joulukuussa 2019 ilmoitettiin Wuhanissa, Hubein maakunnassa, Kiinassa esiintyneestä vaikeasta keuhkokuumetapauksesta, jonka syytä ei tiedetä. Alkuperäinen klusteri liittyi epidemiologisesti merenelävien tukkumarkkinoihin Wuhanissa, vaikka monissa alkuperäisistä 41 tapauksesta ilmoitettiin myöhemmin, ettei niillä ollut tiedossa altistumista markkinoille (1). Vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymää (SARS) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymää (MERS) aiheuttavien virusten ryhmään kuuluva Uusi koronaviruskanta sekä 4 flunssaan liittyvää ihmisen koronavirusta eristettiin alahengitysteiden näytteistä 7.tammikuuta 2020 (2). Viruksen aiheuttama vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) voi olla oireeton tai johtaa lievästä vaikeaan oireiseen tautiin (koronavirustauti 2019 ) (3). Maailman terveysjärjestö julisti 30 päivänä tammikuuta 2020, että SARS-CoV-2-epidemia oli kansainvälistä huolta aiheuttava kansanterveydellinen hätätilanne ja että maailmanlaajuisesti oli 28 päivänä helmikuuta 2020 ilmoitettu yli 80 000 vahvistettua tapausta (4 ja 5). 31. tammikuuta 2020 Yhdysvaltain tartuntatautien valvonta-ja ehkäisykeskus ilmoitti, että kaikki Kiinan Hubein maakunnasta palaavat kansalaiset olisivat pakollisen karanteenin alaisia enintään 14 päiväksi (6).

tämänhetkinen käsityksemme COVID-19: n itämisajasta on rajallinen. Varhainen analyysi, joka perustui 88 vahvistettuun tapaukseen Kiinan Wuhanin ulkopuolella sijaitsevissa maakunnissa ja jossa käytettiin tietoja tunnetuista matkoista Wuhaniin ja sieltä pois altistumisvälin arvioimiseksi, osoitti, että keskimääräinen itämisaika oli 6, 4 päivää (95%: n luottamusväli, 5, 6-7, 7 päivää) ja vaihteluväli 2, 1-11, 1 päivää (7). Toisessa analyysissä, joka perustui 158 Wuhanin ulkopuolella vahvistettuun tapaukseen, itämisajan mediaaniksi arvioitiin 5, 0 päivää (CI, 4, 4-5, 6 päivää) ja vaihteluväliksi 2-14 päivää (8). Nämä arviot ovat yleensä yhdenmukaisia 10 Kiinassa vahvistetun tapauksen arvioiden kanssa (keskimääräinen itämisaika, 5.2 päivää ) ja kliinisistä raporteista, joissa on todettu familiaalinen COVID-19-klusteri, jossa oireet alkoivat 3-6 päivää oletetun altistuksen jälkeen Wuhanissa (1). Nämä arviot SARS-CoV-2: n itämisajasta ovat myös linjassa muiden tunnettujen ihmisten koronavirusten kanssa, mukaan lukien SARS (keskiarvo 5 päivää; vaihteluväli 2-14 päivää), MERS (keskiarvo 5-7 päivää; vaihteluväli 2-14 päivää) ja ei-SARS-ihmisen koronavirus (keskiarvo 3 päivää; vaihteluväli 2-5 päivää ).

itämisajasta voi olla tietoa useisiin tartuntatautien tärkeisiin kansanterveydellisiin toimiin, kuten aktiiviseen seurantaan, seurantaan, valvontaan ja mallinnukseen. Aktiivinen seuranta edellyttää, että mahdollisesti altistuneet henkilöt ottavat päivittäin yhteyttä paikallisiin terveysviranomaisiin ja raportoivat terveydentilastaan. Sen ymmärtäminen, kuinka pitkä aktiivinen seuranta on tarpeen puuttuvien SARS-CoV-2-tartuntojen riskin rajoittamiseksi, on tarpeen, jotta terveysviranomaiset voivat tehokkaasti käyttää rajallisia resursseja. Tässä artikkelissa annamme arvioita COVID-19: n itämisajasta ja eri aktiivisen seurannan skenaarioissa väliin jääneiden oireisten tartuntojen määrästä.

