Demographics and family history

tutkimukseen osallistui yhteensä 130 Leigh ’ n oireyhtymää sairastavaa potilasta, joista 11 sisarusparia. Hieman ylempänä oli uroksia (78 urosta, 52 naarasta). Suurin osa potilaista oli eurooppalaisia (73,1%), seuraavaksi eniten pohjoisafrikkalaisia (9,2%), turkkilaisia (3,8%), kurdeja (2,3%) ja muita etnisiä ryhmiä (11,6%).

vanhempien verisukulaisuus oli 31 potilaalla 24 perheestä. Nämä olivat Eurooppalainen (n = 7), pohjoisafrikkalainen (n = 7), Turkkilainen (n = 4), kurdi (n = 2), Pakistanilainen (n = 2), Libanonilainen (n = 1) ja Irakilainen (n = 1). Kolmen Leighin oireyhtymää sairastavan potilaan sisaruksilla todettiin mitokondriohäiriöitä, jotka eivät täyttäneet Leighin oireyhtymän kriteerejä. Heistä kaksi, joista toisella oli vastasyntyneen enkefalopatia ja toisella lapsellinen kardiomyopatia, kuoli varhain, eikä ruumiinavausta tehty. Kolmas viittaa sisarukseen, jolla on samanlaiset kliiniset piirteet ja kurssi kuin Leighin oireyhtymää sairastavalla veljellään, mutta ilman neuroimaging-löydöksiä, jotka on kuvattu inclusion criteria (ii) – kriteerissämme.

poikkeavia neurologisia löydöksiä raportoitiin kolmella äidillä Leighin oireyhtymää sairastaville lapsille, joilla oli samat mutaatiot kuin heidän lapsillaan-kahdella oli PDHc-puutos ja yhdellä Mt-ATP6: n patogeeninen mutaatio. Yksi näistä äideistä kärsi polyneuropatiasta ja ataksiasta, yhdellä äidillä oli tahallista vapinaa, alaraajojen hyperrefleksiaa, pes cavusta ja vaikeuksia kävellä kantapäillä, ja kolmannella äidillä oli sekä tahallista että lepäävää vapinaa.

Perinataalihistoria

19 potilasta (14, 6%) syntyi ennenaikaisesti. Useimmat raskaudet olivat tapahtumaköyhiä (77,7%); yleisimpiä syitä monimutkaiseen raskauteen olivat preeklampsia ja lapsiveden niukkuus. 13 potilasta (10, 0%) syntyi pienenä raskausikään nähden, kun taas kahdella potilaalla esiintyi kohdunsisäisen kasvun rajoittumista. Mikrokefalia ilmeni syntyessään kuudella potilaalla (4, 6%). Apgarin keskiarvotulos 1, 5 ja 10 minuutin kohdalla oli 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Yhdeksällä potilaalla (6, 9%) oli syntyessään hengitysvaikeuksia, ja heistä kahdeksan tarvitsi seuraavia toimenpiteitä: intubaatio/ilmanvaihto (N = 4), happinaamari (n = 2) ja nenän CPAP (n = 2). 30 potilaalla (23, 1%) raportoitiin olleen syntymähetkellä patologisia oireita, joita hengitysvaikeuksien lisäksi olivat hypotonia/velttous (n = 7), sydänkomplikaatiot (N = 5), maitohappoasidoosi (N = 4), ruokinta/imemisvaikeudet (n = 3); dysmaturity (n = 2); hypoglykemia (n = 2); hyperbilirubinemia (n = 2); hyperammonemia (n = 2); epileptiset kohtaukset (n = 1); hypertonia (N = 1); kontraktuurat (n = 1), dysmorfiset piirteet (n = 1) ja lisääntynyt plasman laktaattipitoisuus hyponatremian yhteydessä (n = 1).

taudin puhkeaminen ja ikä diagnostisissa testeissä

taudin puhkeamisiän mediaani oli 7 kuukautta, ja 80, 8%: lla taudin puhkeamisikä oli 2 vuotta (kuva 1). Sukupuolten välillä ei havaittu eroja alkamisiässä (p = 0, 775). Perinataalisen taudin puhkeamista raportoitiin 17 potilaalla (13.1%), kun taas kolmella potilaalla raportoitiin olevan kohdunsisäinen puhkeama. Yhdellä näistä potilaista oli kardiomegalia ja suurentuneet kammiot ja germinolyyttiset kystat raskaudenaikaisessa ultraäänitutkimuksessa sekä hypotonia ja maitohappoasidoosi syntymän yhteydessä; geneettistä etiologiaa tällä potilaalla ei vielä tunneta. Toisella raportoidulla kohdunsisäisellä potilaalla, jolla oli syntymähetkellä supistuksia, Apgar-arvo oli 2-5-8 ja intubaatiota vaatineet hengitystiekomplikaatiot. Tällä potilaalla todettiin SUKLA2-mutaatioita. Kolmannella potilaalla oli MT-ND3: een liittyvä Leighin oireyhtymä ja tuntematon perinataalihistoria.

