rokote ihmisen papilloomavirusta (HPV) vastaan – HPV-infektio on yleisin sukupuoliteitse tarttuva virusinfektio. Useita riskitekijöitä HPV-infektio on tunnistettu, ja ovat geneettinen alttius, immuuni tila, samanaikainen infektio muiden sukupuolitautien, ja tupakointi. Tämän viruksen aiheuttama jatkuva infektio liittyy kohdunkaulan, suunielun, peräaukon, sukuelinten (vulva, emätin ja penis), pään ja kaulan okasolusyöpään. Noin 90% HPV-infektioista häviää itsestään immuunijärjestelmän kautta. Korkean riskin tyyppien 16 ja 18 jatkuva infektio aiheuttaa 20% kohdunkaulan syövistä ja 50% kohdunkaulan syövistä (Skeate et al. 2016). Siksi ei ole yllättävää, että ensimmäiset HPV-rokotteet kohdistettiin näihin genotyyppeihin (Muñoz et al. 2008). Muita korkean riskin genotyyppejä on 13, mukaan lukien 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ja 82 (Skeate et al. 2016), jonka esiintyminen tietyissä Latinalaisen Amerikan populaatioissa (Cervantes et al. 2003), voisi selittää ristiriidan 16/18 genotyypin esiintyvyyden ja kohdunkaulan syövän esiintyvyyden välillä. Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt uudemman ei-Valentin rokotteen seitsemän korkean riskin HPV-genotyypin aiheuttamien infektioiden huomioon ottamiseksi.(16, 18, 31, 33, 45, 52, ja 58) (Kirby 2015), koska HPV-rokote ei anna suojaa muita kuin rokotteen sisältämiä tyyppejä vastaan.

nykyiset HPV-rokotteet perustuvat viruksen kaltaisiin hiukkasiin, ja ne koostuvat L1-kapsidin suuremman proteiinin, pentameereista. HPV-rokotteet ovat ennaltaehkäiseviä eivätkä ne ole terapeuttisia. Profylaktisen HPV-rokotuksen tavoitteena on välttää pysyviä infektioita, jotka etenevät invasiiviseksi karsinoomaksi. HPV-rokotus ei olisi tarkoituksenmukaista saada aikaan syövän vastetta, koska kasvainsolut eivät ilmaise merkittäviä L1-proteiinin pitoisuuksia. HPV: stä peräisin olevien syöpien hoitoon on olemassa immunoterapia, joka keskittyy solujen immuunivasteen tuottamiseen solujen transformaatioon liittyviä antigeenejä vastaan (Skeate et al. 2016). HPV-rokote ei muuta solujen immuniteettia, joka on vastuussa tartunnan saaneiden solujen eliminoimisesta, vaan se indusoi vasta-aineiden tuotantoa veren L1-proteiinia vastaan. Kaksi tärkeintä HPV-rokotetta, Gardasil (Merck) ja Cervarix (GSK), hyväksyttiin vuonna 2006 ja vuonna 2009, joten sen pitkäaikaista tehoa on vielä vaikea ennustaa.

HPV – rokotteen hylkääminen-vaikka rokotteen käyttöönotosta on kulunut yli 10 vuotta, HPV-rokotteen maailmanlaajuinen hyväksyntä on edelleen vähäistä. Latinalaisessa Amerikassa rokotusten määrä on odotettua pienempi (Tabakman 2017). Kehittyneissä maissa, kuten Kanadassa, HPV-rokotuksen hylkääminen on suurta sekä alhaisimmalla että korkeimmalla taloudellisella tasolla (Remes ym. 2014).

useissa Latinalaisen Amerikan maissa rokotusluvut ovat selvästi laskeneet (Tabakman 2017). Alustava suositus kolmesta lihaksensisäisestä annoksesta on nyt alennettu kahteen annokseen 6-24 kuukauden aikana kustannusten vähentämiseksi ja vaatimustenmukaisuuden lisäämiseksi (Handler ym. 2015). Kolmen rokotusannoksen noudattaminen on ollut vähäistä myös Latinalaisen Amerikan maissa, kuten Brasiliassa, Meksikossa ja Argentiinassa (Tabakman 2017). Tämä tapahtuu valitusten jälkeen eri oireita, mukaan lukien itsemurhat Kolumbian tytöt saatuaan rokotteen (Tabakman 2017).

Japani keskeytti vuonna 2014 neljän vuoden kuluttua käyttöönotostaan suosituksen immunisoida HPV: tä vastaan (Larson et al. 2014). Päätös tehtiin sen jälkeen, kun raportoitiin tapauksia kroonisesta kivusta ja muista oireista. Japanin ja Maailman terveysjärjestön WHO: n välillä ei päästy sopimukseen, vaikka tutkimuksissa väitettiin, että nämä raportoidut tapaukset eivät liittyneet rokotteeseen. Japanissa on aiemmin osoitettu olevan erittäin tiukat raja-arvot riskien hyväksymiselle. Yksi esimerkki tällaisesta tapahtui naudan spongiformisen enkefalopatian kriisin aikana, jolloin Japani tutki uudelleen Yhdysvalloista tuodut lihanäytteet riippumatta Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) antamasta turvallisuusvakuutuksesta ja päätti lopulta keskeyttää lihan tuonnin Yhdysvalloista.

