Articles

aspiriini päivässä pitää hyytymät poissa

by admin

potilailla, joilla on syvä laskimotukos ilman tunnistettavia riskitekijöitä, sanotaan olevan provosoimaton tai idiopaattinen DVT. Toistuvat tapahtumat ovat paljon yleisempiä näillä potilailla (10% verrattuna ≤ 3%: iin 1 vuoden kohdalla) verrattuna potilaisiin, joilla reversiibeli riskitekijä on aiheuttanut DVT: n, ja tällaiset tapahtumat ovat merkittävä terveydenhuollon ongelma.1 kolmen kuukauden antikoagulanttihoito riittää pienentämään uusiutuvien tromboosien riskiä, joka liittyy ensimmäiseen laskimotromboosiin. Kuitenkin, kun hoito lopetetaan, uusiutumisen riski kasvaa dramaattisesti. On ehdotettu, että 30-50%: lla potilaista uusiutuminen tapahtuu 10 vuoden kuluttua.2, 3 tekijät, jotka liittyvät suurempaan uusiutumisen todennäköisyyteen, ovat miessukupuoli, kohonnut D-dimeeri, DVT: n epätäydellinen häviäminen, painoindeksi ≥30 ja post-tromboottinen oireyhtymä.4 itse asiassa useita työkaluja on kehitetty määrittämään toistumisen riski DVT: n jälkeen.

artikkeli KS.p 1062

tämänhetkisessä hoitoradigmassa potilaat, joilla on provosoimaton DVT, arvioidaan pitkäaikaisen antikoagulanttihoidon jälkeen 3-6 kuukautta kestävällä antikoagulanttihoidolla. Pitkittyneen hoidon aikana ilmenevien vakavien verenvuotojen riskejä punnitaan ajoittain antikoagulanttihoidon jatkamisen hyötyihin nähden korkean riskin potilailla. Tätä lähestymistapaa tukevat tiedot ovat peräisin 4 tutkimuksesta, jotka osoittavat toistuvan laskimotromboembolian (VTE) vähenevän 90% tavanomaisella pidennetyllä k-vitamiiniantagonistihoidolla.5 merkittävää verenvuotoa esiintyy 20 potilaalla 1000: ta potilasta kohti, eikä toistaiseksi ole olemassa validoitua ennustusvälinettä pitkittyneen hoidon riski–hyötysuhteen ennustamiseksi.6 suurentuneeseen verenvuotoriskiin liittyviä tekijöitä ovat korkea ikä >75 vuotta, anamneesissa ollut ruoansulatuskanavan verenvuoto, ei-kardioembolinen aivohalvaus, munuais-tai maksasairaus, samanaikainen antitromboottien käyttö ja huono antikoagulanttihoito.5 vuotoriskin pienentämiseksi ja samalla suojan antamiseksi toistuvia laskimotromboembolioita vastaan on käytetty useita lähestymistapoja: subterapeuttinen antikoagulaatio VKA: lla, uusilla oraalisilla antikoagulanteilla ja aspiriinilla.7

kahdessa tutkimuksessa satunnaistettiin potilaat, jotka olivat saaneet täydellisen VKA–antikoagulanttihoidon (3-6 kuukautta), joko plasebohoitoon tai subterapeuttiseen VKA-hoitoon (kansainvälinen normalisoitu tavoitesuhde 1, 5-1, 9). Potilailla, jotka saivat epämääräistä subterapeuttista antikoagulanttihoitoa, uusiutuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN suhteellinen riski pieneni 62-64%.7, 8 vaikka pienitehoinen VKA oli tehokkaampi kuin lumelääke, se oli tehottomampi kuin TÄYSANNOKSINEN VKA. Alemman International normalized ratio-tavoitteen käyttö ei vähentänyt kliinisesti merkittävien verenvuototapahtumien määrää, mikä vaimensi yleistä innostusta tähän lähestymistapaan.