taudin alkamisiän mediaani.

viimeisintä alkamisikää-yli 90.prosenttipisteen kaikkien mukana olleiden potilaiden alkamisikä-oli 13 potilasta, joiden alkamisikä oli yli 4, 9 vuotta. Niiden kliiniset esitykset ja taudinkulku on esitetty yhteenvetona taulukossa 1.

potilaille tehtiin mitokondrioiden epäillyn taudin diagnostinen testaus mediaaniajalla 2, 3 vuotta (neljännespisteiden välinen alue Q25-Q75: 0,8-6,3 vuotta). Taudin puhkeamisesta diagnostiseen testaukseen kuluneen ajan mediaani oli 0, 9 vuotta (neljännespisteiden välinen vaihteluväli Q25-Q75: 0, 2-3, 1 vuotta).

kliiniset piirteet

Leigh ’ n syndroomassa esiintyi aluksi epänormaaleja motorisia löydöksiä valtaosalla potilaista (82, 8%). Muita yleisiä piirteitä olivat epänormaalit silmälöydökset (25, 0%), ruokinta – /imuvaikeudet (14, 1%), epileptiset kohtaukset (13, 3%) ja kukoistuksen epäonnistuminen (10, 2%). Kliiniset piirteet hoidon alussa suhteessa ikään sen alkaessa on esitetty kuvassa 2.

yleiskatsaus kliinisistä ominaisuuksista alkamishetkellä.

kliiniset ominaisuudet koko taudinkulun ajan

Yhteenveto potilaiden kliinisistä ominaisuuksista on esitetty taulukossa 2. Yleisimmät kliiniset piirteet olivat epänormaalit motoriset löydökset (99, 2%) ja sen jälkeen epänormaalit löydökset silmissä (60, 8%) (taulukko 2). Yli puolella potilaista oli taudin aikana ainakin kolme elinjärjestelmää. Kolme useimmin mukana ollutta järjestelmää olivat Moottori, näköjärjestelmä ja Ruoansulatuselimistö (Taulukko 2).

epänormaalit motoriset löydökset

Hypotonia oli yleisin motorinen löydös (74, 6%), jota seurasivat epänormaalit jännerefleksit (47, 7%) ja dystonia (44, 6%) (taulukko 3). Yleisimmät motoriset piirteet olivat hypotonia, joka havaittiin 59, 2%: lla, epänormaalit jännerefleksit (14, 6%) ja ataksia (12, 3%) (Lisätiedosto 2: taulukko S2). Motoristen löydösten ja Leighin syndrooman alkamisiän välinen suhde on esitetty kuvassa 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

epänormaalit silmälöydökset

epänormaalit silmälöydökset esiintyivät 79 potilaalla (60, 8%), joista yleisin oli silmävärve (23, 8%), jota seurasi karsastus (19, 2%), näkökyvyn heikkeneminen (16, 2%), näköatrofia (14, 6%), ptoosi (13, 1%) ja oftalmoplegia (12, 3%).

epileptisiä kohtauksia

epileptisiä kohtauksia ilmoitettiin 51 potilaalla (39, 2%), ja ne luokiteltiin ILAE: n mukaan seuraavasti: yleistyneet kohtaukset (22, 3%), fokaaliset kohtaukset (14, 6%) ja epileptiset kouristukset (6, 1%). Yleistyneitä kohtauksia saavien potilaiden alaryhmässä myoklonisia kohtauksia raportoitiin kahdeksalla potilaalla ja poissaoloepilepsiaa kolmella potilaalla. Resistenssiä epilepsialääkitykselle raportoitiin 16 potilaalla.

hengityshäiriöitä

hengityshäiriöitä oli 37, 7%: lla, ja yleisin oli hyperventilaatio ja / tai epänormaali hengitystapa (20, 0%), jota seurasi apnea (16, 1%), obstruktiivinen tai rajoittava hengitystiesairaus (13, 8%) ja keskushermoston hypoventilaatio (10, 0%).

sydämen toimintahäiriö

sydämen toimintahäiriö oli 23 potilaalla (17.7%), ja yli puolella oli hypertrofinen kardiomyopatia (9, 2%). Rytmihäiriöitä/johtumishäiriöitä raportoitiin viidellä potilaalla ja laajentunutta kardiomyopatiaa kahdella potilaalla.

