Rasvakudos
vapaat rasvahapot vapautuvat lipoproteiineista lipoproteiinilipaasin (LPL) avulla ja siirtyvät rasvakudokseen, jossa ne kootaan uudelleen triglyserideiksi esteröimällä ne glyseroliin. Ihmisen rasvakudos sisältää noin 87% lipidejä.
rasvakudokseen tulee ja sieltä poistuu jatkuvasti FFA: ta. Tämän vuon nettosuuntaa säätelevät insuliini ja leptiini—jos insuliini on kohonnut, on FFA: n nettovuo, ja vain kun insuliini on alhainen, FFA voi lähteä rasvakudoksesta. Insuliinin eritystä stimuloi korkea verensokeri, joka johtuu hiilihydraattien nauttimisesta.
ihmisellä lipolyysi (triglyseridien hydrolyysi vapaiksi rasvahapoiksi) on hallinnassa lipolyyttisten B-adrenergisten reseptorien ja A2A-adrenergisten reseptorivälitteisen antilipolyysin tasapainoisella kontrollilla.
rasvasoluilla on tärkeä fysiologinen rooli triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen määrän ylläpitämisessä sekä insuliiniresistenssin määrittämisessä. Vatsarasvalla on erilainen metabolinen profiili-se on alttiimpi aiheuttamaan insuliiniresistenssiä. Tämä selittää suurelta osin, miksi keskeinen lihavuus on heikentyneen glukoosinsietokyvyn merkkiaine ja on itsenäinen sydän-ja verisuonitautien riskitekijä (myös ilman diabetes mellitusta ja hypertensiota). Wake Forestin yliopiston naarasapinoilla tehdyissä tutkimuksissa (2009) havaittiin, että korkeammasta stressistä kärsivillä henkilöillä on kehossaan enemmän viskeraalista rasvaa. Tämä viittaa mahdolliseen syy-seuraussuhteeseen näiden kahden välillä, jolloin stressi edistää viskeraalisen rasvan kertymistä, mikä puolestaan aiheuttaa hormonaalisia ja metabolisia muutoksia, jotka edistävät sydänsairauksia ja muita terveysongelmia.
biotekniikan viimeaikaiset edistysaskeleet ovat mahdollistaneet aikuisten kantasolujen keräämisen rasvakudoksesta, mikä on mahdollistanut kudosten uusiutumisen stimuloinnin potilaan omien solujen avulla. Lisäksi sekä ihmisten että eläinten rasvapohjaiset kantasolut voidaan kuulemma ohjelmoida tehokkaasti uudelleen indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi ilman syöttösolujen tarvetta. Potilaan omien solujen käyttö vähentää kudosten hylkimisreaktion mahdollisuutta ja välttää ihmisalkion kantasolujen käyttöön liittyviä eettisiä kysymyksiä. Kasvava todistusaineisto viittaa myös siihen, että erilaiset rasvavarastot (vatsa -, otental -, perikardiaali -) tuottavat rasvakudoksesta johdettuja kantasoluja, joilla on erilaiset ominaisuudet. Nämä depot-riippuvia ominaisuuksia ovat proliferaationopeus, immunofenotyyppi, erilaistumispotentiaali, geeniekspressio, sekä herkkyys hypoksisen kulttuurin olosuhteissa. Happitasoilla näyttää olevan tärkeä rooli rasvakudoksesta johdettujen kantasolujen aineenvaihdunnassa ja ylipäätään toiminnassa.
rasvakudos on merkittävä aromataasin perifeerinen lähde sekä miehillä että naisilla, mikä edistää estradiolin tuotantoa.
Rasvaperäisiä hormoneja ovat:
rasvakudokset erittävät myös eräänlaisia sytokiinejä (solusta soluun signaloivia proteiineja), adipokiineja (rasvasytokiinit), joilla on rooli lihavuuteen liittyvissä komplikaatioissa. Perivaskulaarinen rasvakudos vapauttaa adipokiineja, kuten adiponektiinia, jotka vaikuttavat niiden ympärillä olevien alusten supistumiskykyyn.
