Articles

artikkeli

by admin

Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 ja Kenneth L. van Golen1,2*

1the University of Delaware Department of Biological Sciences, Newark DE, USA

2the Center for Translational Cancer Research, Newark, DE, USA

3the inflammatory Breast Cancer Foundation, Newark, DE, USA

4the Breast Center at the Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

Abstract

tulehduksellinen rintasyöpä (IBC) on ainutlaatuinen rintasyöpä, jonka taudinkulku on erittäin virulentti ja elinaika on alhainen 5 – ja 10 vuotta. Vaikka IBC: n osuus rintasyövistä on vain 1-5 prosenttia, sen arvioidaan aiheuttavan Yhdysvalloissa vuosittain 10 prosenttia rintasyöpäkuolemista. Tämän ainutlaatuisen syövän diagnosoinnin ja luokittelun tarkkuus on suuri huolenaihe lääketieteellisessä yhteisössä. Multimodaalisuus hoito sisältää preoperatiivinen kemoterapia, rinnan, ja sädehoito on terapeuttinen tukipilari ja on osoitettu parantavan ennustetta. Virheellisen diagnoosin ja väärän luokittelun mahdollisuutta IBC-tapauksissa lisäävät monet tekijät. Tähän kuuluvat IBC: n harhaanjohtavat ensioireet. Ensimmäiset merkit IBC esittää naisilla, joilla on tulehdus ihon vaikuttaa rintojen, sekä punainen tai violetti väri tulehtunut alue. Molekyylitutkimukset ovat osoittaneet ainutlaatuisia geenejä, jotka ovat IBC: n tunnusmerkkejä. Nykyinen artikkeli tarkastelee useita näkökohtia ensisijainen tulehduksellinen rintasyöpä.

Introduction

primaarinen tulehduksellinen rintasyöpä (IBC) on epätavallinen ja erittäin aggressiivinen epiteelikudos1-3. Tälle rintasyövän alatyypille on ominaista nopea eteneminen ja huono ennuste: tauti diagnosoidaan pääasiassa vaiheessa IIIB-C tai IV, jossa 5 – ja 10-vuoden taudista vapaa elossaololuku on 38% ja 18%, vastaavasti 3-5. Vaikka IBC: n arvioidaan aiheuttavan 1-5% rintasyövistä vuosittain Yhdysvalloissa, sen uskotaan aiheuttavan lähes 10% rintasyöpäkuolemista6, 7. IBC-potilaiden kokonaiselinaika on merkitsevästi pienempi kuin ei-IBC-potilaiden, kun heillä diagnosoidaan kaukaisia metastaaseja8. Ibc9 vaikuttaa erityisesti nuorempiin naisiin kaikissa etnisissä ryhmissä, joiden keski-ikä on noin 55 vuotta. Termi ”tulehduksellinen” johtuu tämän taudin kliinisestä esiintymisestä. IBC-potilailla on useita ihomuutoksia, kuten eryteema, turvotus ja peau d ’ Orange, jotka muistuttavat infektiota, ja Lee ja Tannenbaum10 keksivät sen ensimmäisen kerran vuonna 1924. Esitys ja ennuste johtuvat siitä, että IBC-potilailla ei ole kiinteää kasvainta. Sen sijaan, he esittävät intralymphatic kasvain emboli, jotka muodostavat arkkia ja johdot ihon lymphatics, breast4, 5. Potilaat, joille on tehty hoito, tyypillisesti leikkaus, ei-tulehduksellinen rintasyöpä voi uusiutua toissijainen tulehduksellinen rintojen cancer11. Tyypillisesti primaarinen ja sekundaarinen IBC erotetaan lyhyt historia ja äkillinen ihomuutosten edellä verrattuna ihomuutokset, jotka tapahtuvat pitkän historian ei-tulehduksellinen rintasyöpä.

nykyiset kliiniset haasteet

IBC: n haastava ominaisuus lääkäreille on kollektiivisen kasvainmassan puuttuminen. Kiinteän massan sijaan kasvain näkyy lakanoina tai naruina koko rinnan alueella, joten mammografiasta ei yleensä ole hyötyä diagnostiikassa5. Paras tapa vahvistaa diagnoosi IBC on ihobiopsia vaikuttaa rintojen12. Toinen tunnusmerkki ominaisuus IBC on, miten kasvainsolujen hyökätä ihon imukudosta rintojen. Tämä johtaa kasvaimen muodostumiseen emboli, jolla on kyky levitä koko kehossa4, 5. IBC kasvaimet diagnosoidaan T4D kasvaimia, mutta noin 1/3 tapauksista löytyy sen jälkeen, kun kasvain on muodostunut kaukaisia etäpesäkkeitä4, 13.

IBC: n tarkan diagnoosin tarve tulee yhä tärkeämmäksi, kun mietitään, miten syöpä voi muuttua metastaattiseksi 6 kuukauden kuluessa ensioireiden diagnosoinnista14. IBC: n väärän diagnoosin riski on epätavallisen suuri ja sitä lisäävät monet tekijät. Yksi tekijä on se, että kliinisiä ja patologisia oireita ei esiinny tasaisesti kaikissa IBC12-tapauksissa. Joillakin IBC-potilailla esiintyy sekä rintatulehdusta että ihon imunestejärjestelmän invaasiota, kun taas muilla IBC-potilailla voi olla vain yksi näistä oireista. Toinen mutkistava tekijä on se, että IBC: tä ei diagnosoida histopatologisten ominaisuuksien analyysillä, vaan se perustuu aiemmin mainitun kliinisten oireiden yhdistelmän löytöön12.

tämänhetkinen konsensus alalla on, että IBC ei ole ainoastaan fenotyypillisesti erilainen, vaan myös molekulaarisesti erilainen kuin muut rintaperät1, 2, 15. International Inflammatory Breast Cancer Consortiumin useiden tutkimusryhmien välillä tehdyssä tutkimuksessa on löydetty 75 geenin allekirjoitusprofiili, joka liittyy läheisesti IBC2: een. Siksi sekä lääkäreiden että patologien on ajateltava IBC: tä erillään muista rintasyövän muodoista.