menetelmät

tiedonkeruu

etsimme uutisia ja kansanterveysraportteja vahvistetuista COVID-19-tautitapauksista alueilta, joilla ei ole tiedossa yhteisön tartuntoja, mukaan lukien maakunnat, alueet ja Hubein ulkopuoliset maat. Haimme raportteja sekä englanniksi että kiinaksi ja abstrahoimme COVID-19: n itämisajan arvioimiseen tarvittavat tiedot. Kaksi laatijaa tarkasteli itsenäisesti kunkin tapauskertomuksen koko tekstiä. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelemalla ja yhteisymmärryksellä.

kirjasimme jokaisen tapauksen osalta mahdollisen SARS-CoV-2-altistuksen ajankohdan, mahdolliset oireet, kuumeen puhkeamisen ja tapausten havaitsemisen. Tapahtumien tarkkaa ajankohtaa käytettiin mahdollisuuksien mukaan; muutoin määritimme konservatiiviset ylä-ja alarajat kunkin tapahtuman mahdolliselle aikavälille. Useimmissa tapauksissa mahdollisen SARS-CoV-2-altistumisen aikaväliksi määriteltiin aika aikaisimman mahdollisen saapumisen ja viimeisimmän mahdollisen lähdön välillä Wuhanista. Tapauksissa, joissa ei ole aiemmin matkustettu Wuhaniin mutta joissa oletetaan altistuneen tartunnalle altistuneelle henkilölle, SARS-CoV-2-altistumisväli määriteltiin tarttuvalle henkilölle altistumisen enimmäisväliksi, mukaan lukien aika ennen kuin tartunnan saanut henkilö oireili. Sallimme mahdollisuuden jatkuvaan altistumiseen tunnetuissa klustereissa (esimerkiksi yhdessä matkustavat perheet), kun Lähetyksen tilaus oli epäselvä. Oletimme, että altistuminen edeltää aina oireiden puhkeamista. Jos emme pystyneet määrittämään viimeisintä altistusaikaa saatavilla olevasta tapausraportista, määritimme altistusajan ylärajan viimeisimmäksi mahdolliseksi oireiden alkamisajaksi. Kun aikaisinta mahdollista altistumisaikaa ei voitu määrittää, määrittelimme sen 1.joulukuuta 2019, oireiden alkamispäiväksi ensimmäisessä tunnetussa tapauksessa (1); teimme herkkyysanalyysin tämän yleisen alarajan valitsemiseksi. Kun oireiden alkamisajankohtaa ei voitu määrittää, oletimme sen olevan varhaisin mahdollinen altistumisajankohta. Kun oireiden viimeisintä alkamisajankohtaa ei voitu määrittää, oletimme sen olevan viimeisin mahdollinen tapauksen toteamisajankohta. Lisäksi kerättiin tietoja iästä, sukupuolesta, asuinmaasta ja mahdollisesta altistumisreitistä.

tilastollinen analyysi

tapaukset otettiin mukaan analyysiin, jos meillä oli tietoa SARS-CoV-2: lle altistumisen aikavälistä ja oireiden alkamisesta. Arvioimme itämisajan aiemmin kuvatulla parametrisella nopeutetulla vikaantumisaikamallilla (13). Ensisijaisessa analyysissämme oletimme, että itämisaika seuraa log-normal-jakautumista, kuten muissa akuuteissa hengitystieinfektioissa (12). Malli sopii kaikkiin havaintoihin, samoin kuin vain tapauksiin, joissa potilaalla oli kuumetta ja vain niihin, jotka havaittiin Manner-Kiinassa tai sen ulkopuolella subset-analyyseissä. Lopuksi sovimme myös 3 muuta yleisesti käytettyä inkubointijakaumaa (gamma, Weibull ja Erlang). Arvioimme mediaani itämisaika ja tärkeitä kvantiileja (2.5 th, 25th, 75th, ja 97.5 TH persentiles) sekä niiden bootstraped CIs kunkin mallin.