uusia oraalisia antikoagulantteja (noacs), joiden annostusta ei tarvitse seurata eikä muuttaa, on ilmaantunut sopiva vaihtoehto toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN pitkäaikaisehkäisyyn. Tähän mennessä kolmessa tutkimuksessa on arvioitu noacs–hoitoa lumelääkkeeseen 12 kuukauden ajan enemmän kuin antikoagulaatiohoidon alkuvaiheessa 9-11 (taulukko). Aineiston yhdistetyssä meta-analyysissä noacs vähensi toistuvan LASKIMOTROMBOEMBOLIAAN tai LASKIMOTROMBOEMBOLIAAN liittyvän kuoleman riskiä 84%, kun hoitoon tarvittiin 17 potilasta lumelääkkeeseen verrattuna.12 verenvuoto oli kuitenkin edelleen merkittävä sairastuvuuden lähde, jolla oli suurempi suurten tai kliinisesti merkittävien verenvuotojen riski (4, 6% vs. 2, 0%; odds ratio, 2, 69; 95%: n luottamusväli, 1, 25–5, 77) NOAC-ryhmässä ja 39, 12: n haittaan tarvittava määrä yhdessä tutkimuksessa dabigatraania verrattiin varfariiniin laskimotromboembolian pitkäaikaisessa hoidossa. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan joko dabigatraania 150 mg kahdesti vuorokaudessa tai varfariinia (kansainvälinen normalisoitu tavoitesuhde 2, 0–3, 0) 12 kuukauden ajan akuutin antikoagulanttihoidon päätyttyä. Oireisen DVT: n, kuolemaan johtavan keuhkoembolian ja kokonaiskuolleisuuden ensisijainen päätepiste oli sama 2-ryhmässä. Vähäisempää suurten verenvuotojen riskiä (5, 6% VS 10, 2%, p<0, 001) kompensoi sepelvaltimotautikohtauksen lisääntyminen dabigatraaniryhmässä (0, 9% vs 0, 2%, P=0, 02).9 yleisesti saatavilla olevien käänteisaineiden kustannukset ja puute ovat haittoja Noacsin käytölle.

taulukko. Antitromboottisten lääkeaineiden vaikutus toistuviin LASKIMOTROMBOEMBOLIOIHIN ja suuriin verenvuotoihin pitkittyneen hoidon aikana provosoimattoman laskimotromboembolian hoitoon

 suuri verenvuoto* HR (95% CI)


toistuva VTE* HR (95% CI)
VKA (INR 2, 0–3.0) 6 0.12 (0.09–0.38) 2.63 (1.02–6.76)
noac12†
Apixaban 0.18 (0.11–0.28) 0.38 (0.08–1.68)
Rivaroksaban 0.18 (0.08–0.38) 8.94 (0.48–166.41)
dabigatraani 0.13 (0.06–0.30) 4.83 (0.23–100.83)
ASA15 0.68 (0.51–0.90) 1.24 (0.46–3.33)

ASA ilmaisee aspiriinia; luottamusväli; HR, riskisuhde; INR, kansainvälinen normalisoitu suhde; noac, Uusi oraalinen antikoagulantti; VKA, K-vitamiiniantagonisti; ja VTE, laskimotromboembolia.

*vähintään 1 V (vaihteluväli 12-48 mo) seuranta; verrattuna lumelääkkeeseen.

†73-93% potilaista, joilla oli provosoimaton laskimotromboosi.

huolimatta yleisestä saatavuudesta, edullisista kustannuksista ja vakiintuneesta lääkkeen turvallisuusprofiilista aspiriinin käyttöä ei ole aiemmin tutkittu laajasti ortopedisen kirurgian ulkopuolella LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN hoidossa tai ehkäisyssä. Käytännössä aspiriini voi edustaa kätevää välihoitoa Ei-hoidon ja epämääräisen antikoagulaation välillä, tasapainottaen verenvuotoriskiä ja sitä hyötyä, joka estää toistuvat tromboosit kohtalaisessa riskiryhmässä. Kaksi tutkimusta valmistui äskettäin tämän kysymyksen ratkaisemiseksi: varfariini ja aspiriini (VARFASA) study13 ja aspiriini toistuvan laskimotromboembolian estämiseksi (ASPIRE) tutkimus.Molemmissa tutkimuksissa asetyylisalisyylihappoa verrattiin lumelääkkeeseen vähintään 6 viikon antikoagulanttihoidon jälkeen potilailla, joilla oli provosoimaton laskimotromboosi. Potilaita hoidettiin 100 mg aspiriinilla tai lumelääkkeellä 2-4 vuotta. Molemmissa tutkimuksissa todettiin toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN väheneminen, johon liittyi pieni vakavien verenvuotojen riski. Kummassakaan tutkimuksessa ei kuitenkaan pystytty osoittamaan kohtalaisia hoitovaikutuksia eri potilasryhmien keskuudessa.

