Abstrakti

statiinit ovat laajimmin määrätty ja tehokkain lääke low density lipoprotein-kolesterolin alentamiseen. Statiinit voivat myös alentaa lepoverenpainetta (BP); tulokset ovat kuitenkin epäjohdonmukaisia. Yritimme selvittää, alentaako atorvastatiinin enimmäisannos lepopainetta ja systolisen verenpaineen huippua, joka saavutettiin Gest-harjoitustestillä (Gest) suuressa 419 terveen miehen (48%) ja naisen (52%) otoksessa. Koehenkilöt (419 V) olivat kaksoissokkoutettuja ja satunnaistettiin saamaan 80 mgd−1 atorvastatiinia () tai lumelääkettä () 6 kk ajan. Kokonaisnäytteen joukossa ei ollut eroja lepäävässä verenpaineessa (SBP,; diastolinen verenpaine ; keskimääräinen valtimopaine (); tai SBP-huippuarvo gestissä ()) yli 6 mo riippumatta lääkehoidon ryhmästä. Atorvastatiinia saaneilla naisilla SBP/DBP ( mmHg, mmHg,) ja SBP: n huippu GEST ( mmHg,) olivat kuitenkin pienempiä kuin miehillä. Atorvastatiini alensi lepopainetta 3-4 mmHg ja SBP-huippua GEST ~7 mmHg enemmän naisilla kuin miehillä yli 6 m hoidon aikana. Epäjohdonmukaiset havainnot statiinien antihypertensiivisistä vaikutuksista saattavat selittyä osittain sillä, että sukupuolivaikutuksia ei oteta huomioon.

1. Johdanto

statiinit ovat yleisimmin määrätty ja tehokas lääke LDL-kolesterolin alentamiseen ja siten sydän-ja verisuonitautien riskin alentamiseen . Mielenkiintoista on, että statiinit voivat tuottaa muita ei-lipidisiä, pleiotrooppisia terveyshyötyjä, jotka voivat lisäksi pienentää CVD-riskiä . Ne voivat esimerkiksi vähentää lepoverenpainetta (BP), jolla voi olla huomattava kansanterveydellinen vaikutus, koska hypertensio vaikuttaa joka kolmanteen yhdysvaltalaiseen aikuiseen ja miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti ja on merkittävä sydäntautien, aivohalvauksen, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja munuaissairauden riskitekijä . Tuore katsaus onkin osoittanut, että statiinit alentavat systolista verenpainetta jopa 8, 0 mmHg potilailla, joilla on dyslipidemia ja normaali verenpaine; 6, 0 mmHg potilailla, joilla ei ole dyslipidemiaa ja joilla on verenpainetauti; ja 13, 7 mmHg potilailla, joilla on dyslipidemia ja hypertensio . Toisissa raporteissa ei kuitenkaan ole raportoitu statiinien vaikutuksesta lepäävään verenpaineeseen, joten tulokset ovat ristiriitaisia statiinilääkityksen vaikutuksesta lepäävään verenpaineeseen .

nämä epäjohdonmukaisuudet voivat johtua statiinien hyvin pienestä vaikutuksesta verenpaineen lepoon siten, että statiinien hyödyt verenpaineeseen voivat näkyä vain olosuhteissa, joissa verenpaine kohoaa, kuten liikunnassa. Vaikka hypertensiivinen vaste liikunnalle ennustaa tulevaa hypertensiota ja lisää CVD-riskiä, parhaan tietomme mukaan statiinien vaikutusta SBP-huippuvasteeseen Gest-harjoitustestissä ei ole koskaan tutkittu .

tämän vuoksi nykyisen analyysin tarkoituksena oli tutkia 80 mg: n atorvastatiiniannoksen vaikutusta lepäävään verenpaineeseen ja SBP: n huippuvastetta Gest: lle ennen ja jälkeen 6 kk: n terveillä miehillä ja naisilla, joiden ikä vaihteli 20-76 v.

