DIC: n Patofysiologia

hemostaattisen järjestelmän poikkeavuudet DIC: tä sairastavilla potilailla johtuvat hyperkoagulaation ja hyperfibrinolyysin vektorien summasta (Kuva 1). Kun hyperfibrinolyysin vektori on merkittävä ja hallitseva, verenvuoto on ensisijainen oire; tätä tyyppiä kutsutaan verenvuototyypiksi tai hyperfibrinolyysiksi. Tämä muoto DIC nähdään usein potilailla, joilla on leukemia, kuten akuutti promyelocytic leukemia (APL), synnytyssairaudet, tai aortan aneurysmat . Toisaalta, kun hyperkoagulaation vektori on merkittävä ja hallitseva, elimen vajaatoiminta on tärkein oire; tällaista DIC: tä kutsutaan elimen vajaatoimintatyypiksi, hyperkoagulaation hallitsevuustyypiksi tai hypofibrinolyysin tyypiksi DIC: ksi. Tätä DIC: n muotoa havaitaan usein potilailla, joilla on infektio, erityisesti sepsis. Veren sytokiini-ja lipopolysakkaridipitoisuuksien (LPS) huomattavasta noususta johtuvan plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin I (PAI-i) pitoisuuden nousun on raportoitu aiheuttavan hypofibrinolyysiä. Lisäksi sepsispotilailla on neutrofiilien solunulkoisia ansoja (verkkoja) , jotka vapauttavat DNA: ta histonilla, neutrofiilien elastaasilla ja katepsiini G: llä taudinaiheuttajien pyydystämiseksi ja tappamiseksi. Histonit edistävät verisuonten endoteelisolujen apoptoosia ja verihiutaleiden aggregaatiota , kun taas neutrofiilien elastaasi ja katepsiini g hajottavat tfpi-estäjiä (tfpi) trombin muodostumisen edistämiseksi . Lisäksi loukkaantuneista ja kuolleista soluista lähtee korkean liikkuvuuden ryhmän laatikko 1 (HMGB-1) tulehdusreaktion tehostamiseksi.

verenvuoto, elintoimintojen Pettäminen, massiivinen verenvuoto ja oireettomat DIC-tyypit.

kun sekä hyperkoagulaatio-että hyperfibrinolyysivektorit ovat huomattavia ja voimakkaita, tapahtuu suuri verenvuoto, jota seuraa kuolema, jos verensiirtoa ei anneta riittävästi; tällaista DIC-tyyppiä kutsutaan massiiviseksi verenvuodoksi tai kuluttavaksi DIC-tyypiksi. Tätä DIC: n muotoa on havaittu potilailla, joilla esiintyy suurta verenvuotoa suuren leikkauksen jälkeen tai niillä, joilla on synnytyssairaus.

kun molemmat vektorit ovat heikkoja, kliinisiä oireita ei ole juuri lainkaan, joskin kliinisissä laboratoriokokeissa havaitaan poikkeavuuksia; tällaista DIC-tyyppiä kutsutaan oireettomaksi DIC-tai pre-DIC-tyypiksi . Retrospektiivisessä tutkimuksessa pre-DIC: n hoito todettiin tehokkaaksi. Neljän DIC-tyypin diagnoosi ja hoito eroavat toisistaan . Lisäksi DIC: n diagnosointia ja hoitoa vaikeuttaa se, että DIC: n tyypit voivat muuttua tai muuttua. Potilaat, joilla on DIC aiheuttama sepsis (elin vajaatoiminta tyyppi), hematologinen maligniteetti, tai obstetrics (verenvuoto tyyppi) voidaan onnistuneesti hoitaa DIC, kun taas DIC liittyy kiinteitä syöpiä ei välttämättä vastaa standardihoidot . Koska kiinteisiin syöpiin liittyvä DIC eroaa edellä mainituista neljästä DIC-tyypistä, se on analysoitava erikseen.

