kallonsisäinen ateroskleroosi (ICAD) on johtava iskeemisen aivohalvauksen aiheuttaja Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti.1 riskitekijöitä oireileva ja oireeton ICAD ovat ikä, aasialainen ja musta rotu, verenpainetauti, diabetes, hyperlipidemia, metabolinen oireyhtymä, istumista elämäntapa, ja tupakointi.2 mekanismeja aivohalvauksen ICAD sisältävät valtimosta valtimoon embolization, perforator tauti, ja heikentynyt distaalinen perfuusio.1 ICAD: n diagnosoinnissa ja hoidossa tapahtunut kehitys (Kuva) on vuosien mittaan johtanut aivohalvausten määrän vähenemiseen,2 mutta aivohalvauksen uusiutumisriski on edelleen koholla saavuttaen jopa 12% ensimmäisen vuoden aikana optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.3,4 siksi on välttämätöntä parantaa aivohalvausten ehkäisystrategioita. Tämän tarkastelun tarkoituksena on kattaa aiempien, nykyisten ja mahdollisten tulevien hoitovaihtoehtojen kehitys suurten tutkimusten ja ohjeiden perusteella.

lääketieteelliset hoidot

antitromboottinen hoito

antitromboottinen hoito on tärkeä hoito ICAD-potilailla. Aspiriini on yleisimmin käytetty verihiutaleiden estoaine; kuitenkin potilailla, joilla on oireinen ICAD, aspiriini monoterapia liittyi suhteellisen korkea määrä toistuvia aivohalvaus.5 Wasid-tutkimuksissa (varfariini-asetyylisalisyylihappo, oireinen kallonsisäinen sairaus) ei havaittu eroa varfariinin ja asetyylisalisyylihapon toistuvassa aivohalvauksessa tai kuolemassa 2 vuoden kohdalla (taulukko) potilailla, joilla oli ICAD ja jotka aiheuttivat 50-99% stenoosia. Toistuvien aivohalvausten määrä oli sama satunnaistamisryhmien välillä, mutta varfariinihaarassa oli merkitsevästi suurempi kuolleisuus keskimäärin 2 vuoden seurantajaksolla verrattuna aspiriinihaaraan (9, 7% vs. 4, 3%) ja huomattavasti suurempi verenvuoto (8, 3% vs. 3, 2%).6 wasid: n jälkeen antitromboottista hoitoa on pidetty ICAD: n vakiohoitona, vaikka uudempia ja turvallisempia, suoraan suun kautta otettavia antikoagulantteja ei ole vielä tutkittu ICAD: tä sairastavilla potilailla.

kaksinkertaista antitromboottista hoitoa potilaille, joilla oli oireinen ICAD 90 päivän ajan, käytettiin Sammpris-tutkimuksessa (Stenting ja aggressiivinen lääketieteellinen hoito uusiutuvan aivohalvauksen ehkäisemiseksi kallonsisäisessä Ahtaumassa), jossa toistuvien aivohalvausten esiintyvyys oli pienempi ICAD-potilailla, joilla oli 70-99% stenoosia verrattuna aiempaan vertailuryhmään.6 vaikka tämän vaikutuksen on katsottu johtuvan myös riskitekijöiden kontrollista ja elämäntapamuutoksista,7 on lisänäyttöä, joka viittaa siihen, että kaksois-antitrombootti vähensi aivohalvauksen uusiutumisriskiä. CHANCE-tutkimuksessa (klopidogreeli aspiriinin kanssa akuutissa lievässä aivohalvauksessa tai ohimenevässä Aivoverenkiertohäiriössä) tutkittiin kaksoisantitromboottista hoitoa potilailla, joilla oli lievä aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö. Sekundaarianalyysi, johon osallistui 608 SATTUMAPOTILASTA , joilla oli merkkejä kallonsisäisestä ahtaumasta magneettiresonanssiangiografiassa, osoitti, että kaksois-antitromboottisella hoidolla oli vähemmän tapahtumia kuin aspiriinilla (riskisuhde 0, 79 ).8 tässä tutkimuksessa osa verisuonileesioista on kuitenkin saattanut olla oireettomia, minkä vuoksi lyhytkestoisen kaksoissalpaajahoidon tehoa oireisesta ICAD: stä kärsivillä ei ole täysin osoitettu. SAMMPRISIN perusteella American Heart Associationin nykyiset sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyä koskevat ohjeet määrittelevät, että potilailla, joilla on äskettäin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (30 päivän kuluessa), joka johtuu suuresta kallonsisäisestä valtimosta vaikeasta ahtaumasta (70% – 99%), 90 päivän kaksois-verihiutaleiden hoito saattaa olla järkevää.