2. Menetelmät

Tämä tutkimus on osa laajempaa kliinistä tutkimusta ”statiinien vaikutus luurankolihasten toimintaan ja suorituskykyyn”, jonka menetelmät on aiemmin julkaistu yksityiskohtaisesti (STOMP; NIH R01HL081893-01a2) . STOMP oli ensimmäinen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jonka tarkoituksena oli tutkia statiinin aiheuttamien lihasvaivojen esiintyvyyttä, määriteltynä lihassärkynä, ja statiinien vaikutusta luustolihasvoimaan ja kestävyyteen sekä kardiorespiratoriseen kuntoon terveillä aikuisilla koko eliniän ajan .

STOMP tutki 80 mg: n atorvastatiiniannoksen vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna 6 mo: lla terveillä aikuisilla, joiden annos oli 20-76 v. STOMP-koehenkilöitä värvättiin lehti-ilmoituksilla, paikallisilla lentolehtisillä, julisteilla ja luokkahuonekuulutuksilla jokaisessa kolmessa testipaikassa. Ennen tutkimukseen osallistumista henkilöt seulottiin puhelimitse ja he allekirjoittivat osallistuneiden laitosten institutionaalisten Arviointilautakuntien hyväksymän kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Terveet miehet ja naiset otettiin mukaan, jos he eivät olleet aiemmin saaneet statiinia, heillä oli normaali kilpirauhasen toiminta, eikä heillä ollut CVD: tä, diabetesta tai syöpää edellisen 5 V: n aikana. LDL-kolesteroli (Low density lipoprotein, LDL) ei ollut mukana/poissulkukriteeri päätutkimuksessa, koska monet potilaat, joilla on CVD tai muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, saavat tällä hetkellä statiinihoitoa LDL-LÄHTÖARVOISTA riippumatta.

pituus, paino, vyötärönympärys ja paastoveri vedettiin veren lipidejä-lipoproteiineja varten. Pituus ja paino mitattiin ja sen jälkeen laskettiin painoindeksi (BMI) (kg/m2). Resting BP ja syke mitattiin istuen lepojakson jälkeen 5 min koulutettu tutkimushenkilöstö. Tämän jälkeen koehenkilöt suorittivat Gestin käyttäen muokattua Balke-protokollaa hapenkulutuksen huippuarvon määrittämiseksi () . Osallistujat satunnaistettiin saamaan 80 mg atorvastatiinia () tai lumelääkettä () ja neuvottiin ottamaan kaksi kapselia yöllä päivittäin seuraavien 6 kk aikana. Tutkimushenkilökunta soitti koehenkilöille joka toinen viikko ja tiedusteli lääkkeiden käytön muutoksia, lääkityksen pitäytymistä tutkimuslääkkeessä ja mahdollisia lihassärkyoireita. Tutkimuslääkkeiden yhdenmukaisuus laskettiin 3 ja 6 kk pillerikapselimäärällä. Kaikki tutkimustoimet (eli BP: n lepuuttaminen, veren paastoaminen ja GEST) toistettiin 6 m: n lääkehoidon jälkeen. Tämän alatutkimuksen analyysi ei sisältänyt koehenkilöitä,jotka raportoivat lihassärkyä päätutkimuksessa, koska he olisivat testanneet aikaisemmin kuin 6 kk.

2, 1. Veren rasva-arvot

otettiin verinäytteet ja rasva-arvot mitattiin edellä kuvatulla tavalla . Lyhyesti, näytteet otettiin ennen ja jälkeen 6 m lääkehoitoa antekubitaalisesta laskimosta rasva-lipoproteiiniprofiilin (ts.kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli, high density lipoprotein-kolesteroli (HDL), ja triglyseridit) analysoimiseksi. LDL-kolesteroli laskettiin Friedewaldin yhtälöllä .