1990-luvun lopulle asti IBC-diagnoosin saaneita potilaita hoidettiin samalla tavalla kuin paikallisesti levinnyttä rintasyöpää (LABC) sairastavia potilaita. Kävi selväksi, että leikkauksella ja sädehoidolla oli vain vähän vaikutusta IBC16: n etenemiseen. Löytö, että imunestejärjestelmän invaasio ja erillinen etäpesäke esiintyy alkuperäisen esityksen aikana johti ajattelua IBC kuin systeeminen sairaus, eikä paikallisesti edennyt syöpä.

yhteisön syöpäkeskuksen kirurgin näkökulma

suurten terveyskeskusten ulkopuolella olevat lääkärit ja kirurgit haastetaan IBC: llä. IBC: n kliinisiä oireita ovat kivulias, turvonnut punainen rinta, johon liittyy peau d ’ Orange. Kuitenkin suurin osa näistä oireista kärsivistä naisista on rintojen paise tai ei-tulehduksellinen paikallisesti edennyt rintasyöpä (LABC), joten taudin asianmukainen diagnosointi on vaikeaa. Myös hoitostrategiat ovat muuttuneet.

viimeisten 50 vuoden aikana hoito on muuttunut pelkästä leikkauksesta IBC: n kannalta olemattomaksi leikkaukseksi ja sitten vuoden 1974 tienoilla induktiosemoterapian jälkeiseksi leikkaukseksi17. 1960-ja 1970-luvuilla ohjeet kielsivät leikkauksen IBC: ltä, koska keskimääräinen 4% viiden vuoden elossaololuku ja 22 kuukauden keskimääräinen elossaololuku sekä 50% paikallinen toistumisaste 18. Itse asiassa useimmat IBC-potilaat 1970-luvulla esitettiin täysin leikkaamaton tauti. Lähes puolella IBC-potilaista on mattamaisia solmuja tai supraklavikulaarisia solmuja nykyisessä19, 20. 1970-luvun puolivälissä, kun solunsalpaajahoitoa alettiin käyttää rintasairauksiin, monet potilaat hoidettiin resektiolla, ja jopa 33%: lla potilaista, joilla oli resektioita induktiohoidon jälkeen, ei ollut jäljellä olevaa syöpää rinnassa tai axilla21-23: ssa. ”Induktio” – kemoterapian käyttö aiheutti dramaattisen muutoksen IBC: n hoitomalleissa. 70-luvulla MD Andersonin syöpäkeskuksessa vain 15% IBC-potilaista joutui leikkaukseen. 80-luvulla 99%: lle tehtiin leikkaus, ja tämä kuvio on jatkunut17. Koska kolmanneksella potilaista ei ole kirurgisissa näytteissä syöpäsoluja induktiohoidon jälkeen, jotkut ovat kyseenalaistaneet leikkauksen tarpeellisuuden täydellisen kliinisen kemoterapiavasteen jälkeen. Li et al tarkasteli 4 tutkimuksen tuloksia ja totesi selvästi paremman 5 vuoden tautivapaan eloonjäämisen ja 5 vuoden kokonaiselossaolon potilailla, jotka saivat leikkausta kuin potilailla, jotka eivät saaneet leikkausta 24.

sekä National Comprehensive Cancer Network että Consensus Statement from 2008 International Expert Panel suosittelevat modifioitua radikaalimaston poistoa IBC: lle (jos induktiokemoterapialle12, 25. Rintojen säilyttämishoidolla ei ole merkitystä IBC: hen, koska 61%: n paikallinen epäonnistumisaste on dokumentoitu 26. Resektiorajan on oltava selkeä ja kaikki toissijaiset ihomuutokset on poistettava. Leikkauksen jälkeinen säteily on tärkeää, mutta se ei voi kompensoida sitä, ettei selviä marginaaleja saavuteta. Sentinel-imusolmukebiopsiaa ei suositella IBC-potilaille, koska väärien negatiivisten tulosten osuus pienessä (8 potilasta) stearns27-sarjassa on 40%.

koska IBC-potilaille suositeltiin leikkauksen jälkeen erittäin suuria säteilyannoksia (66Gy, annetaan usein KAHTALAISINA fraktioina), IBC-potilaiden ei myöskään tarvitse tehdä välitöntä rekonstruktiota 3, 12. Cristofanilli on osoittanut, että biologisesti erillisellä kokonaisuudella, IBC: llä, on 5 vuoden paikallinen toistumisprosentti 15.1% verrattuna 6.6%: iin ei-IBC LABC28, 29: llä. On hyvin vähän, että voidaan tehdä, kun paikallinen toistuminen tapahtuu IBC, ja se on emotionaalisesti tuhoisaa potilaalle, perheelle ja usein hoitavalle tiimille.

insidenssi ja riskitekijät

vaikka IBC: tä esiintyy harvoin, arviolta 1-5% kaikista rintasyöpätapauksista, diagnoosien määrä on kaksinkertaistunut vuosien 1975 ja 1977 sekä 1990 ja 199216, 30 välillä. Rintasyöpätapausten määrä on vuodesta 1975 lähtien kasvanut tasaisesti, mutta IBC-tapausten määrä on noussut 50%, kun taas ei-IBC-tapausten määrä on kasvanut vain 25% 30, 31. National Cancer Instituten Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – aineistoon vuosina 1992-2009 tehdyssä tutkimuksessa IBC: n esiintyvyys pysyi kuitenkin vakaana. Lisäksi IBC: tä esiintyy nuoremmilla naisilla verrattuna muihin rintasyövän muotoihin (keski-ikä 62 vuotta), jolloin diagnoosin keski-ikä on 57 vuotta16, 30-33. IBC on diagnosoitu niinkin nuorissa kuin 12-vuotiaissa tytöissä34. Afroamerikkalaiset naiset saavat IBC-diagnoosin huomattavasti useammin kuin valkoiset naiset, jotka ovat sekä latinalaisamerikkalaista että ei-latinalaisamerikkalaista syntyperää32. SEER-ohjelman mukaan sekä valkoihoisten että afroamerikkalaisten naisten IBC-potilaat olivat diagnoosin mukaan nuorempia kuin ei-IBC-potilaat ja IBC-potilaiden joukossa afroamerikkalaiset naiset olivat yleensä nuorempia kuin valkoiset naiset, joiden keski-ikä oli 52 vuotta 9, 16, 31. Tämä suuntaus jatkuu, kun verrataan latinalaisamerikkalaisten naisten korkeampaa diagnoosiastetta ja alhaisempaa keski-ikää verrattuna ei-latinalaisamerikkalaisiin valkoisiin naisiin. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että latinalaisamerikkalaisilla naisilla on alin diagnoosin keski-ikä, 53 vuotta32. Arabiamerikkalaisilla on todettu IBC-diagnoosi 1.7% kaikista rintasyöpätapauksista, ja tämä on korkeampi kuin 1,3%: n diagnoosi valkoihoisten naisten rintasyöpätapauksissa35. Vähiten IBC: tä esiintyy aasialaisilla, joilla on 1,2% rintasyöpätapauksista35.

