krooninen toistuva multifokaalinen osteomyeliitti on tunnustettu sairauskokonaisuudeksi useiden vuosikymmenien ajan. Se on monitahoinen sairaus. Diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin, radiologisiin löydöksiin ja luubiopsian tuloksiin. On olemassa useita diagnostisia kriteereitä ehdotetaan tämän ehdon, uusimmat ovat Roderick et al. . Mukaan Zhao et al. näitä ohjeita tulee noudattaa kliinisessä käytännössä, ja niiden soveltaminen tyypillisissä tapauksissa voi estää tai minimoida luubiopsian tarpeen . Taudin tunnistamiseen ja luonnehtimiseen ei kuitenkaan ole yhtenäistä protokollaa . Meidän tapauksessamme biopsiatulokset olivat välttämättömiä, sillä erilaisia luunseesioita ja epämuodostumia löytyi yhdessä erittäin kohonneiden tulehdusmerkkiaineiden kanssa. Lisäksi mahdolliset onkologiset tilat, kuten osteoblastooma, osteosarkooma ja muut, oli suljettava pois . Luubiopsiassa todettiin kaikki luutulehduksen vaiheet, ja fibroosi havaittiin yhdessä plasmasolujen (jotka edustavat adaptiivista immuniteettia) ja neutrofiilien (jotka vastaavat synnynnäisestä immuuniaktivaatiosta) läsnäolon kanssa . Nämä löydökset yhdessä oireisen C-ANCA: han liittyvän munuaisten vaskuliitin ja syvän laskimotromboosin kanssa havainnollistivat entisestään immuunijärjestelmän häiriöitä.

tällä hetkellä on yhä enemmän CRMO-tapauksia, jotka liittyvät muihin autoinflammatorisiin ja autoimmuunisairauksiin. Eri tietojen mukaan löysimme kaksi muuta CrMo-tapausta, jotka lopulta kehittivät GPA: n . Kummassakin tapauksessa ilmeni kuitenkin tyypillisiä merkkejä hengitysteiden vaurioista. Meidän tapauksessa esitetty eristetty C-ANCA-liittyvä munuaisten vaskuliitti ilman hengitysteiden vammoja otorinolaryngologisessa tutkimuksessa tai keuhkojen CT. Meidän tapaus täyttää kolme kriteeriä kuudesta GPA diagnoosi ehdottama EULAR / PRINTO / PRES . Mutta kysymys on edelleen, jos granulomatoottinen vaurioita luut ovat ilmentymä erillinen luuston tulehduksellinen sairaus, joka lopulta aiheutti munuaisten vaskuliitti (komplikaationa jatkuva krooninen tulehdus) tai jos tämä sporadinen CRMO voisi olla tuki-ja liikuntaelimistön ilmentymä GPA . CRMO-patogeneesiä koskevat viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että pro – ja anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini 6: n (IL-6), tuumorinekroositekijä alfan (TNFa) ja interleukiini 10: n (IL-10), välinen tasapaino on häiriintynyt . Wilde et Allin tutkimuksessa osoitettiin myös IL-10: tä tuottavien solujen väheneminen ANCA: han liittyvässä vaskuliitissa. . Se voi viitata näiden kahden ehdon mahdolliseen yhteyteen.

lisäksi on raportoitu, että Anca-vaskuliittiin liittyvä jatkuva tulehdus ja endoteelin toimintahäiriö lisää tromboottisten tapahtumien määrää ja on yhteydessä aktiiviseen tautivaiheeseen . Potilaan munuaisbiopsiassa näkyi aktiivinen vaskuliitti. Lisäksi hänellä oli nefroottinen proteinuria, jonka tiedetään lisäävän tromboosiriskiä . Testit proteiini C: n, proteiini S: n tai antitrombiinin puutteista, fosfolipidivasta-aineista ja tekijä V: n Leiden-mutaatiosta olivat kuitenkin negatiivisia, mikä viittaa muiden hyperkoagulaatiomekanismien mahdollisuuteen. Hyytymiskaskadin aktivoitumiselle on esitetty useita hypoteeseja myös silloin, kun tunnettuja hyperkoaguloituvia riskitekijöitä ei ole havaittu, kuten endoteelisolujen nekroosi ja niiden verenkierto veressä, laajalle levinnyt endoteelihäiriö tai trombosyyttien aktivaatio .

mielenkiintoista on, että yhdessä CRMO-luuvaurioiden kanssa muutama solu oli positiivinen IgG: lle ja IgG4: lle, mikä viittaa toiseen harvinaiseen patologiaan, IgG4: ään liittyvään sairauteen. Tähän mennessä IgG: hen liittyviä tautitapauksia on todettu vain 25 lapsipotilaalla, ja niissä on yleensä mukana silmä-ja parenkyymisoluja, joiden histologiset tulokset ovat positiivisia IgG4-soluille . Vaikka veren IgG4-pitoisuudet olivat hieman koholla viitearvoihin verrattuna (Taulukko 4), potilaallamme ei havaittu muita elinvaurion oireita tai merkkejä. Myös munuaisten histologinen tutkimus oli negatiivinen IgG-soluille. Muutamat tutkimukset ovat osoittaneet, että seerumin IgG4-pitoisuuksien nousu voi johtua monista sairauksista, kuten vaskuliitista . Tämä voi olla syy meidänkin tapauksessamme.