Aspirin for the prevention of reperent laskimotromboembolism study (INSPIRE)15-tutkimuksen tarkoituksena oli tarkentaa VARFASA-ja ASPIRE-tutkimusten hoitovaikutuksia ennalta määritellyissä alaryhmissä yhdistämällä tulokset potilastasolla ennen 2-hoitoryhmän sokkouttamista. Tutkimus oli aluksi powered havaita 80%: n luottamuksella 30%: n väheneminen toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN, vaikka seurauksena hidas ilmoittautuminen oli lopulta powered havaita 35%: n väheneminen toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN. LASKIMOTROMBOEMBOLIAA esiintyi 18, 4%: lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 13, 1%: lla aspiriinia saaneista potilaista (riskisuhde 0, 68; 95%: n luottamusväli 0, 51–0, 90; P=0, 008), mikä vastaa määrää, jota tarvitaan 42: n hoitoon 1 oireisen laskimotromboembolian ehkäisemiseksi. Tästä analyysista saadut lisätiedot olivat arvokkaimpia yksilöidessä todennäköisimmin hyötyä saavia väestöryhmiä (miehet ja henkilöt, jotka olivat iältään ≥65-vuotiaita) ja arvioitaessa hoidon vaikutusta ajan mittaan. Toistuvien tapahtumien absoluuttinen väheneminen oli merkitsevästi suurempaa ensimmäisenä vuonna, jolloin uusiutumisriski oli suurin.

koska trombosyyttien tiedetään olevan keskeisiä tromboosille, on yllättävää, että antitromboottista hoitoa ei harkittu aikaisemmin verrattavaksi DVT: n estoa koskevassa tiukassa satunnaistetussa vertailututkimuksessa. Trombosyyttien roolia DVT: ssä suoraan tukevat kokeelliset tiedot kuitenkin yleensä puuttuivat. Eräs varhainen raportti kokeellisella jyrsijämallilla ehdottaa verihiutaleiden suoraan myötävaikuttaneen akuuttiin laskimotromboosiin, 16, mutta useimmat kokeelliset laskimotromboositutkimukset viimeisten 2 vuosikymmenen aikana ovat keskittyneet leukosyyttien ja laskimoseinän rooliin.17,18 tämä johtuu klassisesta opinkappaleesta, jonka mukaan fibriinipitoisen punaisen hyytymän muodostuminen laskimotukoksessa tapahtuu ensisijaisesti hyytymisreitin kautta, kun taas valtimotukoksen ajatellaan olevan enemmän trombosyyttivetoinen. Viimeaikaiset kokeelliset tiedot hiirimalleista viittaavat kuitenkin siihen, että trombosyytti on varhaisen DVT: n kriittinen komponentti. Ensin hyytymiskaskadin kokoaminen ja kolokalisaatio tapahtuu verihiutaleiden pinnalla vastakkain endoteelin kanssa.19 toiseksi von Willebrand-tekijän vapautuminen luo sillan verihiutaleiden ja endoteelin välille. Tutkimuksissa, joissa von Willebrand Factor–geenistä poistetuilla hiirillä todettiin trombin koon pienentyneen, mikä ei ollut päinvastaista eksogeenisella hyytymistekijä VIII: lla, virtausrajoitteisessa laskimotromboosimallissa.20 tietojen ekstrapolointi ihmisiin on jonkin verran rajoitettua kaikkien ihmisten tautimallien eläinmalleilla, mukaan lukien osittainen tai täydellinen STAASI DVT-mallit.21 erityisen merkityksellistä nykyisessä INSPIRE-tutkimuksessa on se, että toistuvasta DVT: stä ei ole (vielä) eläinmalleja.

toistuvan provosoimattoman DVT: n patofysiologia voi olla erilainen kuin primaarisen DVT: n. Miten? On todennäköistä, että laskimon seinämä on vaurioitunut alkuperäisen trombin loukkauksen, jopa niillä, jotka täysin lyse niiden DVT. Vaikka suorat kudoshypopatologiset esimerkit ovat harvinaisia, DVT: n jälkeiset laskimoseinämämuutokset ovat esimerkkinä fysiologisesti venttiilin refluksoinnista ja paksuuntuneista ja yhteensopimattomista laskimoseinämistä, jotka yhdessä johtavat Post-tromboottiseen oireyhtymään. Trombin poistuttua uusiutuva endoteeli voi siis todennäköisemmin trombata. Kiehtovaa on, että nykyiset kliiniset tiedot viittaavat siihen, että trombosyytit saattavat olla keskeisempiä toistuviin LASKIMOTROMBOEMBOLIOIHIN kuin primaarisiin LASKIMOTROMBOEMBOLIOIHIN.