IBC36, 37: lle on osoitettu useita huomaamattomia riskitekijöitä. Lisääntymiseen liittyvät riskitekijät ovat hyvin yleisiä IBC38: lla. On todettu, että naisilla, joilla on aikaisempi menarche-ikä ja aikaisempi ensimmäisen lapsen syntymä, on suurempi riski saada ibc38, 39. Lisäksi tutkimuksessa on havaittu, että yli 24 kuukautta kestänyt imetys lisää IBC-diagnostiikan riskiä 40. Tämä on arvoituksellisesti päinvastainen ei-tulehduksellisten rintojen peruutustapauksille36, 41. Vaihdevuosioireet voivat vaikuttaa myös IBC-riskiin42. Yksi esimerkki on, kuinka lihavuuden on paljastunut olevan IBC: n riskitekijä vain esimenopausaalisilla naisilla42, 43.

kuten edellä todettiin, Yhdysvalloissa vuosittain diagnosoitujen IBC-tapausten arvioitu määrä on 1-5% kaikista rintasyöpätapauksista44. IBC-tapausten osuus on huomattavasti suurempi Pohjois-Afrikassa45, 46. Tunisiassa on raportoitu, että IBC: tä on arviolta 5-7 prosenttia kaikista rintasyövistä maassa47, 48. Myös väestöpohjaisessa tutkimuksessa Egypti ilmoitti IBC: n edustavan 11%: a kaikista rintojen poistajista48. Esiintyvyyden sekoittava poikkeama maiden välillä voi johtua erilaisista diagnostisista välineistä, diagnoosin määrittelystä ja erilaisista riskitekijöistä kullakin alueella.

väärä diagnoosi

IBC: tä koskevien tietojen ja tietojen vaihtoa maiden välillä vaikeuttaa IBC: n ainutlaatuinen ja epätavallinen esitystapa. Standardit, jotka diagnoosin on täytettävä, jotta se voidaan rekisteröidä tietokantoihin IBC: n tapauksena, ovat muuttuneet useita kertoja viime vuosikymmeninä 16, 30, 31. Kansainvälinen onkologian tautiluokitus (International Classification of Diseases for Oncology) totesi vuonna 2007, että diagnoosi tulisi rekisteröidä IBC: ksi vain silloin, kun ihon imunestejärjestelmän invaasio on tapahtunut, ja patologin raportti on vahvistanut nimenomaan tulehduksellisen karsinoma19: n esiintymisen. Vuonna 2004 American Joint Cancer Committee (AJCC) luonnehti IBC: n diagnoosia peau d ’ Orangella, ihon eryteemalla ja turvotuksella. AJCC ei vaatinut suurimman osan rinnasta taustalla olevan massan löytämistä, jotta diagnoosi rekisteröitäisiin IBC19: ksi. Joulukuussa 2008 ensimmäisessä kansainvälisessä IBC-konsortion kokouksessa muodostettiin konsensusilmoitus diagnoosista. Tämä oli eri puolilta maailmaa tulleiden asiantuntijalääkärien kesken12. IBC: n diagnosoinnille ei ole yhtenäistä määritelmää, mikä johtaa epäluotettaviin tilastoihin IBC-tapausten määrästä eri puolilla maailmaa. IBC: n kliinisten kriteerien hyödyntäminen tutkimuksessa havaittiin, että 8,1% rintasyöpätapauksista kattavassa hoitokeskuksessa Detroitissa, Michigan49: ssä. Tämä luku saavutettiin ilman vaatimusta ihon imunestejärjestelmän invaasiosta. Tämä luku osoittaa, että IBC on aliarvioitu Yhdysvalloissa, mutta käytettäessä muita määritelmiä IBC tämä luku voi vaihdella suuresti.

avain IBC: n diagnosoinnin ja luokittelun tarkkuuden lisäämiseen voi olla lääketieteen alan täydennyskoulutus (CME). Suurin este IBC-potilaiden edessä on se, kuinka tuntemattomia yleislääkärit ja gynekologiset lääkärit ovat IBC: n ensioireiden kanssa. On havaittu, että yleislääkäri diagnosoi väärin yli 90% IBC: tä sairastavista naisista6. Kuten ensimmäisessä kansainvälisessä IBC-konsortion kokouksessa todettiin, monet lääkärit ja rintojen asiantuntijat eivät tienneet IBC: stä, lähinnä siksi, että se luokiteltiin harvinaiseksi rintojen syöpämuodoksi12. IBC: n aliraportointi johtuu siitä, että pienet syöpäkeskukset ja kunnalliset sairaalat listaavat usein IBC: n tapauksia yleisesti ”rintasyöväksi” patologiaan, potilastietoihin ja kuolintodistuksiin. Osa tästä voi johtua siitä, että IBC: llä ei ole tällä hetkellä vakuutuskoodia. Yleistä ICD10-koodia käytetään IBC: stä ja kaikista muista rintasyövän muodoista. Tämä IBC: n virheellinen luokittelu edistää IBC: n aliraportointia, ja tämä johtaa siihen, että lääketieteellinen yhteisö ei tunnusta sitä. Näin osoitetaan selkeä tarve jatkokoulutukselle IBC: n oireista lääkäreille. Väärän diagnoosin tai väärän IBC: n luokittelun vuoksi menetetty aika vaikeuttaa hyvin aggressiivista syöpää vastaan taistelevan potilaan selviytymismahdollisuuksia.

