vuonna 2019 eturauhassyöpä (PCA) vastaa lähes joka viidettä uutta syöpädiagnoosia miehillä Yhdysvalloissa.1 useiden viime vuosien aikana eturauhassyövän (PCA) yleisyys väheni noin 7% vuodessa.1 esiintyvyyden jyrkkä lasku johtuu yleisesti eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) vähentymisestä vuosina 2008-2013. PSA-seulonnan vähentyneen käytön syynä olivat Yhdysvaltojen (US) Preventive Services Task Forcen suositukset rutiininomaista PSA-seulontaa vastaan. Tämä oli D-luokan suositus erityisesti 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille miehille, joka julistettiin vuonna 2008 ja laajennettiin myöhemmin kaikkiin miehiin vuonna 2011, koska ylidiagnosointi-ja ylihoitohuolet ovat lisääntyneet.2 vaikka PSA-testauksen esiintyvyys lakkasi vähenemästä ja vakiintui vuosina 2013-2015, seulonnan vähentämisen vaikutus pitkälle edenneen taudin ilmaantuvuuteen on edelleen epäselvä. Analyysi laajasta syöpärekisteristä, joka kattaa 89 prosenttia Yhdysvaltain väestöstä, raportoi, että PCa: n yleinen väheneminen peittää itse asiassa etävaiheen diagnoosien lisääntymisen vuodesta 2010 iän ja rodun välillä.4
annetusta hoidosta riippumatta noin 20-30% potilaista, joilla on paikallinen PCa, etenee metastasoituneeseen sairauteen, jota hoidetaan yleisesti hormonihoidolla.5 Tämä voidaan antaa kirurgisella kastraatiolla (kahdenvälinen orkiektomia) tai lääketieteellisellä kastraatiolla androgeenideprivaatiohoidolla (ADT). Molemmilla menetelmillä saavutetaan seerumin testosteronin kastraattitaso, jota pidetään standardina metastaattisen hormoniherkän PCA: n (mHSPC) hoidossa. MHSPC: n kohtalona on kuitenkin edetä metastaattiseen kastraattiresistenttiin eturauhassyöpään (mCRPC).6 kastraattiresistentti eturauhassyöpä (CRPC) määritellään taudin etenemiseksi huolimatta kastraatin testosteronitasojen saavuttamisesta (seerumin testosteroni < 50 ng/dL tai 1.7 nmol / L), ja voi esiintyä joko seerumin PSA-tasojen jatkuvana nousuna, aiemman sairauden etenemisenä ja/tai uusien etäpesäkkeiden ilmaantumisena.7 CRPC: n elinajan mediaani on noin kolme vuotta8, ja siihen liittyy merkittävä elämänlaadun heikkeneminen.9 tarkka mekanismi siirtyminen mHSPC mCRPC on vielä epäselvää. Tiedetään kuitenkin, että androgeenien kastraattitasoista huolimatta androgeenireseptori (AR) pysyy aktiivisena ja jatkaa PCA: n etenemistä CRPC: ssä.10 Tämä on johtanut uusien aineiden kehittämiseen, joiden tarkoituksena on edelleen vähentää androgeenituotantoa tai estää AR-toiminto. On kuitenkin olemassa muita biologisia reittejä, jotka toimivat riippumatta androgeenin signaloinnista ja johtavat myös CRPC: hen.