ruskea rasvakudos
ruskea rasva tai ruskea rasvakudos (BAT) on erikoistunut muoto rasvakudoksen tärkeää adaptiivisen lämmöntuotanto ihmisillä ja muilla nisäkkäillä. BAT voi tuottaa lämpöä ”irrottamalla” oksidatiivisen fosforylaation hengitystieketjun mitokondrioissa kudosspesifisen proteiinin 1 (UCP1) irrotuksen avulla. Lepakko sijaitsee pääasiassa rintakehän kaulan ja suurten verisuonten ympärillä, missä se voi tehokkaasti toimia lämmönvaihdossa. BAT aktivoituu voimakkaasti kylmäaltistuksessa vapauttamalla katekoliamiineja sympaattisista hermoista, mikä johtaa UCP1-aktivaatioon. BAT-tekniikoiden mukaista aktivoitumista voi esiintyä myös yliruokinnan seurauksena. Ucp1: n toimintaa stimuloivat pitkäketjuiset rasvahapot, joita syntyy β-adrenergisen reseptorin aktivoitumisen seurauksena. UCP1: n on ehdotettu toimivan rasvahappojen protonisymportterina, vaikka tarkkaa mekanismia ei ole vielä selvitetty. Sen sijaan UCP1: tä estävät ATP, ADP ja GTP.
yritykset simuloida tätä prosessia farmakologisesti ovat toistaiseksi epäonnistuneet. Tekniikat manipuloida erilaistumista ”ruskea rasva” voisi tulla mekanismi laihtuminen hoito tulevaisuudessa, edistää kasvua kudoksen tämän erikoistuneen aineenvaihduntaa aiheuttamatta sitä muissa elimissä.
viime aikoihin asti ruskean rasvakudoksen luultiin rajoittuvan lähinnä vain imeväisiin ihmisillä, mutta uudet todisteet ovat nyt kumonneet tämän uskomuksen. Metabolisesti aktiivista kudosta, jolla oli samanlainen lämpötilavaste kuin ruskealla rasvakudoksella, raportoitiin ensimmäisen kerran joidenkin aikuisten kaulasta ja rungosta vuonna 2007, ja ruskean rasvakudoksen esiintyminen ihmisen aikuisilla varmistettiin myöhemmin histologisesti samoilla anatomisilla alueilla.
Beige fat ja WAT browningEdit
Browning of WAT, josta käytetään myös nimitystä ”beiging”, tapahtuu, kun Wat-varastojen adiposyyteissä kehittyy BAT: n ominaisuuksia. Beige adiposyytit ottaa multilocular ulkonäkö (sisältää useita lipidipisarat) ja lisätä ilmentymistä irrottamalla proteiini 1 (UCP1). Tällöin näistä tavallisesti energiaa varastoivista adiposyyteistä tulee energiaa vapauttavia adiposyyttejä.
ruskean ja beigen rasvan kalorinpolttokykyä on tutkittu paljon, kun tutkimus keskittyy lihavuuden ja diabeteksen hoitoon suunnattuihin hoitoihin. Lääke 2,4-dinitrofenoli, joka toimii myös kemiallisena irrotusaineena UCP1: n tavoin, käytettiin painonpudotukseen 1930-luvulla. β3-agonisteja,kuten CL316, 243, on myös kehitetty ja testattu ihmisillä. Tällaisten lääkkeiden käyttö on kuitenkin osoittautunut suurelta osin epäonnistuneeksi useiden haasteiden vuoksi, mukaan lukien vaihteleva lajireseptorispesifisyys ja huono oraalinen hyötyosuus.
kylmä on BAT-prosessien ensisijainen säätelijä ja aiheuttaa WAT Browningin. Browning vastauksena krooninen kylmäaltistus on hyvin dokumentoitu ja on palautuva prosessi. Hiirillä tehty tutkimus osoitti, että kylmän aiheuttama ruskistuminen voidaan kääntää täysin päinvastaiseksi 21 päivässä ja mitattavissa oleva UCP1: n väheneminen nähdään 24 tunnin kuluessa. Tutkimus Rosenwald et al. paljasti, että kun eläimet altistuvat uudelleen kylmään ympäristöön, samat adiposyytit omaksuvat beigen fenotyypin, mikä viittaa beigen adiposyyttien säilymiseen.
Transkriptiosäätelijät sekä kasvava joukko muita tekijöitä säätelevät beigen rasvan induktiota. Neljä säätelijät transkription ovat keskeisiä WAT browning ja toimivat maalitauluina monille molekyylejä tiedetään vaikuttavan tähän prosessiin. Näitä ovat peroksisomin proliferaattorilla aktivoitu gamma-reseptori (PPARy), PR-domeeni, joka sisältää 16 (PRDM16), peroksisomin proliferaattorilla aktivoitu gammakoaktivaattori 1 alfa (PGC-1α) ja varhainen B-solun tekijä 2 (EBF2).