2, 2. Lepäävä verenpaine ja syke

lepäävä verenpaine mitattiin 5 min istuvan levon jälkeen ennen huippukuntoa. Koehenkilöt istuivat molemmat jalat lattiassa, jalat olivat ristissä ja selkä tuettuna. Koulutettu tutkimusapulainen mittasi SBP: n ja diastolisen verenpaineen (DBP) auskultaatiolla oikeassa käsivarressa, jota tuettiin sydämen tasolla BP: n arviointimenettelyjen mukaisesti . Sykemittari (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, Yhdysvallat) mitattu leposyke. Keskimääräinen valtimopaine (kartta) laskettiin seuraavasti .

2, 3. Kardiopulmonaalinen Huipputesti

määritettiin juoksumatolla muokatulla Balke-protokollalla . Koehenkilöt istuivat 5 minuuttia saadakseen aikaan kaasutasapainon, jolloin ennen suurinta leposykettä mitattiin auskultaation avulla oikeasta käsivarresta. Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT )käytettiin hengityskohtaiseen hapen ja hiilidioksidin analysointiin.

koehenkilöt aloittivat huippukunnon kävelemällä 2 mph: n nopeudella 0%: n kaltevuudella 2 minuutin ajan. Tämän lämmittelyn jälkeen tutkimushenkilökunta nosti juoksumatonopeutta sellaiseen tahtiin, jonka koehenkilö pystyi pitämään testin loppuun asti. Juoksumatto kallistui 1% joka minuutti testin loppuun asti. Syke, verenpaine ja koetun rasituksen borgiasteikon luokitus kirjattiin . Koehenkilö jatkoi liikuntaa, kunnes he saavuttivat tahdonalaisen väsymyksen, tai jos tutkimushenkilökunta joutui keskeyttämään testin jostain muusta syystä, kuten tapauksesta, jos koehenkilö ei kokenut voivansa jatkaa.

2, 4. Systolisen verenpaineen huippuarvo

gestillä saavutettu huippuarvo oli korkein mitattu systolinen verenpaine 1 min ennen harjoituksen päättymistä. Jos SBP-huippua ei voitu saavuttaa harjoituksen aikana, huippupitoisuus saavutettiin 30 sekunnin kuluessa harjoituksen päättymisestä. Jos SBP mitattiin 1 min ennen GESTIÄ ja heti sen jälkeen, jälkimmäistä käytettiin huippuarvona SBP. Vain 49 koehenkilöllä oli harjoitushuippu SBP-mittaukset, jotka oli saatu ennen tutkimusta ja sen jälkeen liiallisen liikkumisen vuoksi huippuharjoituksessa. Nämä koehenkilöt toimivat osaotoksena tutkittaessa statiinien vaikutusta SBP: n huippuvasteeseen Gest: hen.

2, 5. Tilastoanalyysi

lähtötilanteen ominaisuuksien eroja plasebo-ja atorvastatiiniryhmien välillä arvioitiin 1-way-varianssianalyysillä (ANOVA), jolla oli merkitsevyysjoukko . Tiedot ilmoitetaan keskiarvon ± keskivirheenä (sem). Atorvastatiini-ja lumeryhmien miesten ja naisten lähtötason ominaisuuksia verrattiin riippumattomien näytteiden avulla. Bivariaattikorrelaatiot testattiin LDL-kolesterolin muutosten sekä lepo-ja huippupitoisuuden muutosten välisten merkittävien suhteiden löytämiseksi. Kovarianssin toistuvien mittausten analyysi (ANCOVA) testasi ryhmien välisiä eroja lepoputken ja huippu-SBP: n muutoksessa Gest: llä 6 mo lähtötilanteesta sukupuolen, vaihdevuosi-iän ja BP-lääkityksen käytön suhteen kiinteinä tekijöinä ja ikänä, BMI: nä ja kovariaatteina. Lääkkeiden yhteisvaikutukset sukupuolen kanssa analysoitiin käyttäen Ancovaa Bonferroni-korjauksella. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0-ohjelmaa Windowsille (SPSS Inc, Chicago, IL).