lisätutkimuksia tarvitaan optimaalisen antitromboottisen hoidon ja keston määrittämiseksi ICAD-potilailla. Tutkimuksia tarvitaan erityisesti sen testaamiseksi, miten hyödyllistä on lisätä pieniannoksinen suora oraalinen antikoagulantti verihiutaleiden vastaiseen hoitoon samaan tapaan kuin sepelvaltimoiden ateroskleroosipotilailla tehdyt tutkimukset.10 toinen ratkaisematon kysymys on, onko klopidogreelin korvaaminen ticagrelorilla potilailla, joilla on klopidogreeliresistenssi, hyödyllistä vai voisiko muilla verihiutaleiden toimintaa estävillä hoidoilla, kuten silostatsolilla tai prasugreelilla, olla synergistisiä vaikutuksia asetyylisalisyylihapon kanssa.

riskitekijöiden muutos

terveiden elämäntapojen edistäminen on oleellista primaarisen ja sekundaarisen aivoinfarktien ehkäisyn kannalta, mukaan lukien tupakoinnin lopettaminen, riittävä fyysinen aktiivisuus ja terveellisten ruokailutottumusten toteuttaminen.9 lisäksi verenpainetauti, diabetes mellitus ja kohonneet kolesteroliarvot ovat tärkeitä iskeemisen aivohalvauksen riskitekijöitä. Terveydenhuollon tarjoajien on työskenneltävä potilaiden kanssa näiden riskitekijöiden tavoitetason saavuttamiseksi. Potilailla, joilla oli oireinen ICAD , elintapamuutosten ja riskitekijäkontrollin (verenpaineen tavoite <140/90 mm Hg, LDL <70 mg / dL ja diabetes mellitus) arvioitiin olevan tehokkain uusiutumisriskin vähentämisessä korostaen näiden tekijöiden merkitystä antitromboottisessa hoidossa.7 sammprisin post hoc-analyysi kuitenkin osoitti, että ICAD-potilailla tärkein tekijä oli tavoitellun fyysisen aktiivisuuden saavuttaminen, ja aivohalvauksen uusiutuminen väheni 40%.7 koska multimodaalisten elämäntapojen ja riskitekijöiden muutosinterventioiden toteuttaminen on haasteellista, tarvitaan tutkimuksia, joilla testataan aivoinfarkteja ehkäisevien klinikoiden ja terveydenhoitovalmentajien hyödyllisyyttä auttaa potilaita, joilla on oireinen ICAD riskitekijöiden hallinnassa ja edistää terveellisiä elintapoja, jotka voivat johtaa toistuvien aivoinfarktien riskin vähenemiseen.

lipidejä alentavat hoidot

ensimmäinen näyttö statiinien tehokkuudesta sekundaaristen aivohalvausten ehkäisyssä tulee SPARCL-tutkimuksesta (Stroke Prevention by Agressive Reduction in kolesteroli Levels), jossa osoitettiin, että atorvastatiini 80 mg päivässä vähensi toistuvan aivohalvauksen riskiä lumelääkkeeseen verrattuna (HR, 0, 84 ).11 suuntaus sekundaariseen aivohalvauksen ehkäisyyn havaittiin myös potilailla, joiden indeksin aivohalvaus johtui suuresta valtimon ateroskleroosista (HR, 0,70 ), vaikka otoskoko ei ollut tarpeeksi suuri vastatakseen tähän kysymykseen lopullisesti.Tästä huolimatta korkean intensiteetin statiinihoito on oireenmukaista ICAD: tä sairastavien potilaiden hoidon standardi, ja tätä hoitoa käytettiin SAMMPRISIN hoidossa.

