prenataalisen seulonnan ja diagnoosin tavoitteena on tunnistaa sikiön kromosomipoikkeavuudet, geneettiset olosuhteet ja rakenteelliset poikkeavuudet ennen syntymää.

seulonta-ja diagnostiikkavaihtoehdot sisältävät joukon ei-invasiivisia ja invasiivisia testejä raskauden eri vaiheissa, ja ne ovat edenneet harppauksin viimeisten 40 vuoden aikana samanaikaisesti merkittävien sosiaalisten ja demografisten muutosten kanssa kyseisenä aikana.

Australiassa vuonna 2013 synnyttäneiden naisten keski-ikä oli 30,1 vuotta, kun se vuonna 2003 oli 29,5 vuotta, kun taas 35 vuotta täyttäneiden äitien osuus kasvoi 19 prosentista vuonna 2003 22 prosenttiin vuonna 2013 ja myös ensisynnyttäjien keski-ikä nousi 27,8 vuodesta vuonna 2003 28,6 vuoteen 2013.1

neljäkymmentä vuotta sitten äidin ikä oli ainoa käytettävissä oleva seulontaväline tunnistaa raskaudet riski kromosomipoikkeavuuksien. Sen jälkeen yhä halvempien ja tarkempien ei-invasiivisten raskaustestien saatavuus on merkinnyt sitä, että kaikenikäisillä naisilla voi nyt olla parempia raskaustestausvaihtoehtoja.

kun edessä on monia vaihtoehtoja raskaustesteille, jotkut parit voivat tuntea olonsa häkeltyneiksi, kun taas kliinikkojen voi olla haastavaa pysyä uusien testien kaikkien yksityiskohtien tasalla. Neuvonta on kuitenkin välttämätöntä sen varmistamiseksi, että pariskunnat ovat täysin tietoisia fyysisistä, emotionaalisista, käytännön ja rahoitusnäkymistä.

ensimmäinen ja tärkein kysymys on: pitäisikö pariskunnan harkita raskaustestejä lainkaan? Jotkut pariskunnat eivät koskaan keskustele asiasta ennen kuin he tulevat raskaaksi, ja monet eivät ole koskaan harkinneet mahdollisuutta saada vauva, jolla on kromosomiongelma, kuten Downin syndrooma, tai syntymävika, kuten huulihalkio.

toisaalta nykyään parantunut terveystietoisuus tarkoittaa sitä, että monet pariskunnat ovat valistuneita ja ennakoivia, ja jotkut haluavat jokaisen saatavilla olevan testin varmistaakseen, että heidän vauvansa ovat terveitä.

seuraava kysymys liittyy siihen, mitkä testit on tehtävä ja pitäisikö niiden olla seulontatestejä vai diagnostisia testejä. Määritelmän mukaan seulontatesti kartoittaa populaation tunnistaakseen ne henkilöt, joilla on lisääntynyt riski saada tietty sairaus, kun taas diagnostinen testi määrittää, onko yksilöllä tietty sairaus. Raskaustestien yhteydessä seulontatestit sisältävät ultraäänitutkimuksia, biokemiallisia seulontoja ja noninvasiivisia raskaustestejä (NIPT), kun taas diagnostisia testejä ovat korioninen villus-näytteenotto (CVS) ja amniocentesis.

lopuksi, kun pariskunnille puhutaan testauksesta, on kysymys käytännön kustannuksista ja saatavuudesta, joihin vaikuttaa suurelta osin potilaan sosioekonominen asema. Monet korkealaatuiset ultraäänipalvelut ja muut testit eivät ole Medicare rebatable ja siksi unaffordable joillekin potilaille.

tietenkään se, että testi on saatavilla, ei tarkoita, että sitä pitäisi tehdä, ja raskaustesteihin ryhtyvien parien on tehtävä se silmät auki, jotteivät he päätyisi painajaismaiseen vuoristorataan, kun heitä kutsutaan ”kaikkiin testeihin”.

tätä varten testiä edeltävä neuvonta on elintärkeää, jotta parit ymmärtävät äidin ikään liittyvät mahdollisuudet vauvalla, jolla on suuri kromosomiongelma, ja voivat sitten punnita näitä suhteessa tarjolla olevien erilaisten testien riskeihin ja hyötyihin.

