Keskustelu

tässä asiakirjassa esitetään kuvailevia tietoja DULOKSETIINILLE altistuneiden raskauksien raskaustuloksista LSS: n ja AERS: n tietokannoissa. Prospektiivisesti yksilöidyissä DULOKSETIINIRASKAUSTAPAUKSISSA raportoitujen epänormaalien tulosten frekvenssi LSS-tutkimuksessa on yleensä yhdenmukainen koko populaation historiallisten kontrolliriskien kanssa. Spontaaneja abortteja ilmoitettiin 18%: ssa raskaustapauksista; Yhdysvaltain yleisessä väestössä spontaanien aborttien esiintyvyys on 12% -15% 7. Tässä analyysissä raskauksia, jotka johtivat ennenaikaiseen lapseen, synnynnäiseen poikkeamaan, kohdunulkoiseen raskauteen tai kuolleena syntyneeseen/kohdunsisäiseen kuolemaan, esiintyi 8%: lla, 3%: lla, 1%: lla ja 1%: lla, vs. 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 yleisväestössä. On selvää, että tällaisella väestömäärien vertailulla on rajoituksensa. Näitä ovat esimerkiksi poikkeavien ja normaalien tulosten ilmoittamisen vinoutuminen, kun tulokset ilmoitetaan mahdollisina turvallisuussignaaleina. Myös raskaudenaikaisten poikkeavien tulosten riskitekijät, kuten tupakointi ja alkoholin käyttö, ovat masentuneilla yleisempiä kuin väestöllä.

yritimme tunnistaa duloksetiinia saavilla potilasominaisuuksia, jotka olivat yhteydessä suurentuneeseen raskauden poikkeavien tulosten riskiin. Kuten taulukosta taulukossa3,3 ilmenee, useammat potilaat, joilla oli epänormaaleja raskaustuloksia, ovat aiemmin käyttäneet samanaikaisesti lääkkeitä, joilla on positiivinen näyttö ihmisen sikiöriskistä (raskauskategoria D tai X, FDA: n luokittelema). Analyysissamme näitä lääkkeitä olivat bentsodiatsepiinit, steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet, kouristuslääkkeet sekä angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät ja muut D-luokan lääkkeet. Tulosten analysointia duloksetiinialtistuksen ajoituksen perusteella raskausajan kuluessa on harkittu. Toisin kuin ikätapauksissa ja samanaikaisissa sairauksissa, jos altistuksen kolmanneksesta ei ollut tietoa, tiedonkeruumenetelmään kuului puuttuvien arvojen laskeminen ja näiden altistusten määrittäminen kaikille kolmelle kolmannekselle. Nämä tiedot ovat siten epäluotettavia arvioitaessa duloksetiinialtistuksen ajoituksen ja raskausajan tulosten välistä yhteyttä.

tässä käytettyä Aers-tietojen Suhteettomuusanalyysia signaalin havaitsemismenetelmänä on käytetty laajalti 13, 14. AERS: n tulosten analyysin tulokset eivät osoittaneet duloksetiinilla hoidettujen potilaiden raskauden poikkeavien tulosten suhteettomuutta kaikkiin muihin lääkkeisiin tai valikoituihin masennuslääkkeisiin verrattuna.

suuri osa masennuslääkkeiden turvallisuutta raskauden aikana käsittelevästä julkaistusta kirjallisuudesta keskittyy epidemiologisiin tutkimustuloksiin. Aihetta on tarkastellut Yonkers et al 15. Lyhyesti, vaikka nämä tutkimukset ovat olleet olennainen väline lisätä ymmärrystä masennuslääkkeiden turvallisuutta, niiden rajoitukset tunnustetaan; tutkimukset perustuvat kliinisiin raportteihin tai itse raportteja, on usein puute tietoa diagnoosi masennus ja masennuslääkkeiden käyttö ja joissakin tapauksissa, ei ole valvontaa sekoittavia tekijöitä. Vaikka joidenkin tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että masennuslääkkeiden käyttö ja haitalliset synnytystulokset, kuten keskenmeno, alhainen syntymäpaino, ennenaikaiset synnytykset, synnynnäiset poikkeavuudet (erityisesti sydänviat), vastasyntyneen pulmonaalihypertensio ja vastasyntyneiden neurobehaviointiin kohdistuvat haittavaikutukset, toisissa tutkimuksissa ei ole havaittu tällaisia yhteyksiä. Kun otetaan huomioon kaikki tähän mennessä julkaistut tulokset, syy-yhteyttä masennuslääkkeiden käytön ja raskauden haittavaikutusten välillä ei ole vahvistettu.