potilaallamme oli useita vakavia metabolisia puutteita, kuten hypokalsemia, hypomagnesemia ja osteoporoosiin johtanut lisäkilpirauhasten liikatoiminta. Näiden havaintojen yhteydessä tarkasteltiin muiden metabolisten luusairauksien mahdollisuutta (kuten Camurati-Engelmanin oireyhtymä ja hyvänlaatuinen hyperostoosi-pachydermoperiostoosi). Tiettyjen iholeesioiden ja MAGNEETTIKUVAUSTULOSTEN puuttuminen tuki kuitenkin voimakkaasti CRMO-diagnoosia eikä kahta muuta diagnoosia. Tietoa CRMO: n ja kalsiumaineenvaihdunnan yhteydestä ei vielä ole.

harkitsimme myös muutamia mahdollisia tiloja, jotka olisivat voineet aiheuttaa hyperparatyreoosia meidän tapauksessamme. Ensinnäkin uskomme, että hypokalsemia on saattanut kehittyä munuaisvaurion ja kalsitriolin tuotantohäiriöiden vuoksi, mikä tunnetaan hyvin sekundaarisessa hyperparatyreoosissa. Tätä teoriaa voivat tukea tuntemattoman ajan kestänyt munuaisten vajaatoiminta ja D3-vitamiinin hypovitaminoosi. Koska potilaallamme ei ollut valituksia, hänen seerumin kreatiniini-ja D3-vitamiinitasojaan ei tarkistettu useaan vuoteen. Toisaalta on epätodennäköisempää, että vain munuaisten vajaatoiminta olisi voinut vaikuttaa kalsiumaineenvaihduntaan, koska se ei ollut vaikea otettaessa. Lopuksi, kuten ATA et al. , korkea vaihtuvuus luun aineenvaihduntaa voisi olla todennäköisin selitys osteoporoosi ja lisäkilpirauhasten liikatoimintaa tässä CRMO tapauksessa. Tarkempi seuranta kalsiumaineenvaihdunnan ehkä aiemmin vihje hyperparatyreoosi ja munuaisten vajaatoiminta, koska useita luun vaurioita diagnosoitu ensimmäisen jakson jälkeen CRMO 6 vuotta sitten.

krooninen toistuva multifokaalinen osteomyeliitti on hyvin monipuolinen sairaus. Immunologisten vikojen ja geenimutaatioiden mahdollista yhteyttä on selvitetty useissa tutkimuksissa. Eri tiedot osoittavat, että geneettinen aineenvaihdunta virheet ovat vastuussa joitakin CRMO oireyhtymät, esimerkiksi pstpip1 geeni liittyy pyogeeninen niveltulehdus, pyoderma gangrenosum ja akne (PAPA) oireyhtymä sekä vikoja Lpin2 johtaa Majeed oireyhtymä . Muutamat tutkimusryhmät ehdottivat yhteyttä sporadisten CRMO: n ja geenivirheiden välillä pitkin 18Q-kromosomia . Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan. Ei ole tietoja, jotka osoittavat erityistä geenivirheitä useimmissa satunnaisissa tapauksissa, erityisesti ne, jotka liittyvät muihin tiloihin, kuten GPA, dermatomyosiitti ja muut auto-immuunisairaudet. Potilaallemme tehtiin pstpip1-geenimutaation geenitestaus, joka oli negatiivinen.

huolimatta useista yrityksistä ymmärtää CRMO-patogeneesiä ja suosia diagnostisia prosesseja, ei ole toistaiseksi havaittu auto-vasta-ainetuotantoa, mikä tukee tämän tilan auto-inflammatorista patogeenista mekanismia . Meidänkään tapauksessamme ei havaittu korkeita vasta-ainetittereitä. Kuitenkin löytyi useita erilaisia autovasta-aineita. Anti-PCNA-vasta-aineita tiedetään esiintyvän Sjögrenin oireyhtymässä, mutta tällä potilaalla ei ollut kliinisiä merkkejä silmä-tai suuoireista . Havaitsimme myös anti-CENP B-vasta-aineiden esiintymisen, joita yleensä nähdään systeemisessä skleroosissa . Silti potilaallamme ei ollut Raynaud ’ n ilmiötä, ihovaurioita tai muita merkkejä systeemisestä skleroosista. Lisäksi tulehduksellinen prosesseja eikä vasta-ainetuotanto oli hallitseva koko aikana taudin.