3. Tulokset

tämän analyysin kokonaisnäytteessä () oli mukana terveitä miehiä () ja naisia (), jotka olivat keskimäärin keski-ikäisiä ja ylipainoisia ja joiden leposyke oli optimaalinen, yli optimaalisen LDL-kolesterolin, toivotun kokonaiskolesterolin ja normaalit triglyseridiarvot (taulukot 1 ja 2) . Kardiorespiratoriset kuntotasot vaihtelivat kehnoista (naiset) reiluihin (miehet) verrattuna iän mukaisiin normatiivisiin arvoihin (Taulukko 1). Miehillä oli suurempi painoindeksi, triglyseridiarvot ja alhaisempi HDL-kolesterolipitoisuus kuin naisilla (kaikki ) (Taulukko 1). Myös SBP: n (), DBP: n (), MAP: n () ja SBP: n huipun Gest () olivat korkeampia miehillä kuin naisilla (taulukot 2 ja 3). Atorvastatiiniryhmään kuuluneilla naisilla oli korkeampi leposyke () kuin lumelääkeryhmään kuuluneilla naisilla (taulukko 2). Kokonaisnäytteestä verenpainelääkkeitä määrättiin 19 miehelle (53%) ja naiselle (47%).

3.1. Lepoverenpaine

kokonaisnäytteessä SBP: n (), DBP: n () ja MAP: n () muutos ei poikennut lähtötilanteesta 6 m hoidon aikana ryhmien välillä (Taulukko 2). SBP: n () ja DBP: n () lepäämiseen liittyi kuitenkin merkittäviä huumeseksuaalisia yhteisvaikutuksia. Atorvastatiinia saaneilla naisilla leposyke () ja DBP () pienenivät lähtötilanteesta yli 6 kk: n lääkehoitokerralla (Taulukko 2), kun taas verenpaineen muutos ei eronnut atorvastatiinia saaneilla miehillä (). Nämä sukupuoliriippuvaiset atorvastatiinin BP-vaikutukset eivät kuitenkaan poikenneet lumelääkkeestä (SBP, ; DBP, ).

3, 2. Systolisen verenpaineen huippuarvo

kokonaisnäytteessä SBP: n huippuvaste GEST-tutkimuksessa ei eronnut 6 m: n hoidon aikana lääkeryhmästä riippumatta () (Taulukko 3). Huumeseksillä oli kuitenkin merkittäviä yhteisvaikutuksia (). Atorvastatiinia saaneilla naisilla SBP-huippuarvo Gest-ryhmässä laski lähtötasosta yli 6 kk ryhmien välillä (), mutta ei eronnut lumelääkettä saaneilla naisilla () (taulukko 3).

3, 3. Lipidi-Lipoproteiiniprofiili ja Verenpainekorrelaatiot

yli 6 mo lääkehoitoa saaneilla LDL− kolesteroli (−mgdL− 1), kokonaiskolesteroli (−mgdL−1) ja triglyseridiarvot (- 28, 3 3, 1 mgdL-1) laskivat kokonaisnäyte-ja atorvastatiiniryhmässä (), mutta eivät lumelääkeryhmässä (). Yli 6 kk: n lääkehoidon aikana lipidi-lipoproteiiniprofiilin ja lepovaiheen muutosten tai SBP: n, DBP: n, MAP: n ja SBP: n huippuvasteen muutosten välillä ei ollut merkitseviä korrelaatioita kokonaisnäytteen tai lääkeryhmittäin (kaikki) annetun Gest-vasteen välillä. Atorvastatiiniryhmässä lepäävässä DBP: ssä tapahtuneen muutoksen ja triglyseridiarvojen (,) välillä oli heikko mutta merkittävä korrelaatio yli 6 kk: n lääkehoitoa käytettäessä.