miten nämä tiedot otetaan ja annetaan nykyiset suositukset? Ehdotamme, että potilaille, joilla on provosoimaton (idiopaattinen) laskimotromboosi ja joilla on suuri uusiutumisriski ja jotka normaalisti tarvitsevat pitkäaikaista tai elinikäistä antikoagulanttihoitoa, ne pysyvät joko suun kautta otettavalla VKA: lla tai 1: llä NOACs: ssä eikä niille tehdä aspiriinihoitoa (Kuva). Toisaalta potilaille, joilla on provosoimaton laskimotromboosi ja kohtalainen uusiutumisriski, 1 aspiriinin käyttö päivässä sen sijaan, että mitään ei olisi osoitettu. Potilaille, joilla on provosoimaton laskimotromboosi ja joiden uusiutumisriski on pieni, hoitoa ei tule jatkaa. Potilaille, joilla on provosoitu laskimotromboosi, on annettava yhteensä 3 kuukautta antikoagulanttihoitoa. Monia kysymyksiä on jäljellä, eikä niihin ole saatu vastauksia nykytiedoista, muun muassa:

Kuva.

kuva. Asan sisällyttäminen VTE: n laajennettuun hoitomalliin. Pieni riski = potilaat, joilla on normaali D-dimeeri eikä laskimotukoksen riskitekijöitä. Kohtalainen riski = potilaat, joilla on ≥1 toistuvan tromboosin riskitekijä. Suuri riski = potilaat, joilla on perinnöllinen thrombophilia, >1 laskimotukosjakso. ASA viittaa aspiriiniin ja VTE laskimotromboemboliaan.

  1. Onko aspiriinihoidon optimaalinen pituus potilailla, joilla on provosoimaton laskimotromboosi ja kohtalainen uusiutumisriski?

  2. pitäisikö aspiriinia antaa potilaille, joilla on provosoimaton laskimotromboosi ja alhainen uusiutumisriski?

  3. potilaille, joilla on provosoitu laskimotromboosi ja jotka eivät normaalisti tarvitsisi pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa (potilas, jolla on ensimmäinen LASKIMOTROMBOOSIEPISODI ja jonka aiheuttaja on kääntynyt, kuten leikkaukseen tai ehkäisytablettien käyttöön liittyvä laskimotromboosi), onko 1 aspiriinin ottaminen päivässä täyden antikoagulanttikuurin päätteeksi hyödyllistä?

  4. saavatko muut lääkkeet kuten statiinit synergiaa aspiriinin kanssa vähentääkseen toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN ilmaantuvuutta?

  5. ovatko voimakkaammat trombosytopyridiinit enemmän vai vähemmän tehokkaita kuin aspiriini?

  6. koska syöpäpotilaiden osuus sepelvaltimotautia sairastavista potilaista oli vain pieni, mitkä ovat suositukset näissä potilasryhmissä?

  7. kestääkö tämänhetkinen tieto vain vähän >1 200 potilasta päivittäisessä kliinisessä käytössä?

kuten kaikissa hyvissäkin tutkimuksissa, vielä on vastaamatta lisää kysymyksiä, jotka ovat tulevien opintojen siemen.

tiedot

Ei mitään.

alaviitteet

tässä artikkelissa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä ole päätoimittajien tai American Heart Associationin mielipiteitä.

Correspondence to Thomas W. Wakefield, MD, University of Michigan, CVC 5463, 1500 E. Medical Center Drive SPC 5867, Ann Arbor, MI 48109-5867. Sähköposti