DIC: n diagnoosi

pisteytysjärjestelmä

erilaiset taustalla olevat kliiniset tilat voivat vaikuttaa laboratorioparametreihin, joita tavallisesti saadaan DIC: n diagnosoimiseksi, kuten maailmanlaajuisiin hyytymistesteihin, trombosyyttiarvoon, protrombiiniaikaan (PT) ja fibrinogeenin, fibrinogeenin ja fibriinin hajoamistuotteisiin (fdps). DIC: n havaitsemisen diagnostisen prosessin helpottamiseksi pisteytysjärjestelmän käyttöä suositellaan kaikissa neljässä eri ohjeessa . ISTH/SSC , Japanin terveys -, työ-ja Hyvinvointiministeriö (Jmhlw) ja Japanin Akuuttilääketieteen yhdistys (JAAM) ovat vahvistaneet kolme erilaista diagnostista kriteeriä , jotka sisältävät samankaltaisia maailmanlaajuisia hyytymistestejä . JMHLW: n pistearvo korreloi hyvin DIC: n vakavuuden kanssa, ja sitä voidaan käyttää taudin lopputuloksen ennustamiseen . ISTH-avoin pisteytys on hyödyllinen ja spesifinen infektiivisten ja ei-infektiivisten etiologioiden aiheuttaman DIC: n diagnosoinnissa . JAAM-pisteet ovat herkkiä septisen DIC: n havaitsemiselle ja korreloivat ISTH: n ja JMHLW: n pisteisiin ja tautitulokseen . Japanissa tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja DIC-tulosten ennustamisessa näiden kolmen diagnostisen kriteerin välillä, mikä viittaa siihen, että pisteytysjärjestelmien käytön lisäksi tarvitaan molekulaaristen hemostaattisten merkkiaineiden tunnistaminen ja maailmanlaajuisten hyytymistestien muutokset. Potilailla, joilla epäillään DIC: tä, voidaan useimmissa tapauksissa diagnosoida häiriö kohtuullisen varmuudella toistamalla ajan mittaan toistuvia testejä. On ehdotettu mallia ei-avoimelle DIC-pisteytysjärjestelmälle, joka sisältää globaalit hyytymistestit, muutokset maailmanlaajuisissa hyytymistesteissä sekä hemostaattiset molekyylimarkkerit .

DIC: n verenvuototyyppi voidaan helposti diagnosoida ISTH overt-DIC-ja JMHLW-kriteereillä, kun taas DIC: n elinvauriotyyppi diagnosoidaan JAAM-diagnostisten kriteerien mukaisesti . Massiivinen verenvuoto (kuluttava) tyyppi DIC voidaan diagnosoida käyttäen mitä tahansa kolmesta diagnostinen kriteeri ; on kuitenkin vaikea diagnosoida oireeton tyyppi DIC käyttämällä näitä kriteerejä. Hemostaattisten molekyylimarkkereiden käyttö on tarpeen oireettoman DIC-tyypin diagnosoimiseksi.