browningiin vaikuttavien molekyylien luettelo on kasvanut suoraan suhteessa aiheen suosioon ja kehittyy jatkuvasti sitä mukaa, kun tietoa saadaan lisää. Näitä molekyylejä ovat muun muassa irisiini ja fibroblastin kasvutekijä 21 (FGF21), joita on tutkittu hyvin ja joiden uskotaan olevan tärkeitä Browningin säätelijöitä. Irisiini erittyy lihaksesta vasteena liikunnalle, ja sen on osoitettu lisäävän Browningia vaikuttamalla beigeen preadiposyytteihin. FGF21, pääasiassa maksan erittämä hormoni, on herättänyt paljon kiinnostusta sen jälkeen, kun se on todettu voimakkaaksi glukoosin oton stimuloijaksi ja browning regulatoriksi PGC-1α: hen kohdistuvien vaikutustensa ansiosta. Sitä lisätään BAT: ssä kylmäaltistuksen aikana, ja sen uskotaan auttavan vastustuskyvyssä ruokavaliosta aiheutuvaa lihavuutta vastaan FGF21 saattaa erittyä myös vasteena liikunnalle ja vähäproteiiniselle ruokavaliolle, vaikka viimeksi mainittua ei ole tutkittu perusteellisesti. Näistä tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että ympäristötekijät, kuten ruokavalio ja liikunta, voivat olla tärkeitä rusketuksen välittäjiä. Hiirillä havaittiin, että beiging voi tapahtua tuottamalla metioniini-enkefaliini peptidejä tyypin 2 synnynnäisten imukudossolujen reaktiona interleukiini 33: een.
genomiikka-ja bioinformatiikkatyökalut browningeditin tutkimiseen
rasvakudoksen monimutkaisuuden ja browning-säätelymolekyylien kasvavan luettelon vuoksi bioinformatiikkatyökalujen käytöllä on suuri potentiaali tutkimuksen parantamiseksi tällä alalla. Tutkimukset Wat browning ovat suuresti hyötyneet edistysaskeleista näissä tekniikoissa, koska beige rasva on nopeasti saamassa suosiota terapeuttisena kohteena liikalihavuuden ja diabeteksen hoidossa.
DNA-mikroarray on bioinformatiikan työkalu, jota käytetään eri geenien ekspressiotasojen kvantifiointiin samanaikaisesti ja jota on käytetty laajasti rasvakudoksen tutkimuksessa. Eräässä tällaisessa tutkimuksessa käytettiin microarray-analyysiä yhdessä nerokkuuden IPA-ohjelmiston kanssa WAT-ja LEPAKKOGEENIEN ilmentymisen muutosten tarkasteluun, kun hiiret altistettiin 28 ja 6 °C: n lämpötiloille. Tämän jälkeen huomattavimmin ylös – ja alaspäin säädetyt geenit tunnistettiin ja niitä käytettiin eri tavoin ilmaistujen reittien analysointiin. Havaittiin, että monet Wat: ssä kylmäaltistuksen jälkeen säädellyt reitit ilmenevät myös voimakkaasti BAT: ssä, kuten oksidatiivinen fosforylaatio, rasvahappometabolia ja pyruvaatin metabolia. Tämä viittaa siihen, että osa adiposyyteistä siirtyi beigeen fenotyyppiin 6 °c: n lämpötilassa.Mössenböck et al. käytetään myös mikroarray analyysi osoittaa, että insuliinin puute estää erilaistumista beige adiposyyttien mutta ei häiritse niiden kykyä ruskistua. Nämä kaksi tutkimusta osoittavat mikroarrayn käytön mahdollisuudet WAT Browningin tutkimuksessa.
RNA-sekvensointi (RNA-Seq) on tehokas laskentatyökalu, jonka avulla voidaan kvantifioida kaikkien näytteessä olevien geenien RNA-ekspressio. RNA-Seq: n sisällyttäminen browning-tutkimuksiin on erittäin arvokasta, sillä se tarjoaa paremman spesifisyyden, herkkyyden ja kattavamman yleiskuvan geenien ilmentymisestä kuin muut menetelmät. RNA-Seq: ta on käytetty sekä ihmisillä että hiirillä tehdyissä tutkimuksissa pyrittäessä luonnehtimaan beigejä adiposyyttejä niiden geeniekspressioprofiilien mukaan ja tunnistamaan mahdollisia terapeuttisia molekyylejä, jotka voivat indusoida beigen fenotyypin. Eräässä tällaisessa tutkimuksessa verrattiin RNA-Seq: n avulla wat: n geeniekspressioprofiileja villityypin (WT) hiiristä ja varhaista B-Solutekijää 2 (EBF2) yliekspressoivista hiiristä. Wat siirtogeenisistä eläimistä esiintyi ruskean rasvan geeniohjelma ja oli vähentynyt WAT spesifinen geeniekspressio verrattuna WT hiiriin. Näin EBF2: n on todettu olevan mahdollinen terapeuttinen molekyyli, joka indusoi beigingin.
