiseen muotoon (Fe2+) ennen kuin se otetaan suolistoperäisiin enterosyytteihin . Noin 1-2 mg/vrk lisäravintoa tarvitaan virtsan, hien ja ulosteiden hävikkien tasapainottamiseen. Hepsidiini-hormoni säätelee raudan homeostaasia säätelemällä ferroportiinivälitteistä raudan vapautumista enterosyyteistä ja makrofageista .

raudanpuutosanemian hoidossa nykyiset ohjeet suosittelevat 60-120 mg rautasulfaatin alkuainerautaa vuorokaudessa vähintään 3 kuukauden ajan nuorille ja aikuisille, myös raskaana oleville naisille . Koska raskauden aikana lisääntynyttä raudantarvetta on vaikea tyydyttää ruokavaliolla , useimmat kansainväliset terveysjärjestöt ja kansalliset viranomaiset suosittelevat suun kautta otettavaa lisärautaa raskauden aikana. Suositeltu annos raudanpuuteanemian ehkäisyyn raskauden aikana on yleensä 60 mg elementaarirautaa vuorokaudessa raskauden aikana ja 6 kuukauden ajan synnytyksen jälkeen raskaana oleville naisille, jotka eivät ole aloittaneet rautalisää raskauden toisen kolmanneksen aikana . Kansainväliset järjestöt, kuten WHO ja UNICEF, suosittelevat suun kautta annettavaa rautalisää pikkulapsille ja nuorille maissa, joissa anemian esiintyvyys väestöstä on yli 40 prosenttia .

raudanpuuteanemian tapauksessa rautakorvaushoito on tarpeen hemoglobiinitason korjaamiseksi ja rautavarastojen täydentämiseksi, kun perussyy on tunnistettu ja hoidettu. Käytännön näkökulmasta suun kautta annettava lääke on ensimmäinen vaihtoehto rautavarastojen korvaamiseksi, koska se mahdollistaa normaalin imeytymismekanismin käytön ja voi siten estää komplikaatioita ja raudan liikavarastoitumisen riskiä, kuten on raportoitu laskimoon annettaessa, sen lisäksi, että se on edullinen ja tehokas hoito. Saatavilla on monia suun kautta otettavia rautavalmisteita, joista yleisimmin käytetyt ovat ferrosulfaatti (FS) ja rautapolymaltoosikompleksilla (IPC) varustetut ferrivalmisteet. Useimmat näistä valmisteista vaihtelevat hyötyosuudeltaan, teholtaan, sivuvaikutuksiltaan ja kustannuksiltaan. Tässä tarkastellaan kirjallisuudessa saatavilla olevia tietoja kliinisessä käytössä olevien Ferri-ja rautavalmisteiden tehosta ja siedettävyydestä sekä erityisesti pitkäkestoista FS: ää ja IPC: tä, jotka kuuluvat maailman eniten määrättyihin rautavalmisteisiin.

2. Bivalenttien ja Trivalenttien rautavalmisteiden biologinen hyötyosuus ja terapeuttinen teho

markkinoilla olevien rautaa sisältävien valmisteiden annos, suola ja kemiallinen olomuoto (rauta-tai ferrimuoto) sekä galeeninen muoto (nopea ja pitkäaikainen vapautuminen) vaihtelevat suuresti. Kliinisessä käytännössä bivalentteja rautasuoloja, kuten FS: ää, ferroglukonaattia ja rauta-fumaraattia käytetään kuitenkin laajemmin , ja niitä suositaan WHO: n suositusten mukaisesti rautavalmisteisiin nähden . FS-valmisteilla on yleensä hyvä biologinen hyötyosuus (10-15%), kun taas rautarautavalmisteiden biologinen hyötyosuus on 3-4 kertaa pienempi kuin tavanomaisilla FS-valmisteilla . Tämä johtuu rautaraudan erittäin huonosta liukoisuudesta emäksisessä väliaineessa ja siitä, että rautarauta on muutettava rautaraudaksi ennen sen imeytymistä (Taulukko 1). Rautavalmisteiden joukossa FS on edelleen raudanpuutteen vakiintunut ja standardikäsittely ottaen huomioon sen hyväksyttävän siedettävyyden, tehokkuuden ja alhaiset kustannukset.