näiden itämisajan arvioiden avulla määritimme odotetun määrän havaitsemattomia oiretapauksia aktiivisessa seurantaohjelmassa, mukauttamalla Reichin ja kollegoiden yksityiskohtaista menetelmää (14). Otimme huomioon aktiivisen seurantaohjelman vaihtelevan keston (1-28 päivää) ja yksilöllisen oireisen infektion riskin (pieni riski: 1-in-10 000 tartunnan mahdollisuus; kohtalainen riski: 1-in-1000 mahdollisuus; suuri riski: 1-in-100 mahdollisuus; tartunnan: 1-in-1 mahdollisuus). Laskimme jokaiselle log-normal-mallin käynnistetylle parametriarvioiden joukolle todennäköisyyden, että oireinen infektio kehittyy tietyn pituisen aktiivisen seurantaohjelman jälkeen tietyllä riskitasolla. Tässä mallissa oletetaan varovaisesti, että henkilöt altistuvat SARS-CoV-2: lle juuri ennen aktiivista seurantaohjelmaa, ja oletetaan, että aktiivisessa seurannassa kehittyvät oireelliset tapaukset on täysin todettu. Raportoimme havaitsemattomien oireellisten tapausten odotetun määrän keskiarvon ja 99. prosenttipisteen kunkin aktiivisen seurannan skenaarion osalta.

kaikki arviot perustuvat oireileviin henkilöihin, eikä tästä tutkimuksesta voi päätellä oireetonta SARS-CoV-2-tartuntaa. Analyysit tehtiin käyttäen r statistical programming language, version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing) coarsedatools-ja activemonitr-paketteja. Kaikki koodi ja tiedot ovat saatavilla osoitteessa https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (julkaisu toimittamishetkellä osoitteessa https://zenodo.org/record/3692048) (15).

rahoittajan rooli

tämän käsikirjoituksen löydökset ja johtopäätökset ovat kirjoittajien tekemiä eivätkä välttämättä edusta Yhdysvaltain Tautienvalvonnan ja-ehkäisyn keskusten, Allergia-ja tartuntatautien kansallisen instituutin, yleisen lääketieteen kansallisen instituutin ja Alexander von Humboldt-säätiön näkemyksiä. Rahoittajilla ei ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelussa, tiedonkeruussa ja analysoinnissa, käsikirjoituksen laatimisessa eikä päätöksessä toimittaa käsikirjoitus julkaistavaksi.

tulokset

keräsimme tietoja 181 tapauksesta, joissa on vahvistettu SARS-CoV-2-tartunta Hubein maakunnan ulkopuolella ennen 24.helmikuuta 2020 (Taulukko 1). Heistä 69 (38%) oli naisia, 108 miehiä (60%) ja 4 (2%) tuntemattomasta sukupuolesta. Mediaani-ikä oli 44, 5 vuotta (neljännespisteiden välinen alue 34, 0-55, 5 vuotta). Tapauksia kerättiin 24 Manner-Kiinan ulkopuolisesta maasta ja alueelta (n = 108) ja 25 Manner-Kiinan maakunnasta (n = 73). Useimmissa tapauksissa (n = 161) oli tiedossa lähihistoria matka tai asuinpaikka Wuhan; toisilla oli todisteita yhteyksistä hubeista tulleisiin matkustajiin tai henkilöihin, joilla tiedetään olevan tartunta. Niillä, joille ilmaantui oireita yhteisössä, keskimääräinen aika oireiden alkamisesta sairaalahoitoon oli 1, 2 päivää (vaihteluväli 0, 2-29, 9 päivää) (kuvio 1).

