Houstonin yliopiston alkuperäinen kirjasto perustettiin vuonna 1927, jolloin koulu tunnettiin nimellä Houston Junior College. Kanssa 1,988 volyymit, kirjasto oli sijoitettu osa San Jacinto High School library, jossa college jaettu rakennus tilaa. Ruth Wikoff oli koulun ensimmäinen ammattimainen kirjastonhoitaja. Wikoffin pyynnöstä rehtori Edison Oberholtzer siirsi kirjaston omaan tilaansa muuntamalla lukion musiikkihuoneen.

sen jälkeen, kun Houstonin Junior Collegesta tuli Houstonin yliopisto vuonna 1934 ja se muutti nykyiselle paikalleen vuonna 1939, kirjasto sijoitettiin Roy G. Cullen Buildingiin; UH: n ensimmäiseen pysyvään rakennukseen. Vaikka kirjastossa oli alun perin vain kolme henkilökuntaa, se jatkoi kasvuaan liittämällä jatkuvasti lisää huoneita rakennukseen. Vuonna 1940 kirjastossa oli yli 12 200 nidettä ja vuonna 1951 jo 50 000. Samana vuonna kirjasto useiden hyväntekijöiden avustuksella ja M. D. Anderson Foundation, pystyi rakentamaan M. D. Anderson Memorial Library uudeksi paikaksi. Hugh Roy Cullen ja Leopold Meyer lahjoittivat tarpeeksi rahaa lisätäkseen 6 000 nidettä kirjastoon ennen kuin se siirrettiin uuteen rakennukseen. Neljä vuotta myöhemmin kirjaston Niteet nousivat 145 000: een, ja menot olivat 200 000 markkaa.

tämän jälkeen yliopisto laajensi kirjastopalveluja luomalla Houstonin yliopiston kirjastojärjestelmän. Weston A. Pettey Optometry Library aloitti lukusalina vuonna 1952, kun College of Optometry avattiin. Sisään 1967, Apteekki kirjasto perustettiin Lamar Fleming rakennuksen kampuksella ensisijaisesti palvelemaan yliopiston College of Pharmacy. Vuonna 2010 Apteekkikirjasto kuitenkin suljettiin ja sen kokoelmat yhdistettiin pääkirjastoon, jotta farmasian Opisto sai tilan takaisin itselleen. Kesällä 2016 Weston A. Pettey Optometry Library-kirjastossa sijaitseva kirjojen ja sidottujen lehtien painokokoelma siirrettiin MD Andersonin kirjastoon tekemään tilaa uudelle Terveystieteiden kirjastolle. Nykyään haaroja on kuusi.

vuonna 1968 MD: hen lisättiin kahdeksankerroksinen torni. Andersonin kirjasto, ja kirjaston ruskea siipi lisättiin vuonna 1977. Merkittävimmät muutokset M. D. Andersonin kirjastoon tapahtuivat vuonna 2004, kun siihen lisättiin uusi siipi. Uusi siipi rakennettiin John O ’ Quinn atriumin ohella kirjaston sisäänkäynniksi ja 24h-oleskelutilaksi. Yliopisto palkkasi Kryptos-kuuluisuuteen kuuluneen James Sanbornin rakentamaan veistoksen kirjastoa varten. A, A-niminen veistos pystytettiin kirjaston eteen kesäkuussa 2004.