kromatiini-immunopresipitaatio sekvensoinnilla (ChIP-seq) on menetelmä, jota käytetään DNA: n proteiiniin sitoutumiskohtien tunnistamiseen ja histonin modifikaatioiden arviointiin. Tämä työkalu on mahdollistanut ruskistumisen epigeneettisen säätelyn tutkimisen ja auttaa selvittämään mekanismeja, joilla proteiini-DNA-vuorovaikutukset stimuloivat beigen adiposyyttien erilaistumista. Beigen adiposyyttien kromatiinimaisemia tarkkailevissa tutkimuksissa on havaittu, että näiden solujen adipogeneesi johtuu solupesifisten kromatiinimaisemien muodostumisesta, jotka säätelevät transkriptioohjelmaa ja viime kädessä säätelevät erilaistumista. Käyttämällä ChIP-seq yhdessä muiden työkalujen, viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet yli 30 transkription ja epigeneettisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat beige rasvasolujen kehitykseen.
GeneticsEdit
thrifty-geenihypoteesi (jota kutsutaan myös nälänhätähypoteesiksi) toteaa, että joissakin populaatioissa keho säilöisi tehokkaammin rasvaa runsauden aikana, mikä antaisi suuremman vastustuskyvyn nälänhädälle niukkuuden aikana. Fysikaaliset antropologit, fysiologit ja idean alkuperäinen kannattaja itse ovat hylänneet tämän hypoteesin, joka on alun perin edennyt glukoosiaineenvaihdunnan ja insuliiniresistenssin yhteydessä, vaikka sen kehittäjän mukaan se on muissa yhteyksissä ”yhtä elinkelpoinen kuin kun se ensin kehittyi”.
vuonna 1995 Jeffrey Friedman residenssissään Rockefeller-yliopistossa yhdessä Rudolph Leibelin, Douglas Colemanin ym. löysi proteiini leptiini että geneettisesti ylipainoinen hiiri puuttui. Leptiini muodostuu valkoisessa rasvakudoksessa ja viestii hypotalamukselle. Kun leptiinipitoisuus laskee, keho tulkitsee tämän energian menetykseksi ja nälkä kasvaa. Hiiret, joilta tämä proteiini puuttuu, syövät nelinkertaisiksi normaalikokoisiksi.
Leptiinillä on kuitenkin erilainen rooli jyrsijöiden ja ihmisten ruokavalion aiheuttamassa lihavuudessa. Koska adiposyytit tuottavat leptiiniä, leptiinipitoisuudet ovat koholla ylipainoisilla. Nälkä kuitenkin pysyy, ja—leptiinipitoisuuden laskiessa painonpudotuksen vuoksi-nälkä kasvaa. Leptiinin lasku nähdään paremmin nälkäsignaalina kuin leptiinin nousu kylläisyyssignaalina. Leptiinin suureneminen lihavuudessa tunnetaan kuitenkin leptiiniresistenssinä. Hypotalamuksessa tapahtuvat muutokset, jotka johtavat leptiiniresistenssiin lihavuudessa, ovat tällä hetkellä lihavuustutkimuksen kohteena.
leptiinigeenin (ob) geenivirheet ovat harvinaisia ihmisen lihavuudessa. Heinäkuusta 2010 lähtien maailmanlaajuisesti on tunnistettu vain 14 yksilöä viidestä perheestä, jotka kantavat mutatoitunutta ob—geeniä (joista yksi oli ensimmäinen koskaan tunnistettu syy geneettiseen lihavuuteen ihmisillä)—kaksi pakistanilaista alkuperää olevaa perhettä, jotka asuvat Yhdistyneessä kuningaskunnassa, yksi perhe Turkissa, yksi Egyptissä ja yksi Itävallassa-ja kaksi muuta perhettä, jotka kantavat mutatoitunutta ob-reseptoria. Toisten on todettu olevan geneettisesti osittain puutteellisia leptiinissä, ja näillä henkilöillä normaalin alarajan leptiinipitoisuudet voivat ennustaa lihavuutta.
useiden melanokortiineihin (joita käytetään ruokahaluun liittyvässä aivosignaloinnissa) liittyvien geenien ja niiden reseptoreiden mutaatioiden on myös todettu aiheuttavan lihavuutta suuremmalla osalla väestöstä kuin leptiinimutaatiot.
fysikaaliset ominaisuudet
rasvakudoksen tiheys on ~0,9 g / ml. Henkilö, jolla on enemmän rasvakudosta, kelluu siis helpommin kuin saman painoinen henkilö, jolla on enemmän lihaskudosta, sillä lihaskudoksen tiheys on 1,06 g/ml.
Leave a Reply