Taulukko 1. Analyysissä mukana olleiden COVID-19-potilaiden ominaisuudet (n = 181)*

soveltaen log-normal-mallia kaikkiin tapauksiin, arvioimme COVID-19: n itämisajan mediaaniksi 5,1 päivää (CI, 4,5-5,8 päivää) (Kuva 2). Arvioimme, että alle 2.5% tartunnan saaneista saa oireita 2, 2 päivää (luottamusväli, 1, 8-2, 9 päivää) altistuksesta, ja oireet alkavat 11, 5 päivää (luottamusväli, 8, 2-15, 6 päivää) 97, 5%: lla tartunnan saaneista. Dispersioparametrin estimaatti oli 1, 52 (CI, 1, 32-1, 72) ja arvioitu keskimääräinen inkubointiaika oli 5, 5 päivää.

torjuaksemme mahdollisesti muiden yleisempien patogeenien mahdollisesti aiheuttamien yskä-tai kurkkukipuoireiden aiheuttaman harhan, teimme saman analyysin niiden tapausten osajoukolle, joiden kuumeen alkamisaika oli tiedossa (n = 99), käyttäen itämisaikaa altistuksesta kuumeen puhkeamiseen. Arvioimme, että keskimääräinen itämisaika kuumeen alkamiseen oli 5, 7 päivää (CI, 4, 9-6, 8 päivää), 2, 5%: lla henkilöistä oli kuumetta 2, 6 päivän sisällä (CI, 2, 1-3, 7 päivää) ja 97, 5%: lla oli kuumetta 12, 5 päivän sisällä (CI, 8, 2-17, 7 päivää) altistuksesta.

koska oletukset paikallisen transmission esiintymisestä ja siten mahdollisen altistumisajankohdasta saattavat olla heikompia Manner-Kiinassa, analysoimme myös vain Manner-Kiinan ulkopuolella havaittuja tapauksia (n = 108). Itämisajan mediaani näissä tapauksissa oli 5, 5 päivää (luottamusväli 4, 4-7, 0 päivää) ja 95%: n vaihteluväli 2, 1 (luottamusväli 1, 5-3, 2) – 14, 7 (luottamusväli 7, 4-22, 6) päivää. Vaihtoehtoisesti Manner-Kiinasta lähteneet henkilöt voivat edustaa sellaisten henkilöiden alaryhmää, joilla on pidempi itämisaika, henkilöitä, jotka ovat voineet matkustaa kansainvälisesti ennen oireiden alkamista Kiinassa, tai henkilöitä, jotka ovat saattaneet päättää lykätä oireiden ilmoittamista, kunnes ovat lähteneet Kiinasta. Manner-Kiinassa (n = 73) todettujen tapausten perusteella itämisajan mediaani on 4, 8 päivää (luottamusväli 4, 2-5, 6 päivää) ja 95% vaihteluväli 2, 5 päivää (luottamusväli 1, 9-3, 5) – 9, 2 päivää (luottamusväli 6, 4-12, 5 päivää). Näiden herkkyysanalyysien täydelliset tulokset on esitetty Liitetaulukossa 1.

Liitetaulukko 1. SARS-CoV-2-inkubointijakson prosenttipisteet valituista Herkkyysanalyyseistä*

sovimme muut yleisesti käytetyt inkubaatioajan parametrisoinnit (gamma -, Weibull-ja Erlang-jakaumat). Näiden vaihtoehtoisten parametrisaatioiden itämisajan estimaatit olivat samanlaisia kuin log-normal-mallissa (Liitetaulukko 2).

Liitetaulukko 2. SARS-CoV-2: n itämisajan eri Parametrijakaumien parametriarviot käyttäen 181 vahvistettua tapausta*