laboratoriokokeet

maailmanlaajuiset hyytymistestit antavat tärkeää näyttöä hyytymistekijöiden aktivoitumisen ja kulutuksen asteesta. Vaikka PT pitenee noin 50%: lla DIC-potilaista jossain vaiheessa kliinistä kuuriaan , poikkeamia havaitaan usein potilailla, joilla on maksasairaus tai K-vitamiinin puutos. Trombosyyttimäärän lasku tai myöhempien mittausten selvä laskusuuntaus on herkkä merkki DIC: stä , vaikka sama suuntaus on havaittavissa myös luuydinsairauksia sairastavilla potilailla. Alentunut fibrinogeenitaso on arvokas indikaattori leukemian tai synnytyssairauksien aiheuttaman DIC-diagnoosin suhteen; sitä ei kuitenkaan havaita useimmilla septisillä DIC-potilailla . Kohonneet fibriiniin liittyvät merkkiaineet (FRMs), kuten FDP , D-dimeeri tai liukoinen fibriini (SF), heijastavat fibriinin muodostumista. SF-määritykset tarjoavat teoreettisia etuja DIC: n havaitsemisessa, sillä ne kuvastavat tarkemmin trombiinin vaikutuksia fibrinogeeniin, vaikka puoliintumisaika on lyhyt. On tärkeää ottaa huomioon, että monet olosuhteet, kuten trauma, viimeaikainen leikkaus, verenvuoto, tai laskimotromboembolia (VTE), liittyvät kohonneeseen FRMs. Luonnollisten antikoagulanttien, kuten antitrombiinin (AT) ja proteiini C: n, pitoisuuksien pieneneminen on yleistä DIC-potilailla. Vaikka AT-aktiivisuuden mittaaminen on hyödyllistä hepariinin täyden tehon saavuttamiseksi, tätä parametria ei voida nopeasti ja helposti mitata kaikissa sairaaloissa. Nämä vaikutukset korreloivat maksan toimintaan ja / tai albumiinipitoisuuteen. DIC-potilailla havaitaan usein adamts13: n (disintegriinin kaltainen ja metalloproteinaasi, jolla on trombospondiinin tyypin 1 motiivit 13) aktiivisuuden laskua ja liukoisen trombomoduliinin (TM), PAI-I: n ja von Willebrandin tekijän propeptidipitoisuuksien nousua, ja niillä on osoitettu olevan ennustavaa merkitystä . Aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT) kaksivaiheisen aaltomuodon on osoitettu liittyvän DIC: hen, ja sillä näyttää olevan positiivinen ennustava arvo taudin suhteen . Vaikka DIC: lle on raportoitu monia houkuttelevia markkereita, mitään yksittäistä merkkiainetta ei voida käyttää pelkästään DIC: n diagnosointiin (Taulukko 2). Tämän vuoksi edellä mainitut neljä ohjetta suosittelevat, että DIC: tä ei voitaisi diagnosoida yhden merkkiaineen tason mukaan vaan pikemminkin laboratoriomarkkeriyhdistelmien perusteella. DIC: n neljästä tyypistä PT, fibrinogeeni ja verihiutaleet ovat tärkeitä parametreja DIC: n massiivisen verenvuototyypin diagnosoinnissa, kun taas fibrinogeeni, FDP ja plasmiini-plasmiini-inhibiittorikompleksi (ppic) ovat tärkeitä DIC: n vuototyypin havaitsemisessa. Samaan aikaan verihiutaleet, PT ja AT ovat tärkeitä dicand-hemostaattisen molekyylimarkkerin, kuten SF: n ja trombiini-AT-kompleksin, elinvauriotyypin diagnosoinnissa.

DIC: n hoito

taustalla olevan sairauden hoito

DIC: n hoidon kulmakivi on taustalla olevien häiriöiden hoito, kuten antibioottien antaminen tai kirurginen salaojitus potilailla, joilla on tartuntatauteja ja syöpälääkkeitä tai leikkaus potilailla, joilla on pahanlaatuisia sairauksia. Kaikki neljä ohjetta ovat tästä samaa mieltä, vaikka DIC-potilaiden taustalla olevan häiriön hoidon tehosta ei ole laadukasta näyttöä. DIC häviää itsestään monissa tapauksissa, kun taustalla oleva häiriö on asianmukaisesti hoidettu ja parantunut. Joissakin tapauksissa tarvitaan kuitenkin lisää tukihoitoa, jolla pyritään erityisesti hyytymisjärjestelmän poikkeavuuksiin. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) all-trans retinoiinihapon (ATRA) käytöstä tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna osoitti, että kuolleisuus oli merkitsevästi pienempi ATRA-ryhmässä . ATRA vaikuttaa APL: n etenemiseen sekä antikoagulanttiin ja antifibrinolyyttisiin vaikutuksiin . Samoin useat sepsiksen ja DIC: n hoidon RCT: t ovat osoittaneet samansuuntaisia parannuksia hyytymishäiriöissä ja DIC: ssä, vaikka tiedot eivät aina ole olleet yhteneviä. Hoitoon taustalla häiriö on ensin tarvitaan potilailla, joilla on verenvuoto, elin vajaatoiminta, ja oireeton tyypit DIC, kun taas verensiirtoja tarvitaan potilailla, joilla on massiivinen verenvuoto tyyppi DIC (Taulukko 3).