mHSPC-tilan hoitovaihtoehdoissa on tapahtunut useita merkittäviä muutoksia, jotka ovat johtaneet huomattavaan eloonjäämishyötyyn (KS. ”metastaattisen Hormoniherkän eturauhassyövän nopeasti kehittyvä hoitostrategia”-linkki), mukaan lukien kemoterapian käyttöönotto CHAARTED study11-ja STAMPEDE-tutkimuksissa,12 abirateroniasetaatin ja prednisonin lisääminen LATITUDE study13-ja STAMPEDE-tutkimuksissa,14 entsalutamidin lisääminen ARCHES trial15-ja ENZAMET-tutkimuksissa, 16 Ja lopuksi apalutamidin lisääminen, oraalinen ei-steroidinen antiandrogeeni, joka pitää entsalutamidi sitoutuu suoraan AR: n ligandeja sitovaan domeeniin ja estää AR-translokaation, DNA: n sitoutumisen ja AR-välitteisen transkription.17 TITAN-tutkimus osoitti kokonaiselinaikahyötyä apalutamidilla hoidetuilla mHSPC-potilailla.18 Apalutamidista on myös ollut hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna ei-metastaattisen CRPC: n (nmcrp) yhteydessä Spartan faasin 3 lumekontrolloidussa tutkimuksessa,19 samanlaista hyötyä kuin entsalutamidilla hoidetuilla nonmetastaattisella kastraattiresistentillä eturauhassyövällä (nmCRPC) PROSPER trial20-tutkimuksessa (KS.linkki ”the novel treatments for the non-metastasated castrate-resistent prostate cancer”). Nämä hoidon edistysaskeleet mHSPC-ja nmCRPC-ympäristössä ovat herättäneet kysymyksen siitä, mitä hoitovaihtoehtoja mCRPC-ympäristössä oleville potilaille tulisi tarjota.21
CRPC-potilaiden hoito on muuttunut dramaattisesti viimeisten 15 vuoden aikana. Ennen vuotta 2004, jolloin primaarinen ADT ei tehonnut, hoitoja annettiin ainoastaan palliaatioon. The landmark trials by Tannock et al.22 ja Petrylak et al.Vuonna 2004 otettiin ensimmäisinä käyttöön mCRPC-potilailla dosetakselin solunsalpaajahoito, jonka osoitettiin parantavan heidän elossaoloaan. Koska dosetakseli oli kuitenkin FDA: n hyväksymä, viisi muuta hyödyllistä ainetta, joilla on eloonjäämisetu, on FDA: n hyväksymä satunnaistettujen kliinisten tutkimusten perusteella (Taulukko 1). Näitä ovat entsalutamidi ja abirateroni, jotka vaikuttavat erityisesti androgeeniakseliin, sipuleucel-T: hen, joka stimuloi immuunijärjestelmää;24 cabatsitakseli, joka on toinen kemoterapeuttinen aine;25 ja radium-223, radionuklidihoito.26 muut hoidot mCRPC ovat osoittaneet parantaa tuloksia, mutta on vielä hyväksynyt FDA ja keskustellaan toisessa tarkastelussa. Koska useiden FDA: n hyväksymien terapeuttisten aineiden määrä on lisääntynyt merkittävästi CRPC-potilailla, kliinikot haastetaan lukuisilla hoitovaihtoehdoilla ja lukuisilla näiden aineiden mahdollisilla sekvensseillä, mikä tekee mCRPC: n kliinisestä päätöksenteosta huomattavasti monimutkaisempaa.
Taulukko 1. Metastaattisen kastraattiresistentin eturauhassyövän hoitoon Yhdysvalloissa hyväksytyt aineet