parempi lukutaito IBC: hen liittyen voisi parantaa huomattavasti taudin hoitoa. Viime vuosikymmeninä, advocacy ryhmävetoiset koulutusohjelmat ovat osoittautuneet tehokkaiksi koulutuksen perusterveydenhuollon ja gynekologisten lääkärien50, 51. Lääkäreille tarkoitettu pakollinen CME-ohjelma, joka sisältää yhtenäistä tietoa IBC: stä, voisi vähentää huomattavasti väärien diagnoosien määrää samalla tavalla kuin CME on johtanut rintasyöpäkuolleisuuden vähenemiseen mammografiaseulonnalla 51-53. Luominen pakollinen CME ohjelma voi auttaa poistamaan kulttuurin sisällä lääketieteellinen yhteisö, joka leimaa IBC kuin harvinainen syöpä, joka ei nähdä. Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että CME on välttämätöntä ylläpitää korkeatasoista potilaiden hoitoa nopeasti kehittyvällä lääketieteen alalla50, 54-56.

lääke-ja biotietealan yritykset rahoittavat suuria osia CME-kursseista, mutta tukea leikataan joka vuosi 57. Leikkaukset saattavat vaikuttaa eniten köyhiin ja maaseutukuntiin. Tämä aiheuttaisi suuren takaiskun IBC-koulutuksessa, koska näillä alueilla on suurin riski saada lääkäreitä, jotka eivät tunne IBC: tä. IBC-yhteisö, erityisesti IBC-edunvalvontaryhmät, on ajanut CME-koulutusta. Ilman suuria vakuutuksia yleislääkäreiden ja rintatautien erikoislääkäreiden kohdeyleisön tavoittaminen on kuitenkin lähes mahdotonta.

Research and Progress

tunnistamisestaan ja luokittelustaan lähtien IBC on pysynyt tutkimuskohteeltaan väärinymmärrettynä ja aliedustettuna rintasyövän muotona. Sen erottelua erilliseksi kokonaisuudeksi on puolusteltu lähes puoli vuosisataa. Yksityiskohtainen katsaus kirjallisuuteen 80 vuoden ajalta vuodesta 1924 alkaen viittaa siihen, että IBC: n harvinaisuus ja sen väärät diagnoosit, kuten ”utaretulehdus”, voivat olla tärkeimpiä syitä siihen, että IBC: tä on aliohjattu niin pitkän ajan10, 58-61. Useimmat varhaiset tutkimukset sisälsivät yksittäisiä tai pieniä määriä IBC-näytteitä tavanomaisten rintasyöpien ohella. Näissä tutkimuksissa pyrittiin yhdistämään IBC tavanomaisiin rintasyöpiin ja useimmat molekyylitutkimukset keskittyivät rintasyöpään liittyvien geenien ja proteiinien ilmentymiseen. Harvat tutkijat oli oivallus keskittyä IBC erillisenä kokonaisuutena, mutta joitakin tämäntyyppisiä tutkimuksia tehtiin.

esimerkkeinä Paradiso et: n suorittamat alustavat tutkimukset. al. osoitti, että ER+ – ja PR+ – tapausten osuus oli pienempi IBC-potilailla kuin stage matched LABC-potilailla (ER+, 44% vs 64%; PR+, 30% vs 51%) sekä premenopausaalisilla että postmenopausaalisilla naisilla62. Samankaltainen tutkimus, jossa käytettiin immunosytokemiallista analyysia IBC-näytteiden pakastetuista osista käyttäen pHER-2/neu -, ER-ja PR-vasta-aineita, osoitti, että kaikki kasvaimet olivat voimakkaasti pHER-2/neu-positiivisia ja alle 40% oli lievästi ER, PR immunoreactive63. Tutkimuksessa analysoitiin ER-ja PR-geenien ilmentyminen, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), C-myc, c-fos, epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) geeni ja pS2 (pieni erittyvä proteiini, joka on eristetty MCF7-soluista 17β-estradiolin induktion jälkeen). IBC-näytteiden todettiin olevan positiivisia EGFR-geenille (58%) ja HER-2: lle (60%). C-myb: n ilmentymisen havaittiin korreloivan käänteisesti c-erb2: n ilmentymisen kanssa, ja se oli korkeampi muissa kuin IBC-näytteissä (63% vs. 38%). Lopuksi, Moll et. al. seulottiin 27 IBC-tapausta p53-proteiinin esiintymisen varalta. 27 tapauksen joukossa havaittiin kolme ryhmää. 8 tapauksessa oli korkeampi p53-pitoisuus tumassa, 9 tapauksessa oli täydellinen värjäytyminen ja 10 tapauksessa sytoplasmavärjäys, jossa ei ollut lainkaan ydinvärjäystä. Lisäksi sekvensointianalyysi osoitti, että ydinvärjäysvärjäys liittyi mutatoituneeseen p53-ilmentymään ja yleiseen heikkoon signaaliin villissä p53-tyypissä, kuten 9 tapauksessa on osoitettu. Viimeiset 37 prosenttia näytteistä oli kertynyt sytoplasmaan p53: A ja lähes kaikissa tapauksissa paljastui villityyppisiä p53-sekvenssejä. Tämän vuoksi tutkimuksessa päädyttiin toteamukseen, että IBC-tapauksissa on kaksi erillistä mekanismia p53: n toiminnalle; suora mutaatio ja villin tyypin p53 protein64 sytoplasmaan sekvestrointi.

laboratoriomme keskittyi ensimmäisenä suoraan IBC: hen ainutlaatuisena kokonaisuutena. Käyttämällä muunneltua differentiaalinäyttötekniikkaa tunnistimme RhoC Gtpasen ja WISP3: n olevan yksilöllisesti ylös ja alas säädeltyjä vastaavasti IBC: n ja ei-IBC: n kasvaimien välillä65. Koska alkuperäinen tutkimus, tutkimus IBC on edennyt huomattavasti viimeisten 20 vuoden aikana ja on tunnistettu useita ainutlaatuisia molekyyliominaisuuksia IBC kuten ilmentyminen e-cadherinin, caveolin-1 ja -2, ALK ja useita others7, 15.

viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet IBC: n syntyyn. Merkittävä askel tähän suuntaan on ollut sellaisten todisteiden löytäminen, jotka tukevat syövän kantasolujen osuutta IBC66, 67: n kestävyydessä. Ihmisen IBC: n SUM149-ja MARY-X-malleista eristettyjen kasvainsolujen on todettu ilmentävän sekä alkionmerkkiaineita (Nestin, Rexl ja Stellar) että klassista rintasyöpäsignaalia (CD44+/CD24 – /CD133+/aldehydidehydrogenaasi-1 (ALDH1)+68. Lisäksi 74% ihmisen IBC-näytteistä sisältää geneettisen jäljen, joka on yhteensopiva korkean syövän kantasolukoostumuksen kanssa. Tämä on huomattavasti suurempi kuin 44% muista kuin IBC-soluista, jotka tuottivat samanlaisen tuloksen66.

tutkijat ovat pyrkineet luomaan joukon lopullisia diagnoosikriteereitä, jotka mahdollistaisivat tarkemman IBC-diagnoosin. Nykyinen diagnostinen prosessi on oireiden kliinisen tarkkailun kautta. Van Laere et.al. ovat esittäneet kolmen International IBC Consortiumin kautta kerätyn Affymetrix-lauseketietokannan integroinnin, jonka avulla ne voivat kysellä IBC: n molekyyliprofiilia käyttäen kaikkien aikojen suurinta IBC-näytesarjaa 2. IBC-uniikki 75-geenin jälki tunnistettiin. Tutkimus viittaa siihen, että IBC on transkriptiollisesti heterogeeninen ja IBC: n molekyyliprofiili, jossa on aggressiivisen rintasyöpäbiologian molekyylisiä piirteitä, osoittaa muuntavan kasvutekijän beetan (TGFß) signaloinnin vaimenemista.

Tgfbetan rooli IBC: ssä

vaikka IBC: llä ja melanoomalla on useita yhtäläisyyksiä sekä esiintymisessä että etenemisessä. Molemmat syövät leviävät kautta ihon lymphatics, muodostavat intralymfaattinen emboli ja on taipumus muodostaa ihon metastases5, 69, 70. Melanooma voi esiintyä myös” tulehduksellisena melanoomana”, joka muistuttaa FENOTYYPILTÄÄN IBC: tä71. Niinpä melanoomakirjallisuudesta voidaan kerätä uusia johtolankoja ihon etäpesäkkeiden tutkimiseen. Tutkimukset osoittavat rooli TGFßin etiologia melanooman ihon metastasis72, 73. TGFß edistää kasvainsolujen invaasiota ja sen ilmentyminen voidaan indusoida stroomaan säteilyhoidolla74-79. Viimeaikaiset tutkimukset kuvaavat TGFß: n vähäistä ilmentymistä IBC-potilailla, mikä voi edistää IBC-solujen yhtenäistä invaasiota 2, 80. IBC-solujen stimulointi TGFß: llä aiheuttaa kasvainsolujen muuttunutta käyttäytymistä, kuten yhden solun invaasio80: n stimulointia. Tutkimus on osoittanut, että embolian solut pystyvät tunkeutumaan klustereissa RhoC Gtpaasi-riippuvaisen ameboidiliikkeen kautta ja tämä IBC-solujen hyökkäys häiriintyy altistumalla TGFß80: lle.

EMT: hen liittyvien geenien Transkriptioanalyysi IBC: n prekliinisissä malleissa osoittaa useiden geenien häviämisen TGFß-signalointitiellä81. Tutkimus on osoittanut, että E-cadherinin ilmentyminen liittyi sekä zeb1: n menetykseen että useiden geenien vähentyneeseen ilmentymiseen TGFß-signalointireitillä, transkriptiotekijöiden ja pintamarkkereiden ilmentymisen säilyttämiseen, joka vastaa syövän kantasolujen fenotyypin ylläpitoa, kuten on raportoitu olevan IBC-kasvainten ominaisuus. TGFß-signalointi kytkee rintasyöpäsolujen aktiivisuuden yhtenäisestä yhden solun liikkuvuuteen, joka on samanlainen kuin Sahai-ryhmä osoitti ei-tulehdukselliselle rintojen cancer77: lle. Kollektiiviseen invaasioon rajoittuneet solut kykenivät imunestejärjestelmän invaasioon, mutta eivät veren välityksellä leviäviä metastasis77. IBC: ssä yli-ilmentyneiden geenien analysointi 4 tunnin Tgfß-hoidon jälkeen paljastaa proteiinin ja proteiinin välisen vuorovaikutusverkoston MYC: n, TP53: n, ESR1: n ja GSK3b: n kanssa keskeisimpinä komponenttina2. IBC: lle on ominaista kohonneen ydinsmad2-ilmentymän ja heikennetyn ydinsmad3-ilmentymän malli. SMAD-värjäyskuvio on vielä voimakkaampi kasvainemboliassa. Lisäksi tgfß: n solujen motiliteettia indusoiva vaikutus vähenee erityisesti IBC-soluissa. Myös TGF β-signalointi ei-tulehduksellisissa rintasyöpäsoluissa lisääntyy SMAD3-riippuvaisten reittien kautta. IBC-solujen hoito TGFß: llä johtaa SMAD-signaloinnin tunnetun antagonistin MYC: n aktivoitumiseen.

Summarium

IBC on ainutlaatuinen sairaus, jolla on erillinen etenemiskulku. Vaikka IBC: n esiintyvyys näyttää olevan suhteellisen alhainen, se aiheuttaa suhteettoman määrän rintasyöpäkuolemia Yhdysvalloissa vuosittain. Surkeasta ennusteestaan huolimatta yleisön ja jopa Heathin tarjoajien tietoisuus IBC: stä on edelleen vähäistä. Kahden viime vuosikymmenen aikana on kuitenkin edistytty sekä taudin hoidossa että sen molekyylipohjan ymmärtämisessä. Perustamalla tulehduksellinen rintasyöpä – kansainvälisen konsortion (ibcic.org), IBC: n tietoisuus, uusien hoitojen ja terapioiden tutkimus-ja kehitystyön edistyminen lisääntyy dramaattisesti.

eturistiriita

tekijöillä ei ole eturistiriitoja raportoitavana.