pariskuntien on ymmärrettävä tarkalleen, mitä testeissä voidaan havaita ja mitä ei voida havaita, ja mikä olennaisinta, miksi he tekevät testin. Vaikeisiin kysymyksiin on tässä vaiheessa vastattava: harkitsisivatko he raskauden keskeyttämistä, jos sikiöllä diagnosoitaisiin Downin syndrooma? Antaisiko diagnoosi tietoa johdolle ja synnytyssuunnittelulle, jos Downin syndroomaa sairastavalla sikiöllä havaittaisiin myös merkittävä vastasyntyneiden sydänleikkausta vaativa sydänvika?

tässä artikkelissa tarkastellaan kahta yhteistä tapausskenaariota ja molempien käytettävissä olevia raskaustestivaihtoehtoja.

Case 1

Kate on kantakaupungissa asuva 35-vuotias yritysjuristi, joka on saanut ensimmäisen raskautensa neljännellä IVF-kierrolla. Hän on nyt 10. viikolla raskaana ja haluaa tietää, mitä vaihtoehtoja hänellä on raskausdiagnoosille. Hänellä on Downin syndroomaa sairastava serkku, joka on hyvin huolissaan omasta riskistään saada lapsi, jolla on sama sairaus.

Tapaus 2

Amy on myös 35-vuotias ja asuu pienessä NSW: n kaupungissa. Hänellä ja hänen kumppanillaan on kolme pientä lasta ja he kamppailevat taloudellisesti, ja hän on 10 viikkoa tahattomassa raskaudessa. Hän haluaa tietää vaihtoehtonsa raskaustesteihin, sillä yksi hänen ystävistään synnytti hiljattain Downin syndroomaa sairastavan lapsen.

parien on ymmärrettävä tarkasti, mitä testeillä voidaan ja ei voida havaita

ei-invasiivinen testaus

varhainen ensimmäinen kolmannes eli Treffit, ultraäänitutkimus tehdään seitsemän ja 12 viikon välillä, ja siitä on hyötyä elinkelpoisen raskauden ja määritetään, onko monisikiöinen raskaus. Se mahdollistaa myös tarkan raskauden ajoittamisen, auttaa sulkemaan pois kohdunulkoisen raskauden ja paikantamaan istukan. Sitä ei suoriteta sikiövaurioiden havaitsemiseksi.

niskan läpikuultavuuskuvaus tehdään 11 viikon ja kolmen päivän välillä ja 13 viikon ja kuuden päivän välillä (sikiön kruununperän pituus 45-84mm), mieluiten osana ”ensimmäisen raskauskolmanneksen yhdistettyä seulontaa”. Niskan läpikuultavuus on sikiön kaulan takaosassa oleva nesteen täyttämä tila, joka voidaan mitata ultraäänellä. On hyvin tunnettua, että mitä laajempi niskan läpikuultavuus on, sitä suurempi on sikiön poikkeavuuksien riski, mukaan lukien kromosomiongelmat, kuten Downin oireyhtymä, sekä rakenteelliset sydänviat ja jotkin yksittäisen geenin häiriöt.

tähän mennessä suositus on ollut, että niskan läpikuultavuuskuvaus olisi tehtävä yhdessä äidin biokemiallisen seulonnan kanssa yhdistettynä ensimmäisen raskauskolmanneksen seulontana (cfts), jossa mitataan PAPP-A: ta ja vapaata ßHCG: tä Downin oireyhtymän toteamisnopeuden parantamiseksi.

yksin niskan läpikuultavuuskuvauksessa Downin syndrooman toteamisprosentti on noin 65-70%, ja kun mukaan lisätään seerumimarkkerit, kuten PAPP-A ja vapaa beeta-HCG, jotka molemmat ilmoitetaan mediaanin (MoMs) kerrannaisina, Tämä nousee noin 90%: iin väärän positiivisen tuloksen ollessa 5%.

useimmissa tapauksissa nämä testit ovat rauhoittavia ja tarjoavat pareille mielenrauhan vaarantamatta raskautta,
mikä voi tapahtua invasiivisten testien, kuten CV: n tai amniocenteesin, yhteydessä.