mCRPC on yleensä heikentävä sairaus, ja potilaat hyötyvät mitä todennäköisimmin monitieteisen ryhmän virallistamasta hoitostrategiasta, johon kuuluu urologeja, lääketieteellisiä onkologeja, säteilylääkäreitä, sairaanhoitajia, psykologeja ja sosiaalityöntekijöitä.28 on välttämätöntä keskustella palliation hoitovaihtoehtoja harkittaessa lisää systeemistä hoitoa, mukaan lukien hallinta kipu, ummetus, anoreksia, pahoinvointi, masennus, ja väsymys.
toinen tärkeä seikka, joka on otettava huomioon määriteltäessä sopivaa hoitojaksoa tässä sairaustilassa, on siihen liittyvät kustannukset. Kun käytettiin malleja, jotka sisälsivät lisää hoitolinjoja ennen dosetakselia tai sen jälkeen, mCRPC-hoidon keskimääräiset kustannukset 28, 1 kuukauden jakson aikana olivat noin 48 000 dollaria potilasta kohti.29 nämä kustannukset ovat melko korkeat, koska potilaat voivat saada useita hoitolinjoja ja saada jatkuvaa lääkäripalvelua sairautensa aikana.
vain kahdessa tutkimuksessa on osoitettu marginaalinen eloonjäämishyöty potilailla, jotka saavat edelleen LHRH – analogeja toisen ja kolmannen linjan hoitojen lisäämisen sijaan.31, 32 tutkimukset ovat osoittaneet, että CRPC ei ole resistentti ADT: lle, vaan pikemminkin yliherkkä sille.10 Hoitovälitteinen valintapaine ADT: n aikana saa AR: n monistumaan ja varmistamaan, ettei tilanne eskaloidu, ADT: tä annetaan edelleen mCRPC-ympäristössä. Hoitovälitteinen valintapaine jatkuu myös koko kasvaimen elinkaaren ajan, mikä tehostaa tarvetta järjestää hoitoja oikein. Koska prospektiivisia tietoja ei kuitenkaan ole, kastraation jatkamisesta mahdollisesti saatava vähäinen hyöty on silti suurempi kuin hoidon vähäinen riski. Lisäksi kaikkia myöhemmin hyväksyttyjä hoitoja on tutkittu miehillä, joilla on jatkuva ADT, mikä lisää toisen syyn, miksi sitä pitäisi jatkaa.
ennen kuin pureudutaan käytettävissä oleviin hoitovaihtoehtoihin, on tärkeää ymmärtää, että täysin oireettomien mCRPC-potilaiden hoidon aloittamisajankohta on vielä epäselvä. Vielä ei tiedetä, onko aikaisempi hoito ylivertaista vai pitäisikö odottaa, kunnes potilas oireilee ja hänelle kehittyy kipua. Ennen hoidon aloittamista on otettava huomioon potilaan nykyiset liitännäissairaudet ja hoidon aloittamisen odotetut haittavaikutukset. Abirateronia saaneet potilaat, joilla oli varhaisen vaiheen mCRPC-arvo cou-AA-302-tutkimuksessa, selvisivät yleensä lähes vuoden pidempään kuin lumelääkettä saaneet potilaat (mediaani OS, 53, 6 kuukautta vs. 41, 8 kuukautta, HR, 0, 61; 95% luottamusväli, 0, 43-0, 87; P = .006).Näin ollen alkuvaiheen mCRPC-potilaat hyötyivät abirateronihoidon aikaisemmasta aloittamisesta. Samassa tutkimuksessa potilaat, joilla oli oireeton tai lievästi oireinen mCRPC, lähtötason PSA < 15, 6 ng/mL abirateronia, saivat myös nopeamman esiintyvyyden ja suuremman PSA-arvon laskun kuin lumelääkkeellä.34 vaikka tällä hetkellä saatavilla oleva tieto on rajallista, se todennäköisesti viittaa siihen, että hoidon aloittaminen aikaisemmin kuin myöhemmin on edullisempaa.33,34