HPV – rokotteen haittavaikutukset-HPV-rokotteen valmistajien mukaan Gardasilin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat kipu, turvotus, punoitus, kirvely, mustelmat, pistoskohdan verenvuoto sekä päänsärky, kuume, pahoinvointi, ripuli, vatsakipu ja pyörtyminen (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). Cervarixilla paikallisia haittavaikutuksia, joita esiintyi ≥ 20%: lla potilaista, ovat kipu, punoitus ja turvotus injektiokohdassa. Yleisimmät yleiset haittavaikutukset ≥ 20%: lla potilaista ovat väsymys, päänsärky, lihaskipu, ruoansulatuskanavan oireet ja nivelkipu (FDA).

HPV-rokotuksen yleisimmät raportoidut oireet ovat krooninen kipu, johon liittyy parestesia, päänsärky, väsymys ja ortostaattinen intoleranssi (Martínez-Lavin 2015). HPV-rokotuksen jälkeen on raportoitu pieniä sarjoja ja yksittäisiä tapauksia kompleksisesta alueellisesta kipuoireyhtymästä (CRPS), posturaalisesta ortostaattisesta takykardiaoireyhtymästä (POTS) ja fibromyalgiasta. Näitä tiloja on usein vaikea diagnosoida, ja niillä on samanlaiset kliiniset ominaisuudet (Goldenberg 2009).

ilmeisesti sympaattisen hermoston toimintahäiriöllä on tärkeä rooli näiden oireyhtymien patogeneesissä (Martínez-Lavin 2015). Yhdeksänkymmentä kolme prosenttia sairastuneista on edelleen invalidisoiva oireita yli neljä vuotta, pysty palaamaan kouluun tai töihin (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin ym. 2015). Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että HPV-rokotteen ja CRPS: n välisestä yhteydestä (Weinbaum and Cano 2015) tai väsymyksestä (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

on mainittava, että kroonista artropatiaa on havaittu myös muiden rokotteiden, kuten vihurirokkorokotteen, yhteydessä.

HPV vaccine safety – the recommendation for the use of HPV vaccine by the WHO is based on effectacy and effectiveness data (WHO 2017a). Global Advisory Committee for the Safety of Vaccines (Gacvs) on riippumaton elin, joka koostuu kliinikoista ja asiantuntijoista, jotka kokoontuvat WHO: n alaisuuteen antamaan täsmällisiä neuvoja maailmanlaajuisesti merkittävien rokotteiden turvallisuudesta. Uusimmassa raportissaan komitea on arvioinut Guillain-Barrén oireyhtymän kehittymisen riskiä päätellen, että riski on enintään 1 tapaus miljoonaa rokotettua kohti (WHO 2017B). Komitea ei myöskään ole löytänyt näyttöä HPV-rokotteen ja SDRC: n tai STPO: n välisestä syy-yhteydestä, ja katsoo, että Japanissa saadun seurannan perusteella ei ole vieläkään näyttöä siitä, että eri oireilla (mukaan lukien kipu ja motorinen toimintahäiriö) olisi syy-yhteys. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) – Keskuksen HPV-rokotteen turvallisuuden tarkastelu ei löytänyt eroa sivuvaikutuksissa rokotettujen ja rokottamattomien yksilöiden välillä (Gee et al. 2016). Itse asiassa CDC: n rokotteen haittavaikutusten raportointijärjestelmä (VAERS) toteaa, että HPV-rokote on erittäin turvallinen, eikä se ole löytänyt odottamattomia malleja äidin tai sikiön tuloksissa (Moro et al. 2015).

nämä päätelmät perustuvat kuitenkin tietoihin, joita on tulkittava huolellisesti, erityisesti arvioitaessa tapauksia, joissa on ei-spesifinen diagnoosi, jonka diagnostisista kriteereistä ei ole selkeää yksimielisyyttä (Goldenberg 2009) (kuva. 1).

huolimatta näistä HPV-rokotteen turvallisuutta koskevista lausunnoista Kolumbian alueet ovat raportoineet suhteettoman määrän neuropaattisia kiputapauksia (suhteessa Gardasilia tuottavan lääkeyhtiön ilmoittamiin odotettuihin reaktioihin) (Sánchez-Gómez and Hernández-Flórez 2014).

on tärkeää huomata, että demyelinoivaa tautia esiintyy rokotuksen jälkeen, vaikka se on vähäistä, ei ole vähäpätöinen. Tämäntyyppisiä komplikaatioita on raportoitu useilla rokotteilla, kuten influenssalla, HPV: llä, hepatiitti A: lla tai B: llä, rabieksella, tuhkarokolla, vihurirokolla, keltakuumeella, pernarutolla, meningokokeilla ja jäykkäkouristuksella.