CRMO: n viimeaikaiset tutkimukset ovat johtaneet patogeenisten mekanismien parempaan ymmärtämiseen ja edistäneet hoidon paranemista seuraavasti. NSAID-monoterapian uskotaan vaikuttavan osteoklastien aktivaatioon estämällä prostaglandiineja ja siten vaikuttamalla luun uudelleenmuodostukseen . Lisäksi glukokortikoidien osoitettiin olevan tärkeitä yleisen tulehdusvasteen pysäyttämisessä, jolloin niillä oli joissakin tapauksissa positiivinen vaikutus . Luun resorption estäjät voivat olla tehokas hoitovaihtoehto , kun otetaan huomioon CrMo: ssa tehdyt viimeaikaiset tutkimukset luun uudismuodostuksesta ja aiemmat raportit osteoklastien lisääntyneestä aktiivisuudesta luun histologisissa näytteissä. Lisäksi bisfosfonaatit ovat voimakkaita osteoklastien toiminnan estäjiä ja ne saattavat vähentää luun vaihtuvuutta. Lisäksi ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi toistuvissa tapauksissa ja tapauksissa, joissa ensilinjan lääkitys ei tehoa . Hyvin vaikeissa tapauksissa biologisella hoidolla, esimerkiksi IL-1: llä tai TNF-α: n estäjillä, on ollut suotuisa vaikutus ja taudin eteneminen on ollut vähäistä .

potilaamme ei tuntenut kipua eikä fyysistä toimintakykyä lähellä CRMO-leesio-alueita. Nikamamurtumia ei myöskään ole tähän mennessä havaittu, eikä CRMO: lle ole määrätty lisähoitoa. Vaskuliitin hoitoon annettiin ainoastaan jatkuvaa pientä prednisoniannosta ja suuria kalsium-ja alfakalsidolilisäannoksia osteoporoottisten muutosten hoitoon.

kliinisten ohjeiden mukaan hoidettavan alueen kivunlievitystä pidetään yhtenä tärkeimmistä kliinisen tilan paranemisen kriteereistä. Huolimatta mitään erityistä hoitoa, potilaallamme ei ollut valituksia 6 vuotta alkuperäisen diagnoosin jälkeen. Silti CRMO: n eteneminen oli ilmeistä, sillä magneettikuvauksessa oli uusi leesio ja kivuttomat luuston epämuodostumat olivat taudin kroonisen kulun komplikaatio. Mielenkiintoista on, että tämä ilmiö on kuvattu ennen kuin se osoittaa, että aktiivinen CRMO löytyy magneettikuvauksessa sekä ilman valituksia että erilaisten hoitovaihtoehtojen jälkeen, jopa yli 10 vuotta alkuperäisen luuvamman jälkeen. Näistä tiedoista huolimatta ei tiedetä, onko näillä kliinisesti huomaamattomilla ja kivuttomilla leesioilla kliinistä merkitystä taudin etenemiseen ja kuinka kauan hoitoa tulisi antaa, ts .täydellisen radiologisen remission saavuttamiseen tai kliinisten ja laboratorioarvojen paranemiseen. Kun tämä otetaan huomioon ja pyritään seuraamaan mahdollisia vakavia komplikaatioita (kuten nikamamurtumia ilman valituksia), suositellaan koko kehon magneettikuvausta lyhyillä tau inversion recovery (STIR)-kuvilla, koska sen osoitettiin olevan erittäin herkkä CRMO-leesion aktiivisuuden arvioinnissa . Hyvin ajoitetussa magneettikuvauksessa voi näkyä luuturvotus ennen eroosioiden ja/tai skleroosin ilmaantumista . Meidän tapauksessamme vertaileva luun skintigrafia tehtiin rinnakkain yksi teki 6 vuotta sitten. Yksi uusi CRMO-vauriokohta löytyi oikealta kiertoradalta. Aiemmin diagnosoiduissa leesioissa ei havaittu negatiivista etenemistä. Oikean silmänympärysalueen magneettikuvauksessa havaittiin skleroottisia muutoksia ilman luuödeemaa, mikä viittasi jatkuvaan tulehdusprosessiin, joka oli todennäköisesti kehittynyt kuukausien tai jopa vuosien kuluessa, kun potilas oli oletettavasti oireeton ja taudin hyvänlaatuinen kulku. Kun otetaan huomioon muut tapaukset, joissa potilaille lopulta kehittyi C-ANCA: han liittyvä vaskuliitti, ehdotamme, että potilaita, joilla on useita CRMO-leesioita, tulisi seurata tarkasti kroonisen tulehduksen suhteen, vaikka taudin aktiivisuuteen ei liity merkkejä tai oireita.

viime aikoina Hofmann et al on tehnyt tutkimusta uusista biomarkkereista CRMO-diagnoosia ja CrMo-etenemisen seurantaa varten. Se osoitti, että jotkin interleukiinipitoisuuksien muutokset (IL-6, IL-12, eotaksiini ja muut) muuttuivat merkitsevästi CRMO-taudin aikana, eli niitä voitaisiin mahdollisesti käyttää CRMO-aktiivisuuden merkkiaineina . Mielestämme nämä biomarkkerit olisivat erityisen hyödyllisiä epätavallisissa tapauksissa epätyypillisillä kliinisillä kursseilla, kun joitakin seurantavälineitä, esimerkiksi PedsCNO-pistemäärää, on vaikea soveltaa objektiivisesti.