muut kliiniset piirteet

59 potilaalla ilmeni ruokintavaikeuksia (45, 4%), jotka olivat riittäviä letkuruokinnan (20, 0%) ja / tai gastrostomian (33, 0%) välttämättömyyteen. Kehitysvammaisuutta todettiin 48 potilaalla (36, 9%). Kehitysvammaisuuden vaikeusaste luokiteltiin lieväksi 11 potilaalla, kohtalaiseksi 17 potilaalla, vaikeaksi 15 potilaalla, syväksi kolmella ja määrittelemättömäksi kahdella potilaalla. Kuulovamma todettiin 25 potilaalla, ja se oli sensorineuraalista 22: lla, johtavaa kahdella ja sekamuotoista yhdellä potilaalla. Maksan toimintahäiriöitä oli 16 potilaalla (12, 3%), ja maksan transaminaasiarvojen suureneminen 12 potilaalla; rakenteellisia poikkeavuuksia, jotka määriteltiin ultraäänitutkimuksessa tai biopsiassa, mukaan lukien maksasteatoosi ja/tai fibroosi neljällä potilaalla; vaikea maksan vajaatoiminta kahdella ja hepatomegalia kahdella potilaalla. Mikrokefaliaa esiintyi 15 potilaalla (11, 5%).

muut raportoidut löydökset esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä olivat: ruoansulatuskanavan häiriöt-mm.ummetus, ripuli, nielemishäiriöt, oksentelu, gastriitti, megakooloni, suolihalvaus (11, 5%); dysartria (11, 5%); liikahikoilu/runsas hikoilu (9, 2%); motorinen viive (9, 2%); perifeerinen neuropatia (6, 9%); skolioosi (6, 9%); puheen viive (6, 1%); munuaisten toimintahäiriö (5, 4%); unihäiriöt (2, 3%); hypotermia/hypertermia (2, 3%); psykoottinen häiriöt (1, 5%) ja hematologiset häiriöt kahdella potilaalla, joista toisella oli B – talassemia Minor ja toisella kehittyi anemia ja trombosytopenia myöhemmin taudinkulun aikana.

biokemialliset, histologiset ja geneettiset löydökset

tärkeimmät biokemialliset, histologiset ja geneettiset löydökset on koottu taulukkoon 4. 25%: lla potilaista, joilla oli käytettävissä olevat laktaattiarvot, laktaatin maksimipitoisuus veressä ja/tai aivo-selkäydinnesteessä oli alle tai yhtä suuri kuin 2, 4 mmol/l, mitä pidettiin normaalina. Niistä potilaista, joilla oli normaali laktaattipitoisuus koko taudinkulun ajan, 10 potilaalla oli geneettisesti todennettu sairaus (Taulukko 4). Kohonneet LAKTAATTIARVOT aivo-selkäydinnesteessä (>2.4 mmol/l) liittyi Leighin oireyhtymän varhaiseen puhkeamiseen ennen 6 kuukauden ikää (P = 0, 013), hypotoniaan (p = 0, 002), akuutteihin pahenemisvaiheisiin ja/tai pahenemisvaiheisiin (p = 0, 014), aivoleesioihin neuroimagoinnissa (p = 0, 002) ja dystonian puuttumiseen (p = 0, 011). Aivo-selkäydinnesteen LAKTAATTIPITOISUUKSIEN ja aiemman kouristuskohtauksen, poikkeavien kliinisten löydösten, hypotoniaa lukuun ottamatta, spesifisten neuroimagisten löydösten tai elossaolotuloksen välillä ei havaittu korrelaatioita.

epänormaalia hengitystieketjun entsyymiaktiivisuutta todettiin 70%: lla tutkituista potilaista, ja yleisin oli kompleksinen I-puutos. 24: llä 57 potilaasta, joilla oli epänormaaleja histologisia löydöksiä lihaksessa, todettiin ainakin yksi seuraavista: sytokromi C-oksidaasin puutos, sukkinaattidehydrogenaasin puutos, repaleiset punaiset kuidut ja epänormaalin mitokondrion proliferaation merkit. Geneettinen etiologia vahvistettiin 77 potilaalla (59, 2%), joista DNA: n ydinmutaatiot olivat paljon yleisempiä kuin mitokondrion DNA: n mutaatiot (37, 7% ja 21, 5%) (Taulukko 4).