  • 1. Kearon C. Natural history of laskimotromboembolism.Verenkierto. 2003; 107(23 Täydennys 1):I22–I30.LinkGoogle Scholar
  • 2. Schulman S, Lindmarker P, Holmström M, Lärfars G, Carlsson A, Nicol P, Svensson E, Ljungberg B, Viering s, Nordlander s, Leijd B, Jahed K, Hjorth M, Linder O, Beckman M. Post-tromboottinen syndrooma, uusiutuminen ja kuolema 10 vuotta ensimmäisen varfariinilla hoidetun laskimotromboemboliaepisodin jälkeen 6 viikon tai 6 kuukauden ajan.J Thromb Hemost. 2006; 4:734–742.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. Toistuvan laskimotromboembolian riski antikoagulanttihoidon lopettamisen jälkeen potilailla, joilla on akuutti proksimaalinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Prospektiiviseen kohorttitutkimukseen osallistui 1 626 potilasta.Hematologia. 2007; 92:199–205.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Kearon C. tasapainotus idiopaattisen laskimotromboosin pitkittyneen antikoagulanttihoidon riskit ja hyödyt.J Thromb Hemost. 2009; 7Suppl 1: 296-300.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antitromboottinen therapy for laskimotromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Rinta. 2008; 133 (6 Suppl):454S–545S.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F. antitromboottinen therapy for VTE disease: antitromboottinen therapy and prevention of thromboos, 9.ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Rinta. 2012; 142:1698–1704.Google Scholar
  • 7. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby cs, Deitcher SR, Cushman M, Moll S, Kessler CM, Elliott CG, Paulson R, Wong T, Bauer KA, Schwartz BA, Miletich JP, Bounameaux H, Glynn RJ; PREVENT Investigators. Pitkäaikainen, matalan intensiteetin varfariinihoito toistuvien laskimotromboembolioiden ehkäisyyn.N Engl J Med. 2003; 348:1425–1434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, MacKinnon B, Weitz JI, Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S, van Nguyen P, Demers C, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J, Gent m; Extended Low-Intensity Antikoagulant for Thromo-embolia Investigators. Matalan intensiteetin varfariinihoidon ja tavanomaisen intensiteetin varfariinihoidon vertailu toistuvien laskimotromboembolioiden pitkäaikaisestiehkäisyssä.N Engl J Med. 2003; 349:631–639.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9. Agnelli G, Berkowitz S, Bounameaux H, Büller H, Cohen a, Gallus a, Lensing A, Misselwitz F, Peters G, Prins M. Oral rivaroxaban for symptomaattinen laskimotromboembolia.N Engl J Med. 2010; 363:2499–2510.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY-EXT Investigators. Apiksabaani laskimotromboembolian pitkäaikaiseen hoitoon.N Engl J Med. 2013; 368:699–708.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11. Schulman S, Kearon C, Kakkar ak, Schellong s, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber sz; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Dabigatraanin, varfariinin tai lumelääkkeen pitkäaikainen käyttö laskimotromboembolian hoidossa.N Engl J Med. 2013; 368:709–718.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12. Sardar P CS, Mukherjee D. Efficacy and safety of new oral antikoagulants for extended treatment of venous tromboembolism: Systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials.Lääke. 2013; 73:11721–11782.CrossrefGoogle Scholar
  • 13. Becattini C, Agnelli G, Schenone a, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, Bianchi M, Moia M, Ageno W, Vandelli MR, Grandone E, Prandoni P; WARFASA Investigators. Aspiriini laskimotromboembolian uusiutumisen estämiseen.N Engl J Med. 2012; 366:1959–1967.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus a, Ockelford P, Gibbs H, Hague W, Xavier D, Diaz R, Kirby a, Simes J; ASPIRE Investigators. Pieniannoksinen aspiriini toistuvan laskimotromboembolian estämiseen.N Engl J Med. 2012; 367:1979–1987.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15. Simes J, Becattini C, Agnelli G, Eikelboom JW, Kirby AC, Mister R, Prandoni P, Brighton TA. Aspiriini toistuvan laskimotromboembolian ehkäisyyn: INSPIRE-yhteistyö.Circulation2014; 130: 1062-1071.LinkGoogle Scholar
  • 16. Herbert JM, Bernat a, Maffrand JP. Verihiutaleiden tärkeys kokeellisissa laskimotukoksissa Rotalla.Verenkierto. 1992; 80:2281–2286.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Laskimotromboosin mekanismit ja resoluutiot.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:387–391.LinkGoogle Scholar
  • 18. Saha P, Humphries J, Modarai B, Mattock K, Waltham M, Evans CE, Ahmad a, Patel AS, Premaratne S, Lyons OT, Smith A. Leukosyss and the natural history of deep vein tromboos: current concepts and future directions.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31:506–512.LinkGoogle Scholar
  • 19. Mackman N. uusia oivalluksia laskimotukoksen mekanismeista.J Clin Invest. 2012; 122:2331–2336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20. Brill a, Fuchs TA, Chauhan ak, Yang JJ, De Meyer SF, Köllnberger M, Wakefield TW, Lämle B, Massberg S, Wagner DD. von Willebrandin tekijävälitteinen verihiutaleiden kiinnittyminen on hiirimalleissa kriittinen syvän laskimotukoksen kannalta.Verenkierto. 2011; 117:1400–1407.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21. Diaz JA, Obi AT, Myers DD, Wrobleski SK, Henke PK, Mackman N, Wakefield TW. Laskimotukosten hiirimallien kriittinen tarkastelu.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32:556–562.LinkGoogle Scholar