1.31.3.1 antineoplastic Agent

antineoplastic agents have been a focus for the drug development for many years. Sisplatiinin, Pt(NH3)2cl2: n, joka on yksi kolmesta eniten määrätystä syöpälääkkeestä, menestyksen jälkeen on testattu lukuisia muita metalliyhdisteitä, muun muassa monia organometalliikkaa. Tähän päivään mennessä mikään näistä yhdisteistä ei kuitenkaan ole läpäissyt kliinisiä tutkimuksia.

Köpf ja Köpf-Maier ovat osoittaneet antiproliferatiivisen vaikutuksen metalloseeneilla. Jopa yksinkertaisilla ferroseniumsuoloilla osoitettiin olevan antiproliferatiivinen vaikutus tietyntyyppisiin syöpäsoluihin. Vaikutusmekanismia ei ole vielä selvitetty, ja useita kohteita, kuten ydin-DNA, soluseinä ja topoisomeraasientsyymi, on ehdotettu. Osella ym. osoitti, että ferroseniumsuolat voivat tuottaa hydroksyyliradikaaleja fysiologisissa liuoksissa.On epäselvää, vahingoittavatko nämä radikaalit DNA: ta tai muita kohteita, kuten esimerkiksi soluseinää. Lisäksi on ristiriitaisia raportteja siitä, onko rauta-atomien redox-tila ratkaiseva sytotoksisuuden kannalta. Neusen ja työtovereiden sytotoksisuus lisääntyi merkittävästi, kun ferroseenit sitoutuivat polymeerisiin tukirakenteisiin.75-77

taivutetuille metalloseenidihalideille vahvistettiin rakenne–aktiivisuussuhteet halideille ja CP-renkaiden substituutiolle.78-81 myös hydrolyysireaktioita tutkittiin yksityiskohtaisesti vesipitoisuutta silmällä pitäen. Aminohappojen, nukleiinihappojen, proteiinien ja veriplasman mallitutkimukset antoivat lisää tietoa vaikutusmekanismista.82 Titaaniyhdistettä oli aktiivisimpia, ja titanoseenidikloridi on tullut kliinisiin kokeisiin.Vaikka kliininen vaste oli eläinmalleissa erittäin lupaava, se ei ollut tarpeeksi rohkaiseva perustelemaan jatkettavia tutkimuksia, joista hiljattain luovuttiin titanoseenidikloridin osalta. Sen hajoamisen ja alhaisen vesiliukoisuuden vuoksi myös lääkkeen formulaatiossa oli ongelmia. Lähinnä siksi, että titanoseenidikloridi vaikuttaa pintapuolisesti samanlaiselta kuin sisplatiini, jossa on kaksi halidiligandia cis-asemassa, oletettiin siihen liittyvä vaikutustapa, eli sitoutuminen syöpäsolun DNA: han ja lopulta apoptoosi.84-86 suuresta yrityksestä huolimatta missään vaiheessa ei ollut selvää näyttöä tällaisesta toimintatavasta. Sen sijaan ehdotettiin TI: n sitoutumista transferriiniin hydrolyysin jälkeen,87 ja jopa vesipitoisten Ti-lajien stimuloivaa vaikutusta hormoniriippuvaisiin rintasyöpäsoluihin havaittiin.88 joidenkin näiden ongelmien kiertämiseksi on äskettäin ehdotettu muutoksia. Aminoryhmiä sisältäviä titanoseeneja syntetisoitiin vesiliukoisuuden lisäämiseksi, ja ansa-titanoseeneilla on paljon suurempi hydrolyyttinen stabiilisuus.89-91 molempien yhdisteryhmien biologinen aktiivisuus on lupaava.

tutkimus on keskittynyt myös molybdoseenijohdannaisiin. Saatiin useita Röntgenrakenteita, joissa cp2mo-fragmentti koordinoitui nukleobaaseihin.92-94 lisäksi liuoksessa tehtiin laajoja spektroskooppisia tutkimuksia, lähinnä 1h ja 31P NMR.93,95-97 vaikka Cp2MoCl2 oli alun perin vähemmän aktiivinen kuin Cp2TiCl2, se saattaa pitkällä aikavälillä olla menestyksekkäämpi lyijyrakenne.97 Harding ja työtoverit tutkivat Röntgenfluoresenssilla erilaisten taipuneiden metalloseenidihalidien soluunottoa ja solunsisäistä lokalisointia.98,99 vain vähäisiä Ti-ja V-pitoisuuksia havaittiin solujen sisällä, ja vain Mo näytti kertyvän merkittäviä määriä solujen tumiin (kuva 2). Nämä havainnot sopivat hyvin yhteen sen käsityksen kanssa, että kaikilla metalloseeneilla on erilainen biologinen profiili. Mielenkiintoista on, että molybdoseenidikloridin osoitettiin myös hydrolysoivan fosfaattiestereitä ja on siten harvinainen organometallinukleaasin tapaus.100,101

kuva 2. Metalliyhdisteiden jakautuminen yhden solun sisälle Röntgenfluoresenssilla tutkittuna: (a) cp2ticl2 on tuskin löytyy solun sisällä, (b) Cp2MoCl2 on hyvin otettu ja osittain kertynyt tumassa, ja (C) K toimii referenssinä.