ottaen huomioon nämä arviot itämisajasta ennustimme niiden oireellisten infektioiden määrän, joita odottaisimme jäävän väliin aktiivisen seurantaohjelman aikana. Luokittelimme henkilöt korkeaan riskiin, jos heillä on 1: 100 mahdollisuus sairastua oireiseen infektioon altistumisen jälkeen. 7 päivää kestäneessä aktiivisessa seurantaohjelmassa odotettiin 21,2 (99.prosenttipiste, 36,5) oireisten infektioiden jääneen huomaamatta jokaista 10 000: ta seurattua korkean riskin henkilöä kohti (Taulukko 2 ja kuva 3). 14 päivän kuluttua on erittäin epätodennäköistä, että muita oireellisia infektioita ei havaittaisi riskiryhmässä (keskimäärin 1, 0 havaitsematonta infektiota 10 000: ta henkilöä kohti ). Henkilöiden luokittelussa ”korkean”, ”keskitason” tai ”matalan” oireilun riskin omaaviksi on kuitenkin edelleen huomattavaa epävarmuutta, eikä menetelmässä oteta huomioon oireettoman infektion roolia. Olemme luoneet sovelluksen, joka arvioi MISSATTUJEN COVID-19-tapausten osuuden aktiivisen seurannan kestosta 100 päivään asti ja eri väestöriskitasot (16).

Taulukko 2. Oletettu sellaisten oireisten SARS-CoV-2-infektioiden määrä, joita ei havaittaisi aktiivisen seurannan aikana, ottaen huomioon vaihtelevan seuranta-ajan ja altistumisen jälkeisen oireisen infektion riskit*

Keskustelu

esitämme arvioita Kiinan Hubein maakunnassa Wuhanissa vuonna 2019 puhjenneen KORONAVIRUSTAUDIN (COVID-19) itämisajasta. Arvioimme COVID-19: n itämisajan mediaaniksi 5,1 päivää ja odotamme, että lähes kaikki tartunnan saaneet, joilla on oireita, tekevät sen 12 päivän kuluessa tartunnasta. Havaitsimme, että Yhdysvaltain Tautientorjuntakeskuksen suosittelema aktiivinen seurantajakso (14 päivää) tukee hyvin näyttöä (6). Oireinen sairaus liittyy usein taudinaiheuttajan tarttuvuuteen. Kun kuitenkin otetaan huomioon viimeaikaiset todisteet SARS-CoV-2-tartunnasta lievästi oireilevien ja oireettomien henkilöiden (17, 18) välityksellä, toteamme, että aika altistumisesta tarttuvuuden puhkeamiseen (piilevä aika) voi olla lyhyempi kuin tässä arvioitu itämisaika, millä on merkittäviä vaikutuksia tartuntadynamiikkaan.

tuloksemme vastaavat suurin piirtein muita itämisajan arvioita (1, 7-9). Analyysimme, joka perustui 181 vahvistettuun COVID-19-tapaukseen, teki varovaisempia oletuksia mahdollisesta oireiden alkamisajankohdasta ja mahdollisesta jatkuvasta altistumisesta Wuhanin ulkopuolella olevien tartuntaklustereiden kautta. On huomattava, että käyttämällä kiinteitä oireiden alkamisaikoja, joita käytettiin 3: ssa neljästä aiemmasta analyysistä, voidaan lyhentää itämisajan jakautumista joko lyhentämällä suurinta mahdollista itämisaikaa (jos käytetään mahdollisimman varhaista oireiden alkamisaikaa) tai pidentämällä mahdollisimman lyhyttä itämisaikaa (jos käytetään keskikohtaa tai viimeisintä mahdollista oireiden alkamisaikaa). Siksi oireiden alkamisikkunan käyttäminen selittää tarkemmin mahdollisten itämisaikojen täyden jakautumisen.

vaikka tuloksemme tukevat nykyisiä ehdotuksia SARS-CoV-2: lle mahdollisesti altistuvien henkilöiden karanteenipituudesta tai aktiivisesta seurannasta, pitemmät seurantajaksot voivat olla perusteltuja äärimmäisissä tapauksissa. Niistä, joilla on tartunta ja jotka saavat oireita, odotamme 101: n 10 000: sta (99.prosenttipiste, 482) saavan tartunnan 14 päivän seurantajakson päätyttyä (Taulukko 2 ja kuva 3), eivätkä analyysimme estä tätä arviota olemasta korkeampi. Vaikka on olennaisen tärkeää punnita aktiivisen seurannan tai karanteenin laajentamisesta aiheutuvia kustannuksia suhteessa oireisen tapauksen havaitsematta jättämisestä mahdollisesti aiheutuviin tai havaittuihin kustannuksiin, voi olla olemassa riskiskenaarioita (esimerkiksi terveydenhuollon työntekijä, joka hoiti COVID-19-potilasta ilman henkilönsuojaimia), joissa aktiivisen seurannan keston pidentäminen voisi olla järkevää.