tärkeää on, että hoidon mahdollisia riskejä on punnittava suhteessa hoitamattoman masennuksen (eli hoidosta saatavan hyödyn) riskeihin äidille, sikiölle, vastasyntyneelle ja lapselle. Aihetta käsittelevä kirjallisuus on epäyhtenäistä ja kärsii samanlaisista rajoituksista kuin edellä on esitetty. Masennuslääkkeiden käytön lopettaminen voi lisätä uuden tai pahenevan masennusjakson riskiä raskaana olevilla naisilla 16, vaikka tätä ei ole todettu kaikissa tutkimuksissa 17; masennuslääkityksen lopettaminen voi puolestaan lisätä altistusta raskauden haittavaikutusten riskitekijöille (riittämätön ravitsemus, lisääntynyt altistuminen lisälääkkeille ja äidin lisääntynyt alkoholin ja tupakan käyttö). Joissakin tutkimuksissa hoitamaton äidin masennus on yhdistetty raskauden haittavaikutuksiin, mukaan lukien keskenmeno, alhainen syntymäpaino ja ennenaikainen synnytys (tarkistettu Yonkers et al 15). Äidin masennuksen on myös todettu vaikuttavan kielteisesti lapsen tunne-elämän kehitykseen. Hoitamattomasta masennuksesta raskauden aikana kärsivien naisten vastasyntyneet itkevät enemmän ja ovat vaikeampia lohduttaa 18. Masennuksesta kärsivien äitien lapsilla on huonot Adaptiiviset taidot, heillä on riski tunne-elämän ja käyttäytymisen ongelmiin ja he ovat alttiimpia itsetuhoisille ajatuksille ja käytökselle 19, 20.

tässä paperissa käytettäviin tietokantoihin liittyy joitakin rajoituksia. Tapauksissa, joita ei ole käsitelty kliinisessä tutkimuksessa, raskauteen tai raskauden tuloksiin liittyvät yksityiskohdat, jotka voivat auttaa arvioitaessa mahdollista yhteyttä epäiltyyn lääkkeeseen (esim.mahdolliset sekoittajat), ovat usein epätäydellisiä. Vaikka on todennäköistä, että suurin osa raskaana olevista naisista käyttää duloksetiinia masennuksen hoitoon, tätä ei voida vahvistaa; duloksetiinilla on muita hyväksyttyjä käyttötarkoituksia vaikean depression hoidon lisäksi, mukaan lukien perifeerisen diabeettisen neuropatiakivun ja fibromyalgian hoito, ja sitä voidaan käyttää myös epävirallisesti; näihin yksittäisiin sairauksiin liittyy todennäköisesti poikkeavan raskauden eri riskitasoja, joita ei voida käsitellä tässä tutkimuksessa. Poikkeavien raskaustulosten esiintyvyyden laskeminen on ongelmallista, jopa prospektiivisesti tunnistetuissa tapauksissa, ja poikkeavien tulosten ilmoittaminen normaaleihin tuloksiin nähden on tunnetusti vinoutunutta. Lisäksi esiintyy harhaa, koska masennuksesta kärsivillä naisilla käytetään enemmän diagnostisia testejä, mikä lisää mahdollisuuksia havaita poikkeavuuksia, joita ei välttämättä havaittaisi naisilla, jotka eivät ole masentuneita 21. Lisätekijät voivat vaikuttaa siihen, raportoidaanko AE ja siten tapahtuman laskennalliseen ilmaantuvuuteen (esim., aika tuote on ollut saatavilla markkinoilla, julkisuutta ympäröivä erityinen AE). AERS-tietokannan tapauksessa altistumisajankohdan määrittäminen suhteessa siihen, milloin altistus havaittiin ja raportoitiin, on haasteellista, joten prospektiivisten ja takautuvien tapausten tunnistaminen ei ole mahdollista.

näistä rajoituksista huolimatta, jotka rajoittavat niiden käyttöä syy-seuraussuhteen tai tapahtuman esiintyvyyden määrittämisessä, markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa saadut tiedot ovat vahvempia kuin kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot. Ne ovat peräisin naturalistinen ympäristössä eikä valvotussa ympäristössä kliinisen tutkimuksen, ja potilaiden määrä altistuu lääke sen jälkeen, kun se on kaupallistettu voi olla huomattava verrattuna toteutettavissa kliinisissä tutkimuksissa, erityisesti tilanteissa, joissa lääkkeitä on markkinoitu jonkin aikaa.

yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka näiden tietojen rajallisuus on tunnustettu, näistä kahdesta tietolähteestä tähän mennessä saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että poikkeavien tulosten esiintymistiheys duloksetiiniraskaustapauksissa on yleensä yhdenmukainen aiempien vertailulukujen kanssa koko väestössä. Tiedetään, että määrät ovat pieniä, ja duloksetiinin turvallisuuden seurantaa raskauden aikana jatketaan. Sitä mukaa kuin tietoa kertyy, ymmärryksemme duloksetiinin käytön turvallisuudesta raskauden aikana lisääntyy. Potilaiden ja terveydenhuollon tarjoajien raportit valmistajille ja FDA: lle MedWatch 22: n kautta ovat arvokkaita jatkuvassa tiedonkeruussa. Tietoa lääkkeiden käytöstä raskauden aikana voidaan ilmoittaa myös raskausrekistereistä, mukaan lukien Cymbalta Pregnancy Registry 23, jotka on suunniteltu keräämään prospektiivista tietoa duloksetiinialtistuksen mahdollisista riskeistä raskauden aikana. Kuten kaikkia lääkkeitä käytettäessä, duloksetiinia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos lääkkeen mahdollinen hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sikiölle.