ei-invasiivisten raskaustestien saatavuuden myötä on syntynyt keskustelua Downin syndrooman ensimmäisen raskauskolmanneksen yhdistelmäseulonnan arvosta, vaikka monet väittävät, että 12 viikon mittaisella kuvauksella on edelleen merkitystä rakennepoikkeamien ja muiden ongelmien tunnistamisessa, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti raskauden lopputulokseen.2

sikiön morfologinen ultraääni tehdään 18-20 viikon iässä, ja se voi havaita jopa 50% merkittävistä rakenteellisista anomalioista. Sitä ei suositella Downin oireyhtymän ensisijaiseksi seulontatestiksi. Kuvausherkkyyteen epämuodostumien havaitsemisessa vaikuttavat monet tekijät, kuten epämuodostuman luonne, käyttäjän taidot ja kokemus, ultraäänilaitteen laatu, äidin kehon habitus ja istukan sijainti.

ei-invasiivinen PRENATAALINEN testaus

äidin verestä todettavissa oleva sikiön geeninäyte, josta voidaan tehdä tarkka prenataalinen diagnoosi, on jo pitkään ollut prenataalisen testauksen Graalin malja. DNA-tekniikan parantuminen on lopulta johtanut kykyyn eristää ja mitata kiertävää sikiön DNA: ta äidin verestä.3

noin 10-15% äidin veren DNA: sta on sikiöperäistä, ja se on peräisin ehjistä sikiön soluista sekä verenkierrossa olevasta soluttomasta sikiön DNA: sta (ccffDNA), joka on saatu pääasiassa istukan solujen hajoamisesta. CcffDNA poistuu muutamassa tunnissa synnytyksestä äidin verenkierrosta, ja raskauden aikana havaittu sikiön DNA edustaa siis nykyisen sikiön DNA: ta.

NIPT: ssä mitataan soluttomat kromosomin fragmentit ja käytetään kvantitatiivisia eroja aneuploidia sisältävien raskauksien erottamiseen niistä raskauksista, joihin ne eivät vaikuta. Esimerkiksi Downin syndroomaa sairastavilla sikiöillä on mitattavissa oleva ja tilastollisesti merkitsevä lisäys kromosomin 21 fragmentin määrässä.

kuitenkin, kuten koorioninen villus-näytteenotto, ccffDNA heijastaa istukan eikä sikiön DNA: ta, mikä on otettava huomioon neuvottaessa ja keskusteltaessa mahdollisista invasiivisista testivaihtoehdoista. Tämä voi palauttaa sytogeneettisesti epäselviä tuloksia, jotka johtuvat tekijöistä, kuten istukan mosaiikista.

lukuisat biotekniikkayritykset ovat lanseeranneet erilaisia NIPT-alustoja, joilla on kiertoilmaisunimiä, kuten Harmony ja Panorama, mahdollistaen laajamittaiset ei-invasiiviset sikiönpoistotestit, kuten trisomia 13, 18 ja 21, sekä yleiset sukupuolikromosomipoikkeamat, kuten Turnerin syndrooma.

NIPT: n tärkeimmät edut ovat se, että se on ei-invasiivinen, saatavilla yhdeksän viikon raskaudesta lähtien, ja sillä on suuri herkkyys ja spesifisyys, vaikka se on määritelmän mukaan seulonta eikä diagnostinen testi. Kuitenkin noin 25 prosenttia kromosomipoikkeavuuksista ei havaita NIPT: llä, ja siksi invasiivisia testejä olisi tarjottava naisille, joilla on lisääntynyt kromosomipoikkeavuusriski, esimerkiksi jos niskan läpikuultavuusmittaus tai CFT-mittaus on lisääntynyt, tai naisille, joilla on ultraäänellä havaittu rakenteellinen poikkeama.4

Australian asetelmassa on myös käytännön epäkohta, sillä NIPT ei ole julkisesti rahoitettu, mikä johtaa epätasa-arvoisuuteen pääsyssä. Vielä ei ole selvillä, miten NIPT tulisi sisällyttää rutiininomaiseen synnytystä edeltävään seulontakäytäntöön tai mikä on kustannustehokkain tapa tehdä tämä.