tässä analyysissä on useita tärkeitä rajoituksia. Aineistomme sisältää varhaisia tapausraportteja, joihin liittyy epävarmuutta altistumisväleissä ja oireiden alkamisessa. Olemme käyttäneet konservatiivisia rajoja mahdollisen altistumisen ja oireiden alkamisesta, jos tarkkoja aikoja ei ole tiedossa, mutta näissä tiedoissa voi olla lisää epätarkkuuksia, joita emme ole ottaneet huomioon. Olemme tarkastelleet yksinomaan raportoituja, vahvistettuja COVID-19-tautitapauksia, jotka saattavat olla yliedustettuina sairaalahoidossa olevien ja muiden vaikeaoireisten henkilöiden keskuudessa, vaikka toteamme, että havaittujen lievien tapausten osuus on kasvanut sitä mukaa, kun valvonta-ja seurantajärjestelmiä on vahvistettu. Näiden vaikeiden tapausten itämisaika voi poiketa lievempien tai subkliinisten infektioiden itämisajasta, eikä sitä yleensä voida soveltaa oireettomiin infektioihin.

mallissamme oletetaan SARS-CoV-2-tartunnan jatkuva riski Wuhanissa 1.joulukuuta 2019-30. tammikuuta 2020 perustuen ensimmäisen tunnetun tapauksen oireiden alkamispäivään ja viimeiseen tiedossa olevaan mahdolliseen altistumiseen Wuhanissa aineistossamme. Tämä yksinkertaistaa tartuntariskiä, kun otetaan huomioon, että taudinpurkaus on siirtynyt äyriäismarkkinoihin liittyvästä todennäköisestä yhteisistä lähteistä peräisin olevasta Taudinpurkauksesta ihmisiin tarttumiseen. Lisäksi 38 SARS-CoV-2-genomin fylogeneettinen analyysi viittaa siihen, että virus on saattanut kiertää ennen joulukuuta 2019 (19). Testataksemme arviomme herkkyyttä tähän olettamukseen teimme analyysin, jossa altistuksen alarajat olivat tuntemattomat 1.Joulukuuta 2018 eli vuotta aiemmin kuin primaarianalyysissä. Tämän oletuksen muuttaminen vaikutti vain vähän itämisajan mediaanin (0,2 päivää pidempi kuin kokonaisarvio) ja 97,5.kvantiilin (0,1 päivää pidempi) estimaatteihin. Meidän kaltaisissa tietokokonaisuuksissa, joissa meillä on riittävät havainnot ja hyvin määritellyt itämisajat monissa tapauksissa, yleisen alarajan pidentämisellä ei ole juurikaan vaikutusta kokonaisarvioihin.

Tämä teos tarjoaa lisänäyttöä COVID-19: n itämisajan mediaanille, joka on sarsin tapaan noin 5 päivää. Olettaen, että tartunta tapahtuu seurannan alussa, arviomme mukaan 101 tapausta 10 000: sta saa oireita 14 päivän aktiivisen seurannan tai karanteenin jälkeen. Se, onko tämä määrä hyväksyttävä, riippuu odotetusta tartuntariskistä seurattavassa populaatiossa ja harkinnasta puuttuvien tapausten kustannuksista (14). Näiden tuomioiden yhdistäminen tässä esitettyihin arvioihin voi auttaa kansanterveysviranomaisia asettamaan rationaalisia ja näyttöön perustuvia COVID-19-taudin torjuntaperiaatteita.