  1. Radunsky GS, van Golen KL. Nykyinen käsitys molekyyli taustatekijät tulehduksellinen rintasyöpä etäpesäke. Clin Exp Etäpesäke. 2005; 22(8): s. 615-20.
  2. Van Laere SJ. Paljastaminen Molecular secrets of Inflammatory Breast Cancer biology: an integrated analysis of three different Affymetrix geeni expression data sets. Kliininen Syöpätutkimus. 2013.
  3. Woodward WA. Tulehduksellinen rintasyöpä: ainutlaatuiset biologiset ja terapeuttiset näkökohdat. The Lancet Oncology. 2015; 16(15): s. e568-e576.
  4. Kleer CG, van Golen KL, Merajver SD. Rintasyövän etäpesäkkeiden molekyylibiologia. Tulehduksellinen rintasyöpä: kliininen oireyhtymä ja molekyylitekijät. Breast Cancer Res. 2000; 2(6): s. 423-429.
  5. Dawood s, Valero V. Clinical Aspects of Inflammatory Breast Cancer: Diagnosis, Criteria, Controvers, inlfammatory Breast Cancer: an Update, N. T. Ueno ja M. Cristofanilli, toimittajat. 2012, Springer: New York, N. Y. p. 11-20.
  6. van Golen KL, Cristofanilli M. Kolmas Kansainvälinen Tulehduksellinen Rintasyöpä Kokous. Breast Cancer Res. 2013; 15: 318-321.
  7. Woodward WA, Cristofanilli M, Merajver SD, et al. Tieteellinen Yhteenveto Morgan Welch MD Anderson Cancer Center Inflammatory Breast Cancer(IBC) Program 10 (th) Anniversary Conference. Journal of Cancer. 2017; 8(17): s. 3607-3614.
  8. Fouad TM, Kogawa T, Liu DD, et al. Kokonaiselinajan erot potilailla, joilla oli tulehduksellinen ja ei-tulehduksellinen rintasyöpä, jolla oli diagnosoitaessa etäpesäke. Rintasyövän tutkimus ja hoito. 2015; 152(2): s. 407-416.
  9. Goldner B, Behrendt CE, Schoellhammer HF, et al. Tulehduksellisen rintasyövän esiintyvyys naisilla, 1992-2009, Yhdysvallat. Annals of surgical oncology. 2014; 21(4): s. 1267-1270.
  10. Lee BTN. Tulehduksellinen syöpä rintojen: raportti kaksikymmentäkahdeksan tapausta alkaen rintojen klinikka Memorial Hospital. Surg Gynecol Obstet. 1924; 39: 580-595.
  11. van Uden DJ, van Laarhoven HW, Westenberg AH, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: yleiskatsaus. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 93(2): s. 116-26.
  12. Dawood S, Merajver SD, Viens P, et al. International expert panel on inflammatory breast cancer: consensus statement for standardized diagnosis and treatment. Ann Onkol. 2011; 22(3): s. 515-23.
  13. Fouad TM, Barrera AMG, Reuben JM, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: ehdotettu käsitteellinen muutos UICC-AJCC TNM-lavastusjärjestelmässä. The Lancet Oncology. 2017; 18(4): s. e228-e232.
  14. Woodwar, WA, Cristofanilli M. tulehduksellinen rintasyöpä. Semin Radiat Oncol. 2009; 19(4): s. 256-65.
  15. Joglekar M, van Golen KL. Molecules That Drive the Invasion and etäpesäke of Inflammatory Breast Cancer, in Inflammatory Breast Cancer: an Update, N. T. C. Ueno, M., toimittaja. 2012, Springer: New York, NY USA. s. 161-184.
  16. Chang s, Parker SL, Pham T, et al. Inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program of the National Cancer Institute, 1975-1992. Syöpä. 1998; 82(12): s. 2366-72.
  17. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, et al. Trendit tulehduksellinen rintasyöpä: on selviytymisen parantaminen. Onkologi. 2007; 12(8): s. 904-12.
  18. Kell MR, Morrow M. surgical aspects of inflammatory breast cancer. Rinta Tämä. 2005; 22: s. 67-73.
  19. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: mitä tiedämme ja mitä meidän täytyy oppia. Onkologi. 2012; 17(7): s. 891-899.
  20. Wecsler JS, Tereffe W, Pedersen RC, et al. Imusolmukkeiden tila tulehduksellisessa rintasyövässä. Rintasyövän tutkimus ja hoito. 2015; 151(1): s. 113-120.
  21. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Hortobagyi G. Inflammatory breast cancer: a review. J Clin Onkol. 1992; 10(6): s. 1014-1024.
  22. Cristofanilli M, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Päivitys hallintaan tulehduksellinen rintasyöpä. Onkologi. 2003; 8(2): s. 141-148.
  23. Giordano SH, Hortobagyi GN. Tulehduksellinen rintasyöpä: kliininen kehitys ja tärkeimmät ongelmat, joita on käsiteltävä. Breast Cancer Res. 2003; 5(6): s. 284-288.
  24. Li BD, Sicard MA, Ampil F, et al. Trimodal Therapy for Inflammatory Breast Cancer: a Surgeon ’ s Perspective. Onkologia. 2010; 79(1-2): s. 3-12.
  25. Singletary SE. Kirurginen hoito tulehduksellinen rintasyöpä. Onkologian Seminaarit. 2008; 35(1): s. 72-77.
  26. Chevallier B, Asselain B, Kunlin A, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä. Prognostisten tekijöiden määrittäminen univariaatti-ja monimuuttuja-analyysillä. Syöpä. 1987; 60(4): 897-902.
  27. Stearns V, Ewing CA, Slack R, et al. Sentinel lymphadenectomy jälkeen neoadjuvant kemoterapia rintasyövän voi luotettavasti edustaa axilla paitsi tulehduksellinen rintasyöpä. Ann Surg Oncol. 2002; 9(3): s. 235-42.
  28. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, et al. Kiertävä tuumorisolujen metastaattinen rintasyöpä: biologinen lavastus kuin kasvain taakkaa. Clin Rintasyöpä. 2007; 7(6): s. 471-9.
