Articles

klopidogreeli: vaikutusmekanismin tarkastelu

aktiivisten verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden etsiminen tienopyridiinien alkuperäiseen kemialliseen luokkaan johti klopidogreelin löytymiseen. Tämän yhdisteen antiaggregoivat ominaisuudet tunnetaan hyvin, ja aivan viime aikoina uudet tulokset ovat selvittäneet sen vaikutusmekanismia. Klopidogreeli on aktiivinen vain laskimoon tai suun kautta annetun annoksen jälkeen, eikä hoidettujen eläinten tai vapaaehtoisten ihmisten plasmassa ole havaittu kiertävää vaikutusta. Rotilla tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että antiaggregaatiota aiheuttava vaikutus johtui lyhytaikaisesti maksassa sytokromi P450: stä riippuvalla reitillä syntyneestä metaboliitista. Klopidogreelin antiaggregoiva ominaisuus johtuu ADP: n sitoutumisen estymisestä sen trombosyyttireseptoreihin ja erityisesti matalan affiniteetin reseptoreihin, sillä klopidogreeli ei vaikuta suuren affiniteetin sitoutumiskohtiin. Klopidogreeli esti useita ADP-aktivaatioprosessin tapahtumia, kuten adenylyylisyklaasin alasäätelyä, proteiinityrosiinifosforylaatiota, GPIIb-IIIa-kompleksin aktivoitumista, fibrinogeenin sitoutumista, aggregaatiota ja vapautumista, ja ne osoittavat niiden läheisen suhteen ADP: n tekemään matalan affiniteetin reseptorin aktivoitumiseen. ADP: n sitoutuminen sen voimakkaaseen affiniteettiin sitoutumiskohtaan (klopidogreeliresistentit reseptorit) sen sijaan aiheutti muodonmuutoksia, sytosolisen kalsiumin nousua ja useiden muiden proteiinien fosforylaatioita, joista osa oli klopidogreelille herkkiä tapahtumia. Näin ollen klopidogreeli ei ole ainoastaan voimakas antitromboottinen lääke ihmisillä, vaan myös hyvä työkalu ADP: n vaikutuksen tutkimiseen verihiutaleissa.