verensiirto

selvästi alhaiset verihiutaleet ja hyytymistekijät, erityisesti fibrinogeeni, voivat lisätä verenvuotoriskiä. Edellä mainituissa neljässä ohjeessa suositeltiin trombosyyttikonsentraatin (PC) ja tuoreen pakastetun plasman (FFP) antamista DIC-potilaille, joilla on aktiivinen verenvuoto tai suuri vuotoriski, joka vaatii invasiivisia toimenpiteitä, ilman laadukasta näyttöä. Verihiutaleiden siirron kynnys riippuu DIC-potilaan kliinisestä tilasta. Yleensä PC: tä annetaan DIC-potilaille, joilla on aktiivinen verenvuoto ja trombosyyttiarvo ≦50 × 109/l. paljon matalampi kynnys 10-20 × 109/l on käytössä potilailla, joilla ei ole verenvuotoa ja joille kehittyy DIC solunsalpaajahoidon jälkeen. HEMATOKRIITTIARVOA voidaan antaa korkeampina pitoisuuksina potilaille, joilla muiden kliinisten tai laboratorioominaisuuksien perusteella havaitaan olevan suuri verenvuotoriski . Hematokriittiarvon tai FFP: n verensiirto tehdään yleensä potilaille, joilla on DIC: n massiivinen verenvuoto tai verenvuototyypit. On tarpeen käyttää suuria määriä plasmaa, jotta voidaan korjata hyytymishäiriöt, jotka liittyvät pidentyneeseen APTT-tai PT-arvoon (yli 1, 5 kertaa normaaliarvo) tai alentuneeseen fibrinogeenipitoisuuteen (alle 1, 5 g/dl). Aloitusannokseksi suositellaan kliinisesti 15 ml/kg FFP: tä, ja se annetaan yleensä. Koska tilavuuden ylikuormituksen seurauksia on tarkasteltava tässä yhteydessä, pienemmistä protrombiinikompleksikonsentraattimääristä voi olla hyötyä tässä tilanteessa. Koska massiiviseen DIC-verenvuototyyppiin liittyvät fibrinogeenin erityiset puutteet voidaan korjata antamalla puhdistettua fibrinogeenikonsentraattia tai kryopresipitaattia, näitä hoitoja suositeltiin kolmessa ohjeessa (Taulukko 3). Verikomponenttihoidon vastetta on seurattava sekä kliinisesti että toistuvin trombosyyttiarvojen ja hyytymisparametrien arvioinnein näiden komponenttien antamisen jälkeen. Rekombinantti tekijä VIIa: n tehoa ja turvallisuutta DIC-potilailla, joilla on hengenvaarallinen verenvuoto, ei tunneta, ja tätä hoitoa tulee käyttää varoen tai osana kliinistä tutkimusta.