oraalisen valmisteen käytön edistyminen on johtanut pitkävaikutteisten valmisteiden kehittämiseen uusilla galeenisilla valmisteilla, jotka voivat parantaa ruoansulatuskanavan siedettävyyttä ja biologista hyötyosuutta. Näistä yhdisteistä tutkituin ja määrätty on Tardyferon®, pitkävaikutteinen ferrosulfaattitabletti, joka sisältää 80 mg alkuainerautaa. Tässä tuotteessa polymeerikompleksi ympäröi Fe2+ – ioneja muodostaen matriisin, joka ohjaa Fe2 + – ionien saatavuutta ruoansulatuskanavan yksittäisiin osiin niiden absorptiokyvyn mukaisesti. Imeytymisen jälkeen veren rautapitoisuus saavuttaa huippunsa noin 7 tunnin kuluttua ja pysyy koholla 24 tuntia. Kaltwasser et al. , hyötyosuus Tardyferon® verrattiin että nopeasti vapautuva rauta askorbaatti valmiste 18 terve flebotomized vapaaehtoisia, käyttäen vakaa 54fe rauta isotooppi. Tutkimuksessa ei havaittu eroa raudan suolistoabsorptiossa 21.päivänä mitattuna näiden kahden valmisteen välillä. Lisäksi kahden hoitokuukauden jälkeen hemoglobiiniarvot nousivat noin lähtöarvoihin molemmissa hoitoryhmissä.

Maltofer®/Ferrum Hausmann® / Ferranina® on kolmiarvoinen oraalinen rauta (100 mg alkuainerautaa) yhdistettynä SOKERIKOMPLEKSEIHIN (IPC). Tämän rakenteen uskotaan antavan rautarautayhdisteelle fysiologisissa olosuhteissa paremman stabiilisuuden ja siirrettävyyden rautaioneille suolen limakalvon läpi verrattuna perinteisiin rautayhdisteisiin . Vaikka jotkin raportit viittasivat siihen , että IPC: stä saatavan raudan saatavuus hemoglobiinisynteesissä on verrattavissa tavanomaisiin rautasuoloihin, kuten FS: ään, monet tutkimukset ovat raportoineet ferripolymaltoosikompleksista peräisin olevan raudan tehottomuudesta . Mehta oli ensimmäinen, joka julkaisi yksittäisiä kliinisiä tapausraportteja potilaista, jotka eivät saaneet IPC-hoitovastetta . Vuonna 2003 Mehta julkaisi raportin 27 raudanpuuteanemiaa sairastavasta potilaasta, jotka eivät saaneet vastetta IPC: lle 4-52 viikon ajan, ja osoitti, että samat potilaat vastasivat 4-13 viikon ajan ferrofumaraatilla. Samanlaisia tietoja saatiin Ruiz-Argüelles et al. who osoitti, että 240 potilaasta, joilla diagnosoitiin raudanpuutosanemia hänen laitoksessaan ja joita hoidettiin oraalisella IPC: llä, 75 (31%) ei saanut vastetta. Hemoglobiiniarvojen mediaani, kun potilaat lähetettiin tutkimukseen oraalisen IPC-annoksen jälkeen, oli 10, 3 g/dL. Kun rautafumaraattia annettiin suun kautta 1-14 kuukauden aikana, hemoglobiiniarvot nousivat mediaaniin 12, 5 g/dL ().

