baklofeenia, titsanidiinia ja botulinumtoksiini A: ta, joita käytetään lihasjänteyden häiriöiden hoitoon, on tutkittu mahdollisina migreenin, jännitystyyppisen päänsäryn ja muiden niihin liittyvien häiriöiden ennaltaehkäisevinä hoitoina. Laajin työ on valmistunut botuliinitoksiini A: lla. Hyvin kontrolloituja, kliinisiä tutkimuksia tällä aineella on kuitenkin vielä vähän, ja kaiken kaikkiaan tulokset ovat olleet ristiriitaisia ja usein ristiriitaisia: tutkimukset sen käytöstä migreenipäänsäryssä ovat viitanneet tehoon, kun taas jännitystyyppisen päänsäryn tutkimukset eivät ole osoittaneet merkittävää näyttöä tehosta. Näissä tutkimuksissa botulinumtoksiini A: n käyttöön liittyi vain vähän merkittäviä haittavaikutuksia. Mekanismi, jolla botulinumtoksiini A voi vaikuttaa päänsäryn ehkäisyyn, ei ole selvä. Vaikka lihasjänteyden muutoksilla voi olla merkitystä lääkkeen vaikutuksessa, myös keskeisillä mekanismeilla, kuten migreenin patogeneesiin osallistuvilla neuropeptideillä, voi olla merkitystä. Botulinumtoksiini A: lla tehdään parhaillaan lisää kliinisiä tutkimuksia, joiden avulla voidaan määrittää optimaaliset annosteluaikataulut ja valita pistospaikat tiettyihin päänsärkykohtauksiin. Baklofeenin, joka vaikuttaa keskeisesti GABA(a) – reseptoreihin, käyttöä migreenissä ja klusteripäänsäryssä on tutkittu vain vähän, ja tähän mennessä on tehty vain kaksi avointa tutkimusta. Molemmat tutkimukset tukevat baklofeenin käyttöä päänsäryn ennaltaehkäisevässä hoidossa.Titsanidiinia, jolla voi olla migreenipäänsäryssä sekä perifeerinen että keskeinen mekanismi lokus ceruleuksessa, on tutkittu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka tämän aineen ensisijainen vaikutusmekanismi on klonidiinin tavoin alfa-adrenoseptoriagonistina, sillä on vain vähän verenpainetta alentavaa vaikutusta. Titsanidiinin avoimet tutkimukset ovat osoittaneet sen olevan hyödyllinen kroonisessa päänsäryssä. Yhdessä hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa, joka toteutettiin kroonisen päivittäisen päänsäryn ennaltaehkäisevää hoitoa koskevan avoimen tutkimuksen seurantatutkimuksena, titsanidiinilla raportoitiin olevan tilastollisesti merkitsevää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna. Mielenkiintoista on myös sen käyttö yhdessä pitkävaikutteisen NSAID: n kanssa, joka auttaa rebound-päänsäryn hoidossa, joka liittyy ylikäytettyjen akuuttien migreenihoitojen lopettamiseen. Vaikka tutkimukset ovat rajallisia, ne viittaavat botulinumtoksiini A: n, baklofeenin ja titsanidiinin tehoon primaarisissa päänsäryn häiriöissä.