lamotrigiini on tärkeä lääkitysvaihtoehto kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Monet lääkärit käyttävät sitä kuitenkin myös potilailla, joilla on (unipolaarinen) depressiivinen häiriö ja jotka eivät ole vastanneet riittävästi tavanomaisiin masennuslääkkeisiin. Se, että tällaisesta käytöstä on julkaistu useita retrospektiivisiä kaaviokatsauksia, osoittaa epäsuorasti, että tällainen ”off-label” – käyttö ei ole harvinaista.1-3 onko tällainen käyttö tieteellisesti perusteltua?

kärki:Tapausraportit, tapaussarjat (mukaan lukien ”kaaviokatsaukset”) ja kontrolloimattomat, avoimet kliiniset tutkimukset ovat hyödyllisiä ja tärkeitä hoidon tehokkuuden alustavassa arvioinnissa, erityisesti lisätutkimusten ohjaamisessa, mutta ne eivät ole todellista näyttöä siitä, että hoito toimii eikä sen pitäisi yleensä johtaa säännölliseen kliiniseen käytäntöön.

tutkimuksiin, joissa ei ole satunnaistamista, kontrolliryhmää ja kaksoissokkoa, kohdistuu sarja harhoja, jotka johtavat usein positiivisiin tuloksiin, joista suuri osa myöhemmin kumotaan tai ainakin jätetään tarkistamatta (Mago, Lane, and Mahajan, 2009, julkaisemattomat tiedot). Lääketieteen historia on täynnä hoitoja, joiden ajateltiin toimivan huomattavan kliinisen kokemuksen tai kontrolloimattomien tutkimusten perusteella, mutta jotka myöhemmin osoittautuivat tehottomiksi.

kärki:Arvioitaessa näyttöä hoidon tehokkuudesta, paljon aikaa säästyy ja monia virheitä estetään, jos otetaan voimakkaasti huomioon kaksoissokkoutettujen, satunnaistettujen, kontrolloitujen tutkimusten (rcts) tulokset eikä muunlaisia tutkimuksia, kun päätetään muuttaa kliinistä käytäntöä.

Tämä ei tarkoita sitä, etteikö RCTs: llä olisi rajoituksia tai että se ei välttämättä olisi millään tavalla puolueellinen, vaan ainoastaan sitä, että johtopäätökset, joita voidaan tehdä tutkimuksista ilman kontrolliryhmää, satunnaistamista ja sokaistumista, ovat varmasti paljon rajallisempia.

medlinen systemaattinen haku löysi 4 julkaistua RCTs: ää lamotrigiinin käytöstä MDD: hen (katso taulukko), joissa kaikissa lamotrigiinia käytettiin masennuslääkkeen lisänä. Näistä tutkimuksista kahdessa oli kuitenkin mukana kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia potilaita, joten ne saattoivat johtaa harhaan.

Vihje:huolimatta joistakin samankaltaisuuksista ja päällekkäisyyksistä MDD: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä, niiden vasteessa moniin saatavilla oleviin hoitoihin on merkittäviä eroja. Siksi tehoa koskevissa tutkimuksissa ei tulisi yhdistää UNIPOLAARISTA MDD: tä ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia potilaita. Tällaisissa tapauksissa katsotaan, voidaanko toisen alaryhmän tiedot poimia toisistaan riippumatta, mitä ilman unipolaaristen ja kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden yhdessä analysoitujen potilaiden tuloksia on hyvin vaikea tulkita.

yhdessäkään näistä tutkimushankkeista lamotrigiinin lisääminen masennuslääkkeeseen ei ollut parempi kuin lumelääkkeen lisääminen ensisijaisessa tutkimuksessa. Koska tilastollinen merkitsevyys perustuu todennäköisyyteen, monien tilastollisten testien tekeminen samoille tiedoille on kuin heittelisi kolikkoa, kunnes saa halutun tuloksen. Jos saat yhden mahdollisuuden heittää kolikkoa, on 50% mahdollisuus saada ” Kruuna.”Tämä ei kuitenkaan ole enää totta, jos sinulla on 2 tai enemmän yrittää. P < .05 tarkoittaa, että on alle 5 prosentin mahdollisuus, että nämä tulokset olisi voitu saada pelkästään sattumalta, jos näiden kahden ryhmän välillä ei itse asiassa ollut eroa. Tämä leikkaus kuitenkin olettaa, että vain yksi tilastollinen testi tehtiin. Mitä enemmän tilastollisia testejä, sitä todennäköisempää on, että jokin näistä testeistä on positiivinen vain sattumalta.