hepariini

vaikka antikoagulanttihoito on rationaalinen lähestymistapa, joka perustuu siihen käsitykseen, että DIC: lle on ominaista voimakas hyytymisen aktivoituminen, hepariinin käyttöä koskevissa suosituksissa on useita eroja DIC-potilaiden välillä (Taulukko 1) . Terapeuttista hepariiniannosta tulee harkita tapauksissa, joissa tromboosi on vallitseva. Pieni RCT osoitti , että pienimolekyylinen hepariini (LMWH) on parempi kuin fraktioimaton hepariini (UFH) DIC: n hoidossa, mikä viittaa siihen, että LMWH: n käyttö on näissä tapauksissa parempi kuin UFH: n. LMWH: lla saavutettu inhibitiotaso on aktivoidulla hyytymistekijällä Xa (Xa) suurempi kuin trombiinilla. DIC – potilailla on suuri LASKIMOTROMBOEMBOLIATAPAHTUMIEN riski, ja LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN estohoidon antamisesta UFH: n, LMWH: n ja/tai mekaanisten menetelmien avulla on tullut DIC-potilaiden hoidon standardi . Vaikka kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet , että hepariini voi ainakin osittain estää hyytymisen aktivoitumista DIC: n yhteydessä, ei ole olemassa RCT-menetelmiä, jotka osoittaisivat, että hepariinin käyttö DIC: tä sairastavilla potilailla parantaisi kliinisesti merkittäviä tuloksia. Äskettäinen laaja tutkimus vaikeaa sepsistä sairastavilla potilailla osoitti pieniannoksisen hepariinin ei-merkitsevän hyödyn 28 päivän kuolleisuuteen ja korosti hepariinihoidon keskeyttämisen tärkeyttä potilailla, joilla oli DIC ja epänormaalit hyytymisparametrit . Samaan aikaan 28 päivän kuolleisuus oli pienempi hepariinilla hoidetuissa lumeryhmissä kuin lumeryhmissä, joissa ei ollut hepariinia, vaikean sepsiksen RCT-analyysien mukaan . Vaikka AT-tasoa ei ole helppo mitata nopeasti kaikissa sairaaloissa, jotta voidaan päättää, annetaanko hepariinia kiireellisesti, tämän parametrin mittaaminen on hyödyllistä hepariinin täyden tehon saavuttamiseksi. Hepariinin antamista ei suositella potilaille, joilla on verenvuototaipumusta tai runsasta verenvuototaipumusta lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi, vaikka sitä suositellaan potilaille, joilla on oireeton DIC-tyyppi syvän laskimotukoksen (DVT) puhkeamisen estämiseksi (Taulukko 3).

Anti-Xa-aineet

sekä Fondaparinuuksi® että Danaparoidinatrium® aktivoituvat at: ssä nimenomaan estämään Xa: ta. Fondaparinuuksi® – hoitoa suositellaan DVT: n estolääkitykseen ortopedisen leikkauksen jälkeen; on kuitenkin vain vähän näyttöä sen käytöstä kriittisesti sairailla potilailla ja niillä, joilla on muunlainen DIC. Danaparoidinatriumia® käytetään DIC: n hoitoon Japanissa, vaikka yhdessäkään RCT: ssä ei ole havaittu kuolleisuuden tai DIC: n häviämisnopeuden vähenemistä. Näiden lääkkeiden käytöstä DVT: n profylaksina on merkittävää näyttöä ; näiden lääkeaineiden käytöstä DIC-potilailla on kuitenkin vain vähän näyttöä, eikä niitä suositella potilaille, joilla on DIC-tyyppinen verenvuoto tai massiivinen verenvuoto (Taulukko 3). Näitä lääkkeitä ei myöskään suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

synteettiset proteaasinestäjät

synteettiset proteaasinestäjät, kuten Gabeksaattimesilaatti® ja Nafamostaatti®, ovat monitoimisia, mukaan lukien antagonistiset vaikutukset kiniini / kallikreiinijärjestelmään, fibrinolyysiin, komplementtijärjestelmään ja hyytymisjärjestelmään. Gabexate mesilate® – ja nafamostat® – yhdisteitä on käytetty ja arvioitu Japanissa usein ; ei kuitenkaan ole olemassa RCT-menetelmiä, jotka osoittaisivat kuolleisuuden vähenemistä tai DIC: n resoluutiota. Koska näillä lääkkeillä on lieviä antikoagulantteja ja antifibrinolyyttisiä vaikutuksia, niitä käytetään usein potilailla, joilla on verenvuoto, massiivinen verenvuoto ja oireettomat DIC-tyypit (Taulukko 3).

Luonnollinen proteaasinestäjä

sellaisten lääkeaineiden käyttöä, jotka kykenevät palauttamaan ANTIKOAGULANTTIREITTIEN toimintahäiriöt DIC-potilailla, on tutkittu paljon. Vaikka kliinisesti sairaita potilaita on paljon, lähes kaikki Verenmyrkytystutkimukset on tehty sepsistä sairastavilla potilailla, kun taas DIC-potilaita on vain vähän, mikä viittaa siihen, että BCSH ja SISET määrittivät DIC-hoitosuosituksensa sepsistä koskevien tutkimusten perusteella, eivät DIC-tutkimusten perusteella.