  29. Fidler IJ. Critical factors in the biology of human cancer metastasis: twenty-eighth G. H. A. Clowes memorial award lecture. Cancer Res. 1990; 50(19): s. 6130-6138.
  30. Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: kokemus seuranta, epidemiologia, ja end results (SEER) ohjelma. J Natl Cancer Inst. 1985; 74(2): s. 291-297.
  31. Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, et al. Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(13): s. 966-75.
  32. Il ’ yasova D, Siamakpour-Reihani S, Akuševitš I, et al. Mitä voimme oppia tulehdussyövän iästä ja rodusta/etnisyydestä? Rintasyövän tutkimus ja hoito. 2011; 130(2): s. 691-697.
  33. Tabbane F, el May A, Hachiche m, et al. Rintasyöpä alle 30-vuotiailla naisilla. Rintasyöpä Res Treat. 1985; 6(2): s. 137-144.
  34. Nichini FM, Goldman L, Lapayowker MS, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä 12-vuotiaalla tytöllä. Arch Surg. 1972; 105 (3): 505-508.
  35. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. Luonnehditaan tulehduksellinen rintasyöpä arabiamerikkalaisten keskuudessa Kalifornian, Detroitin ja New Jerseyn Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) – rekistereissä (1988-2008). Springerplus. 2013; 2(1): S. 3.
  36. Lê MG, Arriagada R, Bahi J, et al. Ovat rintasyövän riskitekijöitä samanlaisia naisilla, joilla on tulehduksellinen rintasyöpä ja niillä, joilla ei-tulehduksellinen rintojen cáncer. Rinta. 2005.
  37. Mohamed MM, Al-Raawi D, Sabet SF, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: uudet tekijät edistävät taudin etiologiaa: katsaus. Journal of Advanced Research. 2014; 5(5): s. 525-536.
  38. Atkinson RL, El-Zein R, Valero V, et al. Tulehduksellisen rintasyövän alatyyppeihin liittyvät epidemiologiset riskitekijät. Syöpä aiheuttaa & kontrolli : CCC. 2016; 27(3): s. 359-366.
  39. Schairer C, Li Y, Frawley P, et al. Tulehduksellisen rintasyövän ja muiden invasiivisten rintasyöpien riskitekijät. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2013; 105(18): s. 1373-1384.
  40. Stecklein SR, Reddy JP, Wolfe AR, et al. Puute imetyksen historia Parous Naisten tulehduksellinen rintasyöpä ennustaa huono taudista vapaa selviytyminen. Journal of Cancer. 2017; 8(10): s. 1726-1732.
  41. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, et al. Rintasyövän riskitekijät ja Ehkäisyt. International Journal of Biological Sciences. 2017; 13(11): s. 1387-1397.
  42. Chang s, Alderfer JR, Asmar L, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä eloonjääminen: rooli lihavuuden ja vaihdevuosien tilan diagnoosi. Rintasyöpä Res. Treat., 2000. 64(2): s. 157-163.
  43. Chang S, Buzdar AU, Hursting SD. Tulehduksellinen rintasyöpä ja painoindeksi. J Clin Onkol. 1998; 16(12): s. 3731-3735.
  44. Anderson WF, Schairer C, Chen BE, et al. Epidemiologia tulehduksellinen rintasyöpä (IBC). Rinta Tämä. 2005; 22: s. 9-23.
  45. Soliman AS, Kleer CG, Mrad K, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä Pohjois-Afrikassa: Egyptistä, Tunisiasta ja Marokosta tulevien potilaiden kliinisten ja molekyyliepidemiologisten ominaisuuksien vertailu. Rintatauti. 2011; 33(4): s. 159-169.
  46. Ismaili N, Elyaakoubi H, Bensouda Y, et al. Nonmetastaattisen tulehduksellisen rintasyövän Demografiset, kliiniset, patologiset, molekyylitason ominaisuudet ja hoitotulokset Marokossa: 2007 ja 2008. Kokeellinen Hematologia & onkologia. 2014; 3: S. 1-1.
  47. Boussen H, Bouzaiene H, Ben Hassouna J, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä Tunisiassa: epidemiologiset ja kliiniset suuntaukset. Syöpä. 2010; 116 (11 täydennystä): s. 2730-5.
  48. Schairer C, Soliman AS, Omar s, et al. Arviointi diagnoosi tulehduksellinen rintasyöpä tapauksia kaksi syöpäkeskukset Egyptissä ja Tunisiassa. Syöpälääke. 2013; 2(2): s. 178-184.
  49. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. A Comparison of Criteria to Identify Inflammatory Breast Cancer Cases from Medical Records and the Surveillance, Epidemiology and End Results Data base, 2007-2009. Rintapäiväkirja. 2014; 20(2): s. 185-191.
  50. Stross JK, Harlan WR. Pakollinen jatkuva lääketieteellinen koulutus uudelleen. Möbius:Terveystieteiden täydennyskoulutuksen ammattilaisten julkaisu. 1987; 7(1): s. 22-27.
  51. Verbeek AL, Hendriks JH, Holland R, et al. RINTASYÖPÄKUOLLEISUUDEN VÄHENTÄMINEN MASSASEULONNALLA NYKYAIKAISELLA MAMMOGRAFIALLA: Nijmegen-hankkeen ensimmäiset tulokset vuosina 1975 – 1981. Lancet. 1984; 323(8388): s. 1222-1224.
  52. Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet. 2001; 358(9290): s. 1340-1342.
  53. Kerlikowske K. Seulontamammografian tehokkuus. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1995; 273(2): s. 149-154.
  54. Lexchin J. Interactions between physicians and the pharmaceutical industry: What does the literature say. Can Med Assoc J. 1993; 149(10): s. 1401-1407.