metastaattisen kastraattiresistentin eturauhassyövän ensilinjan hyväksytyt hoitovaihtoehdot

Abirateroni

Abirateroni on antiandrogeeni, joka on 17α-hydroksylaasi/C17, 20-lyaasi (CYP17)-entsyymin estäjä. Faasi III: n cou-AA-302-tutkimuksessa abirateronia arvioitiin 1088 potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa, olivat oireettomia tai lievästi oireisia mCRPC-potilaita, joilla ei ollut sisäelinten etäpesäkkeitä. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan abirateroniasetaattia tai lumelääkettä, jotka molemmat yhdistettiin prednisone35: een (Kuva 1). Potilaiden osituksena oli joko Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – suorituskykyluokka 0 tai 1 ja oireeton tai lievästi oireinen tauti.Ensisijaiset päätetapahtumat olivat OS ja radiographic progression-free survival (rpfs). Tutkimus osoitti, että 22, 2 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen renf-arvot paranivat merkittävästi abirateroniryhmässä (mediaani 16, 5 vs. 8, 2 kuukautta, HR 0, 52, p < 0, 001). Loppujen lopuksi 49, 2 kuukauden seurannan mediaanin jälkeen OS-päätetapahtuma oli merkitsevästi positiivinen (34, 7 vs. 30, 3 kuukautta, HR: 0, 81, 95% CI: 0, 70-0, 93, p = 0, 0033).On tärkeää muistaa, että mCRPC kattaa laajan ennusteen silloinkin, kun se ei ole saanut kemoterapiaa.37 COU-AA-302-tutkimuksen abirateroniryhmän analyysissä potilaiden, joilla ei ollut lähtötilanteessa kipua, normaalit alkalisen fosfataasin ja LDH: n tasot ja alle 10 luustometastaasia, OS: n mediaani oli 42, 6 kuukautta.Potilailla, joilla oli enemmän taudin etenemiseen liittyviä riskitekijöitä, OS: n mediaani oli kuitenkin merkitsevästi lyhyempi.37 arvioitaessa abirateronin toksisuusprofiilia se näytti aiheuttavan enemmän mineralokortikoidiylimäärään ja maksan toimintahäiriöihin liittyviä haittavaikutuksia, mutta nämä olivat useimmiten luokiteltuja 1-2 haittavaikutuksia. Abirateronin osoitettiin olevan yhtä tehokas myös iäkkäillä potilailla (> 75 vuotta).38

Kuva 1. COU-AA-302 study design

Enzalutamide

Enzalutamide on steroideihin kuulumaton antiandrogeeni. PREVALI-tutkimukseen, joka oli satunnaistettu faasin III tutkimus, osallistui 1717 mCRPC-potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa, ja potilaat, joilla oli sisäelinten etäpesäkkeitä, kelpuutettiin myös.Tässä tutkimuksessa entsalutamidia verrattiin lumelääkkeeseen (kuva 2). Vallitseva tutkimus osoitti merkittävää paranemista entsalutamidihoitoa saaneilla potilailla molemmissa ensisijaisissa päätetapahtumissa, joita olivat rPFS (HR: 0, 186; CI: 0, 15-0, 23, p < 0, 0001) ja OS (HR: 0, 706; CI: 0, 6-0, 84, p < 0, 001). Laajennettu seuranta ja lopullinen analyysi vahvistivat entsalutamidin hyödyn OS-ja rPFS-järjestelmässä.78%: lla entsalutamidihoitoa saaneista potilaista PSA-arvon todettiin alenevan yli 50%. Yleisimmät kliinisesti merkittävät haittavaikutukset olivat väsymys ja hypertensio. Entsalutamidi oli yhtä tehokas ja hyvin siedetty myös vanhemmilla miehillä (> 75 vuotta)41 ja niillä, joilla oli tai ei ollut sisäelinten etäpesäkkeitä.42 miehillä, joilla oli maksametastaaseja, ei kuitenkaan näyttänyt olevan havaittavaa hyötyä.MAASTOTUTKIMUKSESSA entsalutamidia verrattiin bikalutamidiin, vanhempaan antiandrogeeniin, satunnaistetussa faasin II kaksoissokkotutkimuksessa, jossa PFS parani merkittävästi (15.7 months vs. 5.8 months, HR: 0.44, p < 0.0001) in favor of enzalutamide.44