kärki:Mitä enemmän tilastollisia testejä tehdään, sitä korkeammalle rima pitäisi asettaa. Kaikkien testien yhteenlasketun P-arvon olisi oltava pienempi kuin .05. Esimerkiksi, jos 5 tulos toimenpiteet tilastollisesti testattu, cutoff P arvo olisi .05 jaettuna 5: llä, tai .01 (Bonferroni-korjaus). Vaihtoehtoinen tapa välttää tämä ongelma useita testaus, joka on yleisesti käytetty on määritellä ”ensisijainen” tulos toimenpide etukäteen (kuten tehtiin näissä tutkimuksissa), käytä cutoff,.05 ensisijaisen tuloksen mittauksen osalta ja katsotaan, että muut tilastolliset testit edellyttävät myöhempää vahvistusta. Siinä tapauksessa meidän olisi keskityttävä näiden tutkimusten ensisijaisiin tuloksiin liittyviin toimenpiteisiin.

nyt kun kliiniset tutkimukset rekisteröidään verkossa ennen niiden aloittamista, on helpompi todentaa, että ensisijainen lopputuloksen mitta oli itse asiassa määritelty etukäteen. Kuten edellä todettiin, yhdessäkään näistä tutkimuksista ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa lamotrigiinin ja lumelääkkeen välillä primaarituloksen mittauksessa.

suurin ja metodologisesti järkevin tutkimus oli Barbeen ja kollegoiden tekemä.4 yksi syy tähän oli se, että he eivät ainoastaan tarkastelleet potilasraportteja masennuslääkkeen tehottomuudesta, vaan myös hoitivat näitä potilaita ensin prospektiivisesti pelkällä paroksetiinilla. Vain potilaat, joiden Hamilton Depression Rating Scale-asteikko oli 15 tai suurempi 8 viikon kuluttua paroksetiinihoidon aloittamisesta, satunnaistettiin saamaan lamotrigiinia tai lumelääkettä. Viisaus tätä lähestymistapaa tukee se, että lähes puolet potilaista, joille paroksetiini monoterapia oli alkanut parantunut tarpeeksi, tee se satunnaistetussa vaiheen.

kärki: Hoitoresistenttiä masennusta käsittelevissä tutkimuksissa on tulossa tavaksi olla pitämättä potilasta hoitoresistenttinä pelkästään aiemman historian perusteella ilman sokkoutunutta, tulevaa masennuslääkitystä.

barbeen ja kollegoiden tutkimuksessa ei havaittu, että lamotrigiinin lisääminen olisi ollut parempi kuin lumelääkkeen lisääminen Montgomery Asbergin Depression Rating–asteikolla, Hamiltonin Depression Rating–asteikolla, Clinical Global Impression-Severity-asteikolla tai Clinical Global Impression-Improvement-asteikolla.

kärki: Jos tutkimuksessa ei löydetä tilastollisesti merkitsevää eroa, tärkeä kysymys on, oliko tutkimuksessa riittävästi tehoa (eli oliko siinä riittävästi potilaita, jotta merkittävä ero voitiin havaita, jos sellainen oli olemassa).

ennen tutkimuksensa alkua Barbee ja kollegat olivat laskeneet, että 90 kaksoissokkovaiheessa olevaa koehenkilöä antaisivat tarpeeksi tilastollista voimaa havaitakseen odotetun eron ryhmien välillä. Siksi tutkimus ei ollut alivoimainen.

suositeltu toimenpide

tällä hetkellä saatavilla olevan näytön perusteella lääkäreitä kehotetaan olemaan määräämättä lamotrigiinia MDD: hen. Jos yksityiskohtaisessa ja perusteellisessa kliinisessä arvioinnissa ei löydy erityistä näyttöä kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä (mania tai hypomania) tietyllä potilaalla, lamotrigiinin määrääminen kyseiselle potilaalle ei ole aiheellista, koska ei ole näyttöä siitä, että kyseisellä potilaalla olisi kaksisuuntainen mielialahäiriö.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigiini augmentaatiolääkkeenä hoitoresistentissä masennuksessa. J Clin Psykiatria. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Lamotrigiinin augmentaatio unipolaarisen masennuksen hoidossa. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Lamotrigiinin augmentaatiostrategia potilaille, joilla on hoitoresistentti masennus. CNS-spektri. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus lamotrigiinin käytöstä masennuslääkkeenä hoitoresistenttisessä unipolaarisessa depressiossa. J Clin Psykiatria. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Schärer LO, et al. Lamotrigiini paroksetiinin lisänä akuutissa masennuksessa: lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus. J Clin Psykiatria. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. kaksoissokkoutettu, satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus augmentaatiosta lamotrigiinilla tai lumelääkkeellä potilailla, jotka saivat samanaikaisesti fluoksetiinia resistenttien vakavien masennustilojen hoitoon. J Clin Psykiatria. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. lamotrigiinin antidepressiivisen augmentaation teho ja turvallisuus potilailla, joilla on hoitoresistentti masennus: satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008; 10:
187-190.