AT ja hepariini/heparinoidikompleksi estävät ensisijaisesti Xa: ta ja trombiinia, kun taas APC / TM-järjestelmä estää trombiinia, FVa: ta ja FVIIIa: ta (kuva 2). Jokainen neljästä ohjeesta sisältää erilaisia suosituksia antikoagulanttitekijäkonsentraattien käytöstä (Taulukko 1). Laaja MONIKESKUS RCT, jossa arvioitiin suoraan AT-konsentraatin vaikutuksia vaikeaa sepsistä sairastavien potilaiden kuolleisuuteen, ei osoittanut merkittävää vähenemistä at-konsentraatilla hoidetuissa potilaissa . Mielenkiintoista on, että DIC-potilaiden alaryhmällä, joka ei saanut hepariinia, oli merkittävä eloonjäämishyöty ; tämä havainto edellyttää kuitenkin prospektiivista validointia. Yhdessä prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa AT: n teho oli suurempi 3 000 yksikköä/vrk ryhmässä kuin 1 500 yksikköä/vrk ryhmässä .

hyytymisjärjestelmän säätely.

rekombinantin ihmisen aktivoidun proteiini C: n (rhAPC) kliininen teho vaikeaa sepsistä sairastavilla potilailla osoitettiin suuressa VERENMYRKYTYSTUTKIMUKSESSA , joskaan prospektiivisessa tutkimuksessa septisillä potilailla, joiden sairauden vaikeusaste oli suhteellisen alhainen, rhAPC-hoidosta ei ollut hyötyä . RhAPC: n lopettamista sepsiksen hoito-ohjelmasta ehdotettiin sen jälkeen, kun septisen sokin RCT ei osoittanut mitään hyötyä . Samaan aikaan plasmasta johdetulla APC-hoidolla parannettiin hoitotuloksia pienessä RCT: ssä Japanissa; lääkettä ei kuitenkaan ole hyväksytty DIC: n hoitoon. Proteiini C-konsentraatin Anto sepsiksen tai DIC: n hoitoon ei ole hyödyllistä.

yksi RCT-hoito, jossa verrattiin rhTM-hoitoa UFH-hoitoon, osoitti, että rhTM-hoito lisäsi merkittävästi DIC: n häviämisnopeutta, joskaan kuolleisuus ei vähentynyt merkitsevästi. Toisessa DIC-tutkimuksessa rhTM-hoito vähensi kuolleisuutta suhteellisesti ja vähensi merkitsevästi elinten vajaatoiminnan vaikeusastetta lumelääkkeeseen verrattuna . Toinen vaikean sepsiksen RCT osoitti, että rhTM: n anto oli omiaan parantamaan kuolleisuutta .

AT -, rhTM-tai APC-hoitoa voidaan harkita DIC-potilailla. Lisäksi tarvitaan RCTs: ltä tulevaa näyttöä, joka vahvistaa edun . AT-ja rhTM-hoitoa suositellaan potilaille, joilla on DIC-tyypin elinvaurio (Taulukko 3).

antifibrinolyyttinen hoito

antifibrinolyyttiset aineet ovat tehokkaita verenvuodon hoidossa, joskaan näiden lääkkeiden käyttöä ei yleensä suositella potilailla, joilla on elinvaurio tai oireeton DIC-tyyppi . Poikkeuksen voivat tehdä ne, joilla on DIC-tyyppinen verenvuoto tai suuri verenvuoto. Neljässä ohjeessa on joitakin eroja näissä suosituksissa (Taulukko 1). Yksi APL-tutkimus osoitti antifibrinolyyttisten aineiden hyödyllisen vaikutuksen tässä tilanteessa ; Atran ja traneksaamihapon yhteiskäytöstä johtuvia komplisoituneita tapauksia, joihin liittyy vaikea tromboosi, on kuitenkin dokumentoitu . Tuore RCT osoitti, että traneksaamihappohoito vähentää merkittävästi traumapotilaiden kuolleisuutta. Antifibrinolyyttisiä aineita on annettava näissä tapauksissa hoidon alkuvaiheessa, ennen kuin PAI-1: n ja muiden endogeenisten antifibrinolyyttisten aineiden pitoisuudet nousevat.