Kaltwasser ym. verrattiin myös kolmiarvoisia ja bivalentteja valmisteita ja osoitti merkittävää eroa 59fe III-hydroksidipolymaltoosin hyötyosuudessa verrattuna 59fe-merkittyihin rautavalmisteisiin (rauta-askorbaatti tai nopeasti vapautuva FS-valmiste). Suolen raudan imeytyminen paastotilassa mitattuna 59fe: n koko kehon retentiolla ja samanaikaisella plasman raudan sietokäyrien arvioinnilla oli Fe III-kompleksilla Alhainen (1,2 ± 0,1%) verrattuna rauta-askorbaattiin (43,7 ± 7,1%). Aterian jälkeen kaksiarvoisen valmisteen imeytyminen ei vaikuttanut, kun taas Fe III-kompleksin imeytyminen kasvoi 8, 8 ± 4, 7 prosenttiin. Hemoglobiinipitoisuuksien päivittäinen nousu alkuaineraudan ekvivalenttiannoksen 100 mg jälkeen 28 vuorokauden aikana oli kuitenkin suurempi kaksiarvoisilla valmisteilla kuin Fe III-hydroksidi-polymaltoosikompleksilla (1, 1 ± 0, 3 g/L verrattuna 0, 68 ± 0, 2 g/L). Samanlaisia havaintoja raportoivat Malhotra ym. ja Heinrich ym. trivalenttien valmisteiden heikosta hyötyosuudesta. Nielsen ym. hemoglobiiniarvon nousua ei havaittu 9 potilaalla, jotka saivat 100-300 mg ferripolymaltoosikompleksia tyhjään vatsaan 4 viikon hoitojakson aikana. Toisaalta myöhempi hoito rautasulfaatilla (100–200 mg Fe/vrk) nosti hemoglobiinia merkittävästi (0, 15-0, 23 g/dL / vrk). Toisessa tutkimuksessa johti Nielsen et al. 33 potilasta, joilla oli krooninen verenvuototautinen raudanpuuteanemia (HB <12 g/dL, seerumin ferritiini <12 µg/dL), saivat Tardyferonia® (1 tabletti/vrk) 6-10 viikon ajan. Tämän ajanjakson aikana havaittiin merkittävää hemoglobiini-ja ferritiinipitoisuuksien nousua (Hb-keskiarvo nousi arvosta g/dL; ferritiini, alkaen 31 ± 23 µg / L), mikä osoittaa, että erityiset pitkävaikutteiset rautavalmisteet saattavat tarjota suhteellisen korkean raudan biologisen hyötyosuuden ja ovat tehokkaita raudanpuuteanemian hoidossa myös kroonisen verenvuodon yhteydessä. Langstaff et al. verrattiin IPC-valmisteiden (Ferrum Hausmann®, 200 mg elementaalirautaa/vrk) tehoa ja siedettävyyttä tavallisiin FS-valmisteisiin (180 mg elementaalirautaa/vrk). Molempia annettiin 9 viikon aikana 126 aikuispotilaalle. FS nosti hemoglobiiniarvoja merkitsevästi enemmän kuin Ferrum Hausmann® 3 ja 6 viikon hoidon jälkeen. Viikolla 9 ero molempien ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

muita löydöksiä IPC: n tehottomuudesta FS: ään verrattuna raportoitiin anemian riskiryhmiä koskevissa tutkimuksissa lapsilla, raskaana olevilla naisilla ja vanhuksilla. Kahdessa laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin rautapolymaltoosikompleksin tehoa ja siedettävyyttä FS: ään verrattuna lasten raudanpuuteanemian hoidossa. Ensimmäinen tutkimus tehtiin 118 lapsella, jotka satunnaistettiin saamaan joko oraalista IPC: tä tai oraalista FS: ää samansuuruisena annoksena 6 mg/kg/vrk tyhjään vatsaan kuukauden ajan. Hemoglobiiniarvo nousi kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta merkitsevästi enemmän FS: ää ( g/dL) saaneilla lapsilla kuin IPC: tä ( g/dL) saaneilla. Lisäksi noin 21%: lla IPC-ryhmän lapsista hemoglobiiniarvot laskivat hoidon jälkeen lähtöarvoihin verrattuna. HALIOTIS ja Papanastasiou raportoivat myös IPC: n tehon puutetta lapsilla 100 aneemisella lapsella, jotka saivat rautaa 4 mg/kg/vrk 2 kuukauden hoitojakson ajan . IPC: n tehoa raskauden aikaisen raudanpuutosanemian hoidossa ei ole osoitettu hyvin, ja ristiriitaisia tuloksia on raportoitu . Toisaalta yhden tardyferon® – valmisteen tabletin sisältämä 80 mg: n vuorokausiannos osoittautui riittäväksi rautavarojen talteenottoon puerperium-aikana, kuten mára ym.osoittivat. . Vanhuksilla, joilla oli raudanpuute, Sanders raportoi samanlaisia tuloksia IPC: n heikosta tehosta .