monet asiantuntijat kannattavat tällä hetkellä ehdollista seulontamallia, jossa kaikilla naisilla on CFT, ja niille, joilla on suuri Downin syndrooman riski (>1/50), tarjotaan invasiivisia testejä; niille, joilla on väliriski välillä 1/50-1/300, tarjotaan joko NIPT-tai invasiivisia testejä; ja niille, joilla on alhainen riski (<1/300), tarjotaan joko NIPT-tai invasiivisia testejä; ja niille, joilla on alhainen riski (< 1/300), vakuutti eikä tarjonnut lisätestejä.5

invasiiviset tai diagnostiset testit

viime vuosina invasiivisten prenataalitestien määrä on vähentynyt merkittävästi, pääasiassa siksi, että saatavilla on parempia ei-invasiivisia testejä.6 tärkeimmät indikaatiot invasiivisen testauksen suorittamiseen ovat nyt yhden geenin (Mendelin) sairauksien synnytystä varten eikä aneuploidian havaitsemiseksi.

Korioninen villus-näyte on invasiivinen testi, joka suoritetaan 11-13 raskausviikolla joko emättimen kautta tai vatsan kautta, riippuen käyttäjän mieltymyksestä ja istukan sijainnista. Toimenpiteeseen liittyvä keskenmenojen määrä on pieni (<1%), mutta siitä huolimatta se on edelleen este joillekin naisille, erityisesti niille, joilla on ollut hedelmättömyyttä tai raskaudenmenetys.

on 1 prosentin mahdollisuus saada epävarma tulos CVS: llä. Tämä johtuu yleensä ahtaasta istukan mosaiikista, hyvin tunnetusta ilmiöstä, joka voi liittyä alhaiseen PAPP-A: han ja haitallisiin raskaustuloksiin, kuten sikiön kasvun rajoittumiseen ja raskauden alkuhäviöön, vaikka sikiöllä olisi normaali karyotyyppi. Kun tulokset CVS ovat epäselviä, lisätestaus-yleensä amniocentesis-tehdään selvittää, onko kromosomipoikkeama on todella läsnä sikiössä, tai rajoittuu istukan.

Amniocentesis tehdään 15 viikon kuluttua ja siihen liittyy myös pieni (<0.5%) keskenmenon riski. Amniocentesis pidetään kultakantaan, että sikiön solut saatu lapsivesi ovat peräisin useista sikiön kudoksia kuten virtsateiden ja ihon, ja ovat siten todella edustavat sikiön karyotyyppi kuin saatu istukasta. Suurin haitta amniocentesis verrattuna CVS on myöhempi ajoitus, ja siten pidemmälle raskaus, mennessä tulokset saadaan.

nykyisin useimmat diagnostiset laboratoriot ovat siirtyneet pois sytogeneettisestä analyysistä (karyotyyppi) vakiotestinä ja omaksuneet molekyylitekniikoita, kuten kvantitatiivisen fluoresoivan polymeraasiketjureaktion (QF-PCR). QF-PCR on halvempaa ja vähemmän työvoimavaltaista kuin tavallinen karyotyyppianalyysi, ja tulokset saadaan nopeammin (24-48 tunnin kuluessa verrattuna 10-14 vuorokauteen), koska tekniikka ei vaadi sikiön solujen viljelemistä.

vaikka QF-PCR pystyy diagnosoimaan yleiset aneuploidiat, joihin kuuluvat kromosomit 13, 18, 21 ja sukupuolikromosomit, se ei pysty havaitsemaan muita harvinaisia kromosomipoikkeamia. Se ei myöskään voi määrittää, johtuuko trisomia ei-disjunktiosta (eli yleisestä ikään liittyvästä aneuploidiasta) vai translokaatiosta, joka on harvinaisempi mutta huolestuttava, koska se voi olla perinnöllinen ja siihen voi liittyä lisääntynyt uusiutumisriski tulevissa raskauksissa.

kromosomin mikroarray, joka tunnetaan myös molekyylikaryotyyppinä, on vakiintunut yhdeksi päätutkimuksista, joita käytetään arvioitaessa rakenteellisista anomalioista ja kehitysvammaisuudesta kärsiviä vauvoja ja lapsia. Se analysoi kromosomeja paljon suuremmalla resoluutiolla (yleensä <2,5 kb tai 250 000 emäsparia) verrattuna tavallisen karyotyypin eli sytogeneettisen tutkimuksen 5mb-10MB resoluutioon pienten kromosomipoikkeamien ja deleiden havaitsemiseksi.