Figure 2. PREVAIL study design

Docetaxel

The landmark trial TAX 327 showed a significant improvement in median OS of 2-2.9 months in mCRPC patients treated with docetaxel-based chemotherapy when compared to patients who were treated with mitoxantrone plus prednisone therapy.22 The SWOG 9916 trial compared mitoxantrone to docetaxel and showed similar results23 (Figure 3). Tavallinen ensilinjan kemoterapia on dosetakseli 75 mg/m2 kolmen viikon annoksina yhdistettynä prednisoniin 5 mg kahdesti vuorokaudessa, enintään kymmenen syklin ajan. Dosetakselia annettaessa on otettava huomioon useita tärkeitä ennustavia tekijöitä: sisäelinten etäpesäkkeet, kipu, anemia (HB < 13 g/dL), luustokuvauksen eteneminen ja aiempi estramustiinihoito. Nämä ennustavat tekijät saattavat auttaa vahvistamaan dosetakselivastetta. Näitä ennustavia tekijöitä käyttäen tauti voidaan luokitella matalan, keskitason ja korkean riskin tauteihin, joiden vastaavat MEDIAANIARVIOT ovat merkittävästi erilaiset (25).7 kuukautta, 18, 7 kuukautta ja 12, 8 kuukautta.45 vaikka ikä itsessään ei ole dosetakselihoidon vasta-aihe, potilaiden tulee olla riittävän hyväkuntoisia kestämään tämäntyyppistä hoitoa, ja liitännäissairaudet tulee arvioida ennen hoidon aloittamista. Miehillä, joiden ei uskota sietävän dosetakselin tavanomaista annosta ja annosväliä, annosta voidaan pienentää 75 mg: sta 50 mg: aan/m2 kahden viikon välein, jolloin haittavaikutukset 3. – 4. asteen välillä vähenevät ja hoidon epäonnistumiseen kulunut aika pitenee.46

kuva 3. SWOG 9916 – ja TAX 327 – tutkimusmallit

Sipuleucel-t

Sipuleucel-T, autologinen aktiivinen soluimmunoterapia, osoitettiin faasin III tutkimuksessa (IMPACT-tutkimus), että 512 oireettomalla tai vähäisesti oireilevalla mCRPC-potilaalla saavutettiin elinaikahyötyä placebo24-hoitoon verrattuna (Kuva 4). 34 kuukauden seurannan mediaani oli merkitsevästi korkeampi sipleucel-T-ryhmässä (25, 8 vs. 21, 7 kuukautta,H 0, 78, p = 0, 03).PSA-arvon alenemista ei havaittu hoidon aikana eikä sen jälkeen, ja PFS oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä. Sipuleucel-T: n yleinen sietokyky oli erittäin hyvä, ja useimmiten esiintyi 1-2 asteen haittavaikutuksia. Tällä hetkellä tämä hoito on saatavilla vain Yhdysvalloissa ja ei ole enää saatavilla Euroopassa.

Kuva 4. IMPACT trial design

päätelmät

viimeisten 15 vuoden aikana mCRPC-potilaiden lääkekehityksessä on tapahtunut huomattavaa tieteellistä edistystä ja panostettu lääkekehitykseen. Tämä on johtanut siihen, että FDA on hyväksynyt useita linjoja systeemisiä hoitoja kivun lievitykseen, sairauksien haittavaikutusten minimoimiseen ja käyttöjärjestelmän pidentymiseen. Tähän mennessä raportoidut vaikutukset mCRPC-potilaiden OS: ään ovat edelleen vaatimattomia, minkä vuoksi lisäys on kestänyt vain muutaman kuukauden. On tarpeen parantaa ymmärrystämme mcrpc: n tautibiologiasta, integroida kattava molekylaarinen ymmärrys kastraatioresistenssistä ja analysoida resistenssimekanismeja nykyisille hoidoille tulevan hoidon kehittämisen parantamiseksi. On myös tärkeää investoida ja kehittää ennustavia biomarkkereita, jotka auttavat terapian personoinnissa. Lopuksi, käytännöllisempi huomautus, enemmän tietoa tarvitaan sopiva toisen ja kolmannen linjan hoitoja, ja sekvensointi ja yhdistelmä saatavilla lääkkeitä, käsitellään tarkemmin seuraavassa tarkastelun artikkeli (”Beyond first line treatment of metastatic kastrate-resistent prostate cancer”).
julkaistu: 19. marraskuuta 2019