akuutit pahenemisvaiheet

tutkimuspopulaatiota seurattiin keskimäärin 9, 6 vuoden ajan taudin puhkeamisesta. Kaikkiaan 56, 9%: lla potilaista esiintyi sairausjaksonsa aikana vähintään yksi sairaalahoitoa vaativa akuutti pahenemisvaihe, 43.8 prosenttia edellisen vuoden aikana. Näistä joka neljännellä oli vähintään kolme pahenemisvaihetta edellisen vuoden aikana. Tehohoitoa tarvitsi 39,2% sairaalahoitopotilaista. Akuutin pahenemisen pääsyy oli infektio (60, 8%); muita syitä olivat hengitystiekomplikaatiot (13, 5%), aivohalvauksen kaltaiset jaksot (4, 0%) ja huono ravitsemus tai nestehukka (4, 0%).

Elossaolotilanne

53 potilasta oli tietojen analysointihetkellä elossa (40, 8%), 51 potilasta oli kuollut (39, 2%) ja 26 (20, 0%) menehtyi seurannassa. Mediaani-ikä kuollessa oli 2, 4 vuotta (vaihteluväli: 1 kuukausi – 21 vuotta). Kulunut mediaaniaika taudin puhkeamisesta kuolemaan oli 1, 8 vuotta. Tärkeimmät kuolinsyyt olivat hengitystiekomplikaatiot (51, 0%), Leighin oireyhtymän eteneminen (17, 6%) tai infektio (17, 6%). Tutkimuspopulaation eloonjäämisanalyysi on esitetty kuvassa 4.

Kaplan-Meier selviytymiskäyrä.

tekijät, jotka liittyvät akuutteihin pahenemisvaiheisiin ja/tai pahenemisvaiheisiin

seuraavat tekijät analysoitiin univariaattianalyysillä: sukupuoli, ikä alussa alle ja yli 6 kuukautta, patologiset oireet syntymähetkellä, monimutkainen IV-puutos, geneettisesti todennettu sairaus, mitokondrion DNA-mutaatiot, ydinmutaatiot, spesifisten geenivirheiden esiintyminen (esim. SUKLA2; slc19a3; surf1; Mt-atp6; mitokondriaalinen NADH-dehydrogenaasialayksiköt 1-6), lihaspatologia, aivoriihen toimintahäiriö neuroimagoinnissa, tyvitumakkeiden toimintahäiriö pelkästään neuroimagoinnissa ja jokin seuraavista kliinisistä ominaisuuksista – dystonia, ataksia, epileptiset kohtaukset, sydämen toimintahäiriö, menestymättömyys, maksan toimintahäiriö. Näistä patologisten oireiden esiintyminen syntymähetkellä ja aikaisemmat epileptiset kohtaukset osoittivat merkittävää yhteyttä akuuttien pahenemisvaiheiden ja/tai pahenemisvaiheiden suurempaan esiintymiseen. Pelkän tyvitumakkeen toimintahäiriön esiintyminen neuroimagoinnin yhteydessä liittyi merkitsevästi pienempään akuuttien pahenemisvaiheiden ja/tai pahenemisvaiheiden esiintymiseen.

tämän jälkeen testasimme näitä tekijöitä käyttämällä useita logistisia regressioanalyysejä. Tämä vahvisti sen, että patologiset oireet syntymähetkellä ja aikaisemmat epileptiset kohtaukset ovat kaksi tekijää, jotka liittyvät merkittävästi suurempaan akuuttien pahenemisvaiheiden ja/tai pahenemisvaiheiden esiintymiseen (p = 0, 0081 ja P = 0, 0005).

Elossaoloon liittyvät tekijät

samoista tekijöistä analysoitiin niiden yhteys potilaan elossaoloon sekä akuuttien pahenemisvaiheiden / pahenemisvaiheiden esiintyminen ja tehohoidon tarve. Univariate-analyysi osoitti, että seuraavat yhdistettiin heikompaan elossaoloon: alkamisikä alle 6 kuukautta tai vähemmän, epileptisten kohtausten historia, menestymättömyys, sairaalahoito teho-osastolla, geneettisesti todennettu sairaus, SLC19A3-mutaatiot, mt.8993 T > g-mutaatio, SURF1-mutaatio ja aivoleesiot neuroimagingissa. Monimuuttuja-analyysi vahvisti, että ikä ennen 6 kuukautta, menestymättömyys, aivoleesiot neuroimagingissa ja tehohoidon tarve ennustavat heikompaa eloonjäämistä (kuvat 5, 6, 7 ja 8, lisätiedosto 3: kuva s1).

Kaplan-Meier selviytymiskäyrä taudin puhkeamista varten ennen 6 kuukauden ikää ja sen jälkeen.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.