mikroarrayta käytetään yhä enemmän synnytystä edeltävässä ympäristössä, jossa se voi tuottaa vaikeasti tulkittavia tuloksia, joita kutsutaan ”merkitykseltään epävarmoiksi muunnoksiksi”. Tästä syystä kromosomi – mikroarrayta tulisi antaa vain asianmukaisen testausta edeltävän ja sen jälkeisen neuvonnan yhteydessä ja vain tilanteissa, joissa se on kliinisesti perusteltua. Riskialttiissa raskauksissa, joissa on havaittu rakenteellinen poikkeama tai lisääntynyt niskan läpikuultavuusmittaus, mikroarrayn on osoitettu parantavan diagnostista saantoa noin 6%.

preimplantaatiota edeltävä geneettinen diagnoosi on nyt saatavilla potilaille, joilla on lisääntynyt joko aneuploidian tai yksittäisen geenihäiriön riski. Heille voidaan nyt tehdä IVF-koeputkihedelmöitys, ja alkioista voidaan tehdä koeputkikoe ja testata geenidiagnoosin avulla ennen alkion siirtoa kohtuun viidentenä päivänä.

PGD: tä käyttävät yhä useammin pariskunnat, jotka haluavat välttää raskauden, johon vaikuttaa jokin tietty geneettinen sairaus tai kromosomipoikkeavuus. Vaikka ei 100% tarkka, PGD voi merkittävästi vähentää riskiä ottaa vaikuttaa raskauden, ja siten tarvetta harkita raskauden keskeyttämistä.

preimplantaatiota edeltäviä geneettisiä diagnooseja on kahta päätyyppiä:

Aneuploidian testaus: tätä käytetään pareille, joilla on aneuploidian riski äidin korkean iän, vanhempien tasapainoisen translokaation, toistuvan keskenmenon ja implantaatiohäiriön vuoksi;

yhden geenin häiriön testaus: tätä käytetään pariskunnilla, joilla on riski saada lapsi, jolla on yhden geenin häiriö, mukaan lukien autosomaalinen resessiivinen, X-linkittynyt tai autosomaalinen dominoiva tila. Näissä tilanteissa erityinen molekyyli-tai DNA-diagnoosi on tunnistettava, ennen kuin PGD voidaan tarjota.

on erittäin tärkeää, että IVF: ää ja PGD: tä harkitsevat parit ohjataan asianmukaiseen neuvontaan, koska heille on tiedotettava täysin näihin toimenpiteisiin liittyvistä fyysisistä, emotionaalisista ja taloudellisista näkökohdista.

Dr Kennedy on johtaja MotherSafe RHW ja Yhteislehtori School of Women ’s and Children’ s Health at UNSW

1. AIHW Australian mothers and babies 2013 lyhyesti

2. McLennan A, Palma-Dias R, da Silva Costa F, et al. Noninvasive prenatal testing in rutinary clinical practice-an audit of NIPT and combined first-trimester screening in an unselected Australian population. ANZJOG 2016; 56: 22-28.

3. Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CWG, Wainscoat JS. 1997. Sikiön DNA: n esiintyminen äidin plasmassa ja seerumissa. Lancet 350, 485-4874:

4. Petersen OB1, Vogel I, Ekelund C, Hyett J, Tabor A. potential diagnostic consequences of applying non-invasiivisia prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester screening. Ultraääni Obstet Gynecol. 2014 Maaliskuu; 43(3): 265-71.

5. Hui L, Hyett J Noninvasive prenatal testing for trisomy 21; challenges for implementation in Australia. ANZJOG 2013; 53(5): 416-424.

6. Hui L, Muggli EE, Halliday JL. Population-based trends in prenatal screening and diagnosis for aneuploidy: a retrospective analysis of 38 years of state-wide data. BJOG 2016; 123(1):90-7

7. Wapner RJ et al Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis N Engl J Med 2012; 367:2175-2184