4. Keskustelu

tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, alentaako dyslipidemian hoitoon käytetty atorvastatiinin enimmäisannos leposykettä ja Gest-hoidon aikana saavutettua SBP-huippua. Kokonaisnäytteen joukossa ei ollut merkittäviä eroja BP: n, MAP: n tai SBP: n lepäämisessä yli 6 mo: n GEST: llä riippumatta lääkehoitoryhmästä. Atorvastatiini kuitenkin alensi lepopainetta 3-4 mmHg ja SBP-huippua GEST ~7 mmHg enemmän naisilla kuin miehillä yli 6 m hoidon aikana. Tulokset viittaavat siihen, että statiinien pleiotrooppinen vaikutus voi olla sukupuolesta riippuvainen ja että aiemmat statiineja ja BP: tä koskevat epäjohdonmukaisuudet kirjallisuudessa voivat johtua osittain näistä sukupuolieroista.

mekanismeihin, joilla statiinit voivat alentaa verenpainetta, on raportoitu liittyvän reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS), endoteelinen typpioksidireitti (Enos) ja sympaattinen hermosto (SNS) . Esimerkiksi hyperkolesterolemiaan liittyy AT1-reseptorin yliekspressio, joka lisää BP: tä . Statiinit voivat alentaa verenpainetta säätelemällä AT1-reseptorin ilmentymistä ja lisäämällä samalla AT2-reseptorin aktiivisuutta. Vastaavasti statiinit lisäävät vasodilataattorin typpioksidin biologista hyötyosuutta, vähentävät vasokonstriktorista endoteliini-1 (ET-1) – ilmentymää ja vähentävät sympaattista hermotoimintaa, kaikki suotuisat verisuonimuutokset , jotka voivat alentaa verenpainetta statiinihoidon jälkeen.

statiinien sukupuolispesifiset vaikutukset verenpaineeseen voivat johtua estrogeenin vaikutuksesta edellä mainittuihin reitteihin, kuten statiinien vaikutuksesta RAAS-järjestelmässä . Estrogeenin tiedetään säätelevän angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä ja AT1-reseptoria alentaen verenpainetta . AT1-reseptorin alasääntely voi myös aktivoida AT2-reseptoria, mikä edistää vapautumista ja parantaa endoteelin toimintaa . Siksi näyttää mahdolliselta, että statiinien ja estrogeenin synergistiset vaikutukset vasodilataation edistämiseksi Raas AT1-ja AT2-reseptoreihin kohdistuvien vastasääntelyvaikutusten kautta voivat selittää alemman verenpaineen, jonka havaitsimme sekä levossa että huippu-liikunnan aikana atorvastatiinia saaneilla naisilla, mutta ei miehillä. Vastaavasti estrogeeni vaikuttaa myös BP: n säätelyyn autonomisen hermoston kautta bluntaamalla verisuonten vastetta SNS-ärsykkeisiin adrenergisen reseptorin puskuroinnin kautta . Premenopausaalisilla naisilla on vähemmän α-adrenergisten reseptorien säätelyä leposykkeessä ja suurempi β2-adrenergisten reseptorien välittämä vasodilataatio kuin miehillä . Tämä saattaa myös selittää sekä lepoon liittyvät sukupuoleen liittyvät vaikutukset että atorvastatiinin verenpainetta alentavat huippukohtaiset vaikutukset, joskin varoitamme, että nykyisessä analyysissä pieni määrä potilaita, joilla SBP-huippukohta on Gest (), antaa aihetta varovaiseen tulkintaan näistä tiedoista. Myöskään vaihdevuosi-iän tila ilmoittautumishetkellä ei ollut merkittävä tekijä tässä tutkimuksessa.