  55. Schofferman J. Medical-Industrial Complex, ammatillinen lääketieteen Yhdistykset, ja jatkuva lääketieteellinen koulutus. Kipulääkettä. 2011; 12(12): s. 1713-1719.
  56. Curran VR, Fleet LJ, Kirby F. A comparative evaluation of the effect of internet-based CME delivery format on satisfaction, knowledge and confidence. BMC Med Education. 2010; 10(10).
  57. Steinman MA, Landefeld CS, Baron RB. Teollisuuden tuki CME: lle — Olemmeko käännekohdassa? New England Journal of Medicine. 2012; 366(12): s. 1069-1071.
  58. Osborne BM. Histoplasman aiheuttama granulomatoottinen utaretulehdus, joka jäljittelee tulehduksellista rintasyöpää. Hum Pathol. 1989; 20(1): s. 47-52.
  59. Dahlbeck SW, Donnelly JF, Theriault RL. Theriault, joka erottaa tulehduksellisen rintasyövän akuutista utaretulehduksesta. Olen Perhelääkäri. 1995; 52(3): s. 929-34.
  60. Chambler AF. Tulehduksellinen rintasyöpä. Surg Oncol. 1995; 4(5): s. 245-54.
  61. Dvoretsky PM, Woodard E, Bonfiglio TA, et al. Rintasyövän patologia naisilla säteilytetään akuuttiin synnytyksen jälkeiseen utaretulehdukseen. Syöpä. 1980; 46(10): s. 2257-62.
  62. Paradiso A, Tommasi S, Brandi M, et al. Solujen kinetiikka ja hormonireseptoristatus tulehduksellisessa rintasyövässä. Vertailu paikallisesti levinneisiin tauteihin. Syöpä. 1989; 109: s. 1922-1927.
  63. Charpin C, Bonnier P, Khouzami A, et al. Tulehduksellinen rintasyöpä: immunohistokemiallinen tutkimus, jossa käytettiin monoklonaalisia anti-pHER-2/neu, pS2, katepsiini, ER ja PR. Anticancer Res. 1992; 12 (3): s. 591-7.
  64. Moll UM, Riou G, Levine AJ. Rintasyövässä p53: a muuttaa kaksi eri mekanismia: mutaatio ja ydinsulkeutuminen. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(15): s. 7262-6.
  65. van Golen KL, Davies S, Wu ZF, et al. Uusi putative low-affinity insuliini-like growth factor-binding protein, LIBC (lost in inflammatory breast cancer), ja RhoC GTPase korreloivat tulehduksellinen rintasyöpä fenotyyppi. Clin Cancer Res. 1999; 5(9): s. 2511-9.
  66. van Golen CM, van Golen KL. Tulehduksellinen rintasyöpä kantasolut: avustajat aggressiivisuus, metastaattinen leviäminen ja lepotilassa. Molekyylibiomarkkerit ja diagnoosi. 2012; S-8: S. 1-4.
  67. Gong Y, Wang J, Huo L, et al. Aldehydidehydrogenaasi 1 ilmentyy tulehduksellisessa rintasyövässä mitattuna immunohistokemiallisella värjäyksellä. Kliininen Rintasyöpä. 2014; 14(3): s. e81-e88.
  68. Charafe-Jauffret E. ALDH1-positiiviset syövän kantasolut välittävät etäpesäkkeitä ja heikkoa kliinistä hoitotulosta tulehduksellisessa rintasyövässä. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2010; 16(1): s. 45-55.
  69. Leiter U. ihomelanooman luonnollinen kulku. Journal of Surgical Oncology. 2004; 86(4): s. 172-178.
  70. Rose AE, Christos PJ, Lackaye D. primaarisen melanooman lymfovaskulaarisen invaasion kliininen merkitys endoteelimerkkiaineiden D2-40 ja CD34 avulla. American Journal of Surgical Pathology. 2011; 35(10): s. 1441-1448.
  71. Haupt HM, Hood AF, Cohen MH. Tulehduksellinen melanooma. J Am Acad Dermatol. 1984; 10(1): s. 52-5.
  72. Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A. Insights into the transforming growth factor beta signaling path in cutaneous melanoomissa. Ann Dermatol. 2013; 25(2): s. 135-144.
  73. Schmid P, Itin P, Rufli T. in situ analysis of transforming growth factor-ßs (TGF-β1, TGF-β2, TGF-ß3 and TGF-3 type II receptor expression in malign melanoomissa. Karsinogeneesi. 1995; 16(7): s. 1499-1503.
  74. Barcellos-Hoff MH. Säteilyn aiheuttama transformoiva kasvutekijä β ja sitä seuraava solunulkoinen matriisin uudelleenorganisointi hiiren maitorauhasessa. Cancer Res. 1993; 53(17): s. 3880-3886.
  75. Cichon MA, Radisky ES, Radisky DC. Tunnistaminen Strooma kriittisenä toimijana säteilyn aiheuttama Nisäkasvaimen kehitystä. Syöpäsolu. 2011; 19(5): s. 571-572.
  76. Ehrhart EJ, Segarini P, Tsang ML, et al. Latentti muuntava kasvutekijä beta1 aktivaatio in situ: kvantitatiivinen ja toiminnallinen näyttö pieniannoksisen gammasäteilytyksen jälkeen. FASEB. 1997; 11: s. 991-1002.
  77. Giampieri S, Manning C, Hooper s, et al. Paikallinen ja palautuva TGFbeta signaling kytkee rintasyöpäsolujen yhtenäisestä yhden solun motiliteettiin. Nat Cell Biol. 2009; 11(11): s. 1287-96.
  78. gotzmann J, Mikula M, Eger A, et al. Molecular näkökohtia epiteelisolujen plastisuus: vaikutukset paikallisen kasvaimen invaasio ja etäpesäke. Mutat Res. 2004; 566 (1): s. 9-20.
  79. Mukai M, Endo H, Iwasaki T, et al. RhoC on välttämätön TGF-beta1: n indusoimalle rotta askitesin hepatoomasolujen invasiiviselle kapasiteetille. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 346(1): s. 74-82.
  80. Lehman HL, Dashner EJ, Lucey M, et al. Mallinnus ja luonnehdinta tulehduksellinen rintasyöpä emboli kasvanut in vitro. Int J Syöpä, 2012.
  81. Robertson FM. Tulehduksellisen rintasyövän prekliinisten mallien genomiprofilointi tunnistaa epiteelin plastisuuden ja TGFbeta-signaloinnin tukahduttamisen. J Clin Exp Pathol. 2012.