rokotuksen jälkeiset oireyhtymät: adjuvanttien ulkopuolella-viruksen nukleiinihappojen esiintyminen voi aiheuttaa autoimmuuni – ilmiöitä (Jeffs et al. 2016). HPV-rokotteet sen sijaan koostuvat aiemmin kuvaamistamme proteiineista. Adjuvantti on aine, jota käytetään yleisesti rokotteissa tehostamaan immuunivastetta antigeenia vastaan. Gardasilin (Merck) kvadrivalentti rokote sisältää yksinkertaisen alumiinihydroksidin adjuvantin (225 mg). Ei-valentissa rokotteessa on kaksi kertaa enemmän adjuvanttia (500 mg alumiinia)(Gee et al. 2016). Cervarix-rokotteessa käytetään patentoitua adjuvanttia, 3-O-desasyyli-4-monofosforyylilipidi A: ta (AS04), joka näyttää olevan tehokkaampi (Handler et al. 2015).

termi ”Aasia” (adjuvanttien aiheuttama autoimmuunisairaus / tulehdusoireyhtymä) kuvaa sellaisten kliinisten tilojen kirjoa, joilla on samanlaisia merkkejä ja oireita, mukaan lukien somatoformi ja dysautonomiset rokotuksen jälkeiset ilmiöt (Palmieri et al. 2017). HPV-rokotteen osalta on arvioitu, että Aasia-oireyhtymän esiintyvyys on 3, 6 tapausta 100 000: ta HPV-rokotteen annosta kohti (95%: n luottamusväli 3, 4-3, 7). Yleisimmät kliiniset oireet ovat kuume (58%), lihaskipu (27%) ja nivelkipu tai niveltulehdus (19%).

ei olisi ensimmäinen kerta, kun rokotteen adjuvantit aiheuttavat haittavaikutuksen. AS03: n käyttö adjuvanttina pandemix-rokotteessa influenssavirusta vastaan oli yhteydessä autoimmuuninarkolepsian kehittymiseen.

tuore tutkimus kuitenkin osoittaa, että adjuvantin sisältämällä alumiinilla ei ole osuutta solujen yliherkkyyteen (Poddighe et al. 2017). Toisaalta kliinisten tutkimusten haittavaikutusten tarkastelu, jossa verrattiin bivalenttia rokotetta saaneita naisia vs. ne, jotka saivat alumiinia lumelääkettä, osoittivat kuolleisuuden lisääntyneen rokotetussa ryhmässä. Tämä tulos varoittaa arvioiduista suuremmista systeemisistä haittavaikutuksista, joita ei-valentilla rokotteella on. Lisäksi on myös raportoitu autoimmuunitrombosytopeniaa fosfolipidivasta – aineiden kanssa HPV-rokotuksen jälkeen (Bizjak et al. 2016).

yhtä tärkeää on, että oireiden puuttuminen ei sulje pois tulehduksellisen ilmiön esiintymistä, sillä epifaringiittia todettiin kaikilla HPV-rokotuksen jälkeen tutkituilla naisilla Japanissa (Hottaa ym. 2017). Tämä ilmiö on vakavampi, jos potilaalla on taipumus kehittää autoimmuunisairauksia, kuten lupus (Soldevilla et al. 2012) (kuva. 2). Toinen raportoitu HPV-rokotuksen jälkeinen oireyhtymä on nimeltään multiple evanescent white dot syndrome, harvinainen retinopatia, jonka alkuperää ei tunneta (Ogino et al. 2014). Suotuisa vaste immunosuppressiiviselle hoidolle viittaa autoimmuuni-ilmiöön tai ainakin epätasapainoon immuunitoiminnassa (Fig. 2).

erot adjuvanttivasteessa. Antigeenin alhaisen immunogeenisuuden esteen voittamiseksi proteiinipohjaisissa rokotteissa käytetään usein adjuvantteja riittävän suojan saamiseksi. Henkilöillä, joilla on tietty taipumus kehittää autoimmuunitautia, liiallinen immuunivaste voi laukaista autoimmuuni-ilmiöitä.

Tämä näyttö oikeuttaa Kolumbian kaltaisissa maissa esitetyn vaatimuksen tunnistaa ennakoivat merkkiaineet HPV-rokotuksen kohteena olevan väestön autoimmuunisairauksien kehittymiseksi.

johtopäätöksenä – kulttuuristen ja uskonnollisten esteiden lisäksi HPV-rokotteiden haittavaikutukset on arvioitava uudelleen, koska ensimmäisten rokotteiden kliinisissä tutkimuksissa testattiin eri väestöryhmiä kuin naisilla Latinalaisessa Amerikassa tai Japanissa. Isäntäimmunogeneettisen taustan rooli HPV-infektiossa ja HPV-antigeenien tunnistaminen (Cervantes 2011) ovat tärkeitä, ja niitä on tutkittu vuosikymmeniä. Rokotteiden etuna on epäilemättä tartuntatautien ilmaantuvuuden vähentäminen ja HPV: n tapauksessa kohdunkaulan syöpään johtavien pysyvien infektioiden kehittymisen estäminen. Tästä huolimatta haittavaikutuksia on seurattava tarkoin ja niistä on raportoitava puolueettomasti sen varmistamiseksi, että hyödyt ovat riskejä suuremmat.