alikuulustelussa on useita rajoituksia. Ensinnäkin tämä tutkimus koostuu laajemman Stomp-tutkimuksen post hoc-analyysistä, joten sitä ei alun perin voitu käyttää leposykkeenä tai SBP: n huippuvaikutuksena Gest: hen. Kuitenkin, kun 200 potilasta sai atorvastatiinia ja teho oli 0,80, saimme käyttövoimamme havaitsemaan 0,3 mmHg: n eron lepoon tai SBP: n huippuun Gest: ssä alfan ollessa 0,05, mikä viittaa siihen, että negatiiviset löydökset miehillä ja kokonaisnäytteessä eivät johtuneet tyypin II tilastollisesta virheestä. Vähensimme myös BP-vasteen vaihtelua tarkastelemalla atorvastatiinin (80 mg) yhden, maksimaalisen vuorokausiannoksen vaikutusta 6 mo: lla verrattuna lumelääkkeeseen erittäin tiukalla BP-arvioinnilla, joka tehtiin laboratoriossa sekä levossa että huippu-harjoituksessa . Aiemmissa tutkimuksissa käytettiin erilaisia annoksia ja tyyppejä statiineja sekä lievempiä arvioita BP: stä, mikä voi myös osaltaan vaikuttaa julkaistun kirjallisuuden heterogeenisuuteen statiinien vaikutuksesta BP: hen. Toiseksi meiltä puuttui biomarkkereiden Keskeiset mittaukset, jotka voisivat mahdollisesti selittää havaintomme (ts., angiotensiini II, aldosteroni, NO, ET-1 ja estrogeeni); siksi ehdotetut mekanismit ovat puhtaasti spekulatiivisia. Kolmanneksi Gest-testin huippuarvon määrittämiseen käytetty otsake tuotti 49 osallistujaa kokonaisotoksesta, joten nämä havainnot ovat alustavia ja antavat aihetta lisätutkimuksiin. Lopuksi totean, että vaikka emme havainneet statiinien kolesterolista riippuvia vaikutuksia BP: hen, korrelaation puute ei ole tarpeeksi voimakas sulkemaan pois tätä mahdollista mekanismia. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että LDL-kolesteroli ei ollut päätutkimuksessa osallisuus – /poissulkukriteeri. Koska koehenkilöt olivat terveitä eivätkä todennäköisesti saisi statiinihoitoa, tulokset eivät välttämättä edusta tätä väestöä. Kuitenkin monet potilaat, joilla on CVD tai muita CVD: n riskitekijöitä, saavat tällä hetkellä statiinihoitoa riippumatta BP-ja LDL-pitoisuuksista.

statiinit ovat maailman yleisimmin määrätty lääke, kun taas verenpaineesta kärsii maailmanlaajuisesti miljardi ihmistä . Koska hyperlipidemia ja hypertensio ovat yleisesti rinnakkain , statiinien tehokkuus yhtenä farmakologisena interventiona sekä kolesterolin että BP: n vähentämiseksi on kliinisesti kiehtova. Statiinien käyttö monoterapiana samanaikaisten sairauksien hoitoon saattaa hyödyttää joitakin väestöryhmiä, koska se vähentää potilaskustannuksia ja mahdollisia haittavaikutuksia sekä parantaa lääkkeiden noudattamista . Havaintomme tukevat statiinien nonlipid -, pleiotrooppista terveyshyötyä verenpaineen lepoon ja SBP-vasteen huippua GESTISSÄ, erityisesti naisilla. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella, joka on tarkoituksellisesti suunniteltu määrittämään statiinien vaikutus BP: hen verenpaineesta kärsivien miesten ja naisten keskuudessa, jotta voidaan vahvistaa havaitut sukupuoleen liittyvät vaikutukset.

eturistiriidat

tohtori Paul Thompson on myös AstraZenica Internationalin, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, and Genomas ja on Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International ja GlaxoSmithKline. Tri Beth Taylor sai Amgen Pharmaceuticalsilta kunniamaininnan statiiniturvallisuuden valvontalautakunnan konsultointipalveluista. Muilla tekijöillä ei ole muita eturistiriitoja.

kiitokset

kirjoittajat kiittävät Hartfordin sairaalan, Connecticutin yliopiston ja Massachusettsin yliopiston antamaa tutkimusapua ja NIH: n (STOMP; NIH R01HL081893-01a2 (P. Thompson)) antamaa taloudellista tukea. Priscilla Clarkson kuollut.