statiinien lisäksi on tutkittu myös muita lipidiarvoja alentavia lääkeaineita, joita ei kuitenkaan ole tutkittu ICAD-potilailla. Satunnaistettu tutkimus osoitti, että potilailla, joilla oli kohonneet triglyseridiarvot ja sydän-ja verisuonitauti tai diabetes, REDUCE–IT-tutkimus (sydän-ja verisuonitapahtumien vähentäminen Ikosapentilla etyyli-interventiolla) ikosapentilla etyylillä oli pienempi iskeemisten tapahtumien riski (HR, 0, 75 ).Lisäksi tuore meta-analyysi osoitti, että PCSK9: n (proproteiinikonvertaasi subtilisiini/Kexin tyyppi 9) eston käyttöön hyperlipidemiaa tai ateroskleroottista sydän-ja verisuonitautia sairastavilla potilailla liittyi pienempi riski merkittäviin sydän-ja verisuonitauteihin kohdistuviin haittatapahtumiin ja vaikutus aivohalvauksen riskin vähentämiseen saavutti tilastollisen merkitsevyyden (suhteellinen riski 0, 78 ; P=0, 0005).Tämän vuoksi tarvitaan tutkimuksia näiden hoitojen hyödyllisyyden selvittämiseksi potilailla, joilla on oireinen ICAD ja joiden tarkoituksena on vähentää aivoinfarktiriskiä.

kohdistaminen tulehdukselliseen kaskadiin

tulehduksen loppupään biomarkkereihin, kuten herkkään C-reaktiiviseen proteiiniin ja interleukiini-6: een, liittyy suurentuneeseen sydän-ja verisuonitapahtumien riskiin kolesteroliarvoista riippumatta.Interleukiini-1β on sytokiini, joka on keskeinen interleukiini-6: ta säätelevän tulehdusreaktion kannalta. Interleukiini-1β: n kohdistaminen kanakinumabiin (joka on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta—aine) CANTOS—tutkimus (Tulehduslääkitys Kanakinumabilla ateroskleroottiseen tautiin) osoitti, että 150 mg: n annos kanakinumabia johti merkitsevästi pienempään toistuvien sydän-ja verisuonitapahtumien esiintyvyyteen lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta lipiditason laskusta (HR, 0, 85 ; P=0, 021).16 kanakinumabi johti kuitenkin suurempaan verenmyrkytykseen liittyvien kuolemantapausten määrään, ja valmistaja pysäytti sydän-ja verisuonitautien kehityksen. Lisäksi Colcot (kolkisiini Cardiovascular Outcomes-tutkimus) osoitti, että pieniannoksinen kolkisiini verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli äskettäin sydäninfarkti, vähensi sydän-ja verisuonitapahtumien riskiä (HR, 0, 77 ; P=0, 02) sekä aivohalvausta (HR, 0, 26 ).Tulevaisuudessa tarvitaan 17 tutkimusta, joissa tutkitaan anti-inflammatorisia hoitoja erityisesti oireisen ICAD: n hoidossa.

kirurgiset tai endovaskulaariset hoidot

Stenting

lääketieteellisestä hoidosta huolimatta oireilevaan ICAD: hen liittyy suuri aivohalvauksen uusiutumisen ja kuoleman riski, mikä on motivoinut tutkijoita löytämään tehokkaampia hoitomenetelmiä, mukaan lukien toimenpidetoimenpiteet. Ensimmäinen onnistunut kallonsisäinen pallolaajennus raportoitiin vuonna 1980, ja useat tapaussarjat ja retrospektiiviset tutkimukset ovat kuvanneet tämän tekniikan toteutettavuutta ja tuloksia.18 vuonna 2005 Food and Drug Administration hyväksyi siipien kärkivälin Stenttijärjestelmän potilaille, joilla oli anamneesissa 50-99% ICAD-ahtauma ja ohimenevä aivoverenkiertohäiriö/aivohalvaus antitromboottisen hoidon aikana. Vaiheen I tutkimus ja 2 rekisterit osoittivat, että 30 päivän aivohalvausprosentti oli 4, 4-9, 6%.19 lupaavat prospektiiviset rekisteritiedot avasivat oven satunnaistetuille kliinisille kokeille sen arvioimiseksi, oliko stenting parempi kuin lääketieteellinen johto yksin.