3. Rauta-ja rautavalmisteiden siedettävyys

suun kautta otettavan rautahoidon sivuvaikutukset ovat yleinen ongelma raudanpuutosta sairastavien potilaiden hoidossa. Ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi, närästys, kipu, ummetus ja ripuli, ovat yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia riippumatta siitä, minkä tyyppistä rautavalmistetta käytetään. Tätä satunnaista suvaitsemattomuutta pidetään yleensä rajoittavana tekijänä suun kautta annettavalle rautahoidolle, koska se voi vaikuttaa potilaan noudattamiseen. Maha-suolikanavan haittavaikutusten esiintyvyys näyttää yleensä liittyvän tarpeettoman suurten rauta-annosten käyttöön, kuten useat kirjoittajat ovat raportoineet . Anemiatapauksessa suuret rautiannokset voivat olla tarpeen.

kolmessa suuressa kontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa maha-suolikanavan haittavaikutuksia on havaittu vähemmän kontrolloitua vapautumista sisältävillä rautavalmisteilla kuin tavanomaisilla rautasuolavalmisteilla . Tällaisissa formulaatioissa rautaa vapautuu hitaammin, koska mahahapon vaikutus FS: ää sisältävään matriisiin vähentää näin raudan boluskuormaa ruoansulatuskanavaan ja aiheuttaa siten vähemmän sivuvaikutuksia. 106: n vuoteen 2008 mennessä julkaistun tutkimuksen systeemisessä katsauksessa, johon sisältyi tietoja 10 515 potilaasta, joita hoidettiin erilaisilla suun kautta otettavilla rautavalmisteilla, Manasanch et al. todettiin, että pitkäkestoista FS: ää (Tardyferon®) esiintyi tilastollisesti merkitsevästi vähemmän ruoansulatuskanavan tapahtumia (3, 7%) verrattuna muihin FS-valmisteisiin (31, 6%), ferrofumaraattiin (44.8%) ja rautarautaa sisältäviin valmisteisiin, kuten rautaproteiinisukkinylaattiin (7,0%). Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat selvästi, että pitkäkestoiset FS: ää vapauttavat valmisteet ovat paremmin siedettyjä kuin muut valmisteet, mukaan lukien rautarautavalmisteet.

Langstaff et al. edellä mainittu tutkimus (hyötyosuus / tehokkuus), jossa verrattiin IPC-valmisteita ja FS-standardivalmisteita ekvivalenttisina terapeuttisina annoksina 126 potilaalla, haittavaikutuksia raportoitiin 12 potilaalla (22%), joita hoidettiin Ferrum Hausmann® – valmisteella, ja 14 potilaalla (25%) FS-standardiryhmässä. Ummetusta raportoitiin 18%: lla Ferrum Hausmann® – ryhmän potilaista ja 11%: lla FS-ryhmän potilaista ja vatsakipua 10%: lla Ferrum Hausmann® – ryhmän potilaista ja 18%: lla FS-ryhmän potilaista.

4.

suun kautta annettava rautalisä on tavanomainen hoito raudanpuutteesta kärsiville potilaille. Rautasuolat ja erityisesti pitkävaikutteiset FS-valmisteet ovat valinta, kun otetaan huomioon niiden korkea tehokkuus, hyväksyttävä siedettävyys ja alhaiset kustannukset. Rauta III-hydroksidipolymaltoosia sisältävien valmisteiden biologinen hyötyosuus on yleensä heikompi, eikä niiden kliinistä tehoa ole vielä vahvistettu. Myös rautarautavalmisteiden väitetty paremmuus pitkävaikutteisiin rautasulfaattivalmisteisiin verrattuna on kyseenalainen. Raudanpuutteen hoidossa tulee käyttää vain valmisteita, joiden teho ja siedettävyys on osoitettu.

kiitokset

kirjoittaja on ollut Pierre Fabren, Sanofi Pasteur MSD: n, Pfizerin, Bayer Schering Pharman, Servierin, Lillyn, Daiichi-Sankyon, Rochen, Warner Chilcottin, Amgenin, Arkopharman ja Boehringer-Ingelheimin symposiumin puhuja tai neuvottelukunnan jäsen. Tekijä on saanut tutkimusapurahoja ja / tai konsultointipalkkioita myös pfizeriltä, Servieriltä, Lillyltä, Daiichi-Sankyolta, Amgenilta, Arkochimilta ja Bayer Schering Pharmalta.