SAMMPRIS trial3 oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin kallonsisäistä pallolaajennusta ja stentointia siipien kärkivälin Stenttijärjestelmällä potilailla, joilla oli oireinen ICAD, joka aiheutti 70-99% stenoosia. SAMMPRIS satunnaisti 451 potilasta pallolaajennukseen ja stentingiin sekä aggressiiviseen lääketieteelliseen hoitoon vs. aggressiivinen lääketieteellinen hoito yksin. SAMMPRIS-hoito keskeytettiin varhain, koska stenting-hoitoryhmässä esiintyi enemmän 30 päivän aivohalvauksia tai kuolleisuutta verrattuna aggressiiviseen lääketieteelliseen hoitoon (14, 7% vs 5, 8%; P=0, 002). Lääkehoidon paremmuus säilyi ≤2 vuotta indeksitapahtumasta.20 VISSIT-tutkimuksessa (Vitesse Intrakraniaalinen Stenttitutkimus iskeemisen aivoinfarktin hoitoon) käytettiin erilaista Stenttijärjestelmää, mutta se osoitti myös, että lääkehoito oli parempi kuin aivohalvauksen tai kuoleman 30 päivän päätepiste (9, 4% verrattuna 24, 1%: iin; P=0, 05).21 näiden tietojen perusteella nykyisissä ohjeissa suositellaan, ettei stenting-hoitoa aloitettaisi potilailla, joilla on oireinen ICAD.9

vuonna 2012 Food and Drug Administration päivitti Siipivälistentin merkintöjä rajoittaen sen käytön tiettyihin potilasryhmiin. Tällä hetkellä stentti on hyväksytty 22-80-vuotiaille potilaille, joilla oli ≥2 aivohalvausta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta, joilla oli viimeisin aivohalvaus >7 päivää ennen suunniteltua siipien kärkiväliä koskevaa hoitoa, joilla oli 70-99% ICAD: n aiheuttama ahtauma, joka johtui toistuvasta aivoinfarktista, ja jotka olivat toipuneet hyvin aiemmista aivohalvauksista Rankin-asteikon muutetulla pisteytyksellä ≤3 tai vähemmän ennen siipien kärkiväliä. WEAVE trial (Wingspan Stent System Post Market Surveillance) oli Food and Drug Administrationin valtuuttama postmarket-rekisteri, jonka tehtävänä oli arvioida Siipivälin periprocedural safety in the wingspan in the treatment of symptomaattinen ICAD.22 yhteensä 152 potilasta täytti food and Drug Administrationin etiketin mukaisen käytön, jossa periprocedural stroke, intrakraniaalinen verenvuoto tai kuolleisuus oli odotettua pienempi (2, 6%), pienempi kuin välianalyysissä asetettu 4%: n periprocedural event rate. WEAVE-aineisto vahvistaa siipien kärkivälin stentin käyttöä rajallisella alaryhmällä oireilevia ICAD-potilaita, jotka epäonnistuvat aggressiivisessa lääkehoidossa. Lisäksi pallolaajennus on ehdotettu mahdollisesti turvallisempi vaihtoehto pallolaajennus plus stenting, mutta tämä tarvitsee lisätutkimuksia.

viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla on oireinen ICAD ja joilla on merkkejä distaalisen perfuusion tai verenkierron heikentymisestä, on suurempi riski uusiutua lääkehoidossa. Esimerkiksi Veritas-tutkimus (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke) osoitti, että potilailla, joilla on oireinen selkärankaisten sairaus, heikentynyt distaalinen virtaus on voimakas toistuvien tapahtumien ennustaja (HR, 11, 55 ; P=0, 008).23 toinen tutkimus osoitti, että potilailla, joilla oli oireinen ICAD, johon liittyi kallonsisäinen kaulavaltimo tai keskimmäisen aivovaltimon proksimaalinen osa (MCA), toistuvan aivohalvauksen riski oli suurempi niillä potilailla, joiden infarkti kesti enintään >6 sekunnin perfuusioviive oli ≥15 mL (vs. Ei yhtään)24 tai rajavyöhykkeellä (vs. raja-alue).25 lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan määritellä distaalisen perfuusion tai verenkierron heikentymisen optimaaliset raja-arvot sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joille stenting aiheuttaa pakottavan riski-hyötyprofiilin tässä suuren riskin ryhmässä.

kirurgisia vaihtoehtoja

ohitusleikkausta on tutkittu potilailla, joilla on oireenmukainen sisäisen kaulavaltimon ateroskleroosi tai MCA. EC / IC Bypass-tutkimuksessa (International Cooperative Study of Extracranial/Intrakranial Arterial Anastomosis) satunnaistettiin 1377 potilasta, joilla oli oireenmukainen sisäinen kaulavaltimo vs. MCA stenoosi, lääketieteelliseen hoitoon ja ohitusleikkaukseen, joka liittyi pinnalliseen ohimovaltimoon ja MCA: han. Tässä tutkimuksessa ohitusleikkauksesta ei ollut hyötyä lääketieteelliseen hoitoon verrattuna etenkään potilailla, joilla oli vaikea MCA-ahtauma (N=109 potilasta) ja aivohalvauksen uusiutumisriski oli suurempi ohitusleikkausta saavilla potilailla (44% vs 23, 7%; P=0, 04).

toinen kirurginen vaihtoehto on enkefaloduroarteriosynangioosi, jota on tutkittu paljon Moyamoyan tautia sairastavilla potilailla. ERSIAS-tutkimuksen (Enkefaloduroarteriosynangioosin revaskularisaatio potilailla, joilla on oireinen kallonsisäinen valtimon ahtauma) alustavat tiedot osoittivat, että 52 potilaalla, joilla oli vaikea oireinen sisäinen kaulavaltimo-tai MCA-ahtauma ja heikentynyt distaalinen perfuusio, enkefaloduroarteriosynangioosi oli suhteellisen turvallinen ja 9, 6% kuoli 30 päivän kuluttua tai uusiutui iskeeminen aivohalvaus samalla alueella 1 vuoden kuluttua (NCT01819597). Siksi potilaita, joilla on oireinen ICAD ja näyttöä distaalisen perfuusion tai virtauksen heikkenemisestä, voidaan harkita otettavaksi mukaan tutkimuksiin, joissa arvioidaan kirurgisen revaskularisaatiomenetelmän, kuten enkefaloduroarteriosynangioosin turvallisuutta ja tehoa.

johtopäätökset

ICAD-potilaiden hoidot ovat kehittyneet, mutta se on edelleen yleinen aivoinfarktin aiheuttaja maailmassa ja liittyy suhteellisen suureen uusiutumisriskiin. Lääketieteellinen hoito on edelleen ICAD-potilaiden hoidon standardi, ja tämä sisältää antitromboottisen hoidon, aggressiivisen riskitekijän hallinnan ja elämäntapamuutokset. Tulevia tutkimuksia tarvitaan tutkimaan uusia hoitoja, joilla pyritään optimoimaan lääketieteellinen hoito, kohdistaa tulehdus, ja tunnistaa ne, jotka voivat hyötyä revaskularisaatio menettelyjä. Näissä tutkimuksissa olisi otettava huomioon aivoinfarktin taustalla oleva mekanismi, ja niissä olisi oltava potilaita Pohjois-Amerikasta, Aasiasta ja Euroopasta, jotta löydökset olisivat mahdollisimman yleisiä.

alaviitteet