Ruteniumareenat ovat toinen mielenkiintoinen organometalliluokka, jolla on todettu syövän vastainen aktiivisuus.102 aktiivisimmalla kompleksilla + 1 (Järjestelmä 11) oli Karboplatiiniin verrattava aktiivisuus ihmisen munasarjasyöpäsolulinjaa vastaan.103,104 tämän yhdisteen vuorovaikutusta eri biomolekyylien kanssa on tutkittu, ja jälleen DNA: ta on ehdotettu ensisijaiseksi kohteeksi.105 106 toistaiseksi on kuitenkin epäselvää, mitkä tapahtumat lääkkeen alkuperäisen sitoutumisen jälkeen johtavat solukuolemaan. Sadler ja työtoverit ratkaisivat lysotsyymin kanssa koksikiderakenteen selvittääkseen tarkemmin tämän organometalliluokan mahdollisia vuorovaikutuksia proteiinien kanssa.107 kuten kaaviossa 12 voidaan nähdä, organometalliyhdiste vie proteiinin taskun, mutta molemmat kloridi-ionit pysyvät koordinoituneina ru: lle kiteytymisolosuhteissa ja yksi histidiinin imidatsolirengas sitoutuu Ru-atomiin.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (”ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108 109 tamoksifeeni, niin kutsuttu selektiivinen estrogeenireseptorimodulaattori (SERM), on ensimmäinen lääke hormoniriippuvaista rintasyöpää sairastaville potilaille. Se toimii sitoutumalla kilpailevasti estrogeenireseptoriin (ERa), mikä tukahduttaa estradiolivälitteisen DNA-transkription kasvainkudoksessa.Vaikka tamoksifeeni on erittäin aktiivinen lääkeaine, se ei tehoa hormoneista riippumattomiin syöpiin, joita on noin kolmannes kaikista potilaista. Lisäksi ERa: n ilmentyminen voi tulla alas säädellyksi tamoksifeenihoidossa, jolloin lääke muuttuu tehottomaksi.

Scheme 13.

Ferrosifeeni on tamoksifeenijohdannainen, jossa yksi fenyylirenkaista on korvattu ferrosenyyliryhmällä (järjestelmä 13). Se on yhtä aktiivinen kuin tamoksifeeni hormoniriippuvaisissa syöpäsolulinjoissa. Yllättäen se tehoaa myös hormoneista riippumattomiin syöpäsolulinjoihin.Myös 109 muuta organometallikappaletta ferrosenyyliryhmän sijasta testattiin, mutta todettiin myöhemmässä testissä inaktiivisiksi.88,109,111 tämä viittaa kahteen eri vaikutustapaan ferrosifeenin osalta. Itsenäisesti osoitetun tamoksifeenin kaltaisen sitoutumisen ERa-reseptoriin lisäksi 109 on oltava olemassa toinen reitti, joka on kriittisesti riippuvainen metallista. Elegant-tutkimuksessa toiseksi vaikutusmuodoksi on ehdotettu redox-aktivaatiota.112 aktiivinen metaboliitti hydroksiferrosifeeni hapettuu helposti, jolloin muodostuu kinonimetidiväliaine, joka aktivoituu nukleofiilien tekemään nukleofiiliseen hyökkäykseen. Laajat rakenne–aktiivisuussuhdetutkimukset korrelaatiossa sähkökemiallisten ominaisuuksien kanssa tukevat tätä hypoteesia. On erityisen huomionarvoista ja erittäin rohkaisevaa organometallikemistille, että metalloseenin redox-aktiivisuus on avain ylimääräiseen biologiseen aktiivisuuteen, joka ylittää puhtaasti orgaanisen analogin aktiivisuuden. Tämä ajatus, joka liittyy käsitteeseen” oksidatiivinen stressi ” yhteydessä reaktiivisten happilajien (ROS), on itse asiassa ehdotettu aiemminkin 113 ja on saamassa uutta suosiota viime aikoina.72

Co2(CO)6(alkyyni) kompleksit edustavat toista molekyyliluokkaa, jolla on syöpäsoluissa proliferatiivisia ominaisuuksia. Syklo-oksigenaasientsyymien tunnettujen estäjien (COX) johdannaiset olivat erityisen aktiivisia.114-117 monet analgeetit ja tulehduskipulääkkeet ovat COX-estäjiä. Tämä luokka tunnetaan yleisesti steroideihin kuulumattomina tulehduskipulääkkeinä (NSAID). Tulehduksen ja syövän välinen yhteys on huomautettu118 ja orgaaniset palautumattomat COX – 2-estäjät julkaistiin.119 nykyisin aktiivisin metallijohdannainen on asetyylisalisylaatin (2-propyn-1-yyli)dikobaltin heksakarbonyylikompleksi (Ko-ASS, 4; Scheme 13). joka on johdettu lääkkeestä asetyylisalisyylihappo (Aspirin®).Tämä yhdiste on voimakas COX: n estäjä. Sen anti-proliferatiivinen vaikutus on suurempi kuin Sisplatiinilla, ja Co-kompleksit olivat yleensä aktiivisempia kuin metallittomat johdannaiset. Myös muita solukohteita arvioitiin, ja Co: n soluunottoa kvantifioitiin atomiabsorptiospektroskopialla (AAS).117 120 ferrosifeenin osalta näyttää siltä, että kyseessä on metallispesifinen lisätoimintatapa. Tässä yhteydessä, mutta näennäisesti toisiinsa liittymättömiä, CO2(CO)6: sta johdettuja reaktiivisia välituotteita(alkyynejä) on tutkittu laskennallisesti.121

lopulta Schmalz työtovereineen löysi äskettäin vielä yhden metallikarbonyyliluokan, jolla oli antineoplastisia ominaisuuksia.122 he testasivat nukleosidien rautakarbonyylijohdannaisia, kuten 5 (Scheme 13). Tälle yhdisteiden sarjalle syntyy selkeä rakenne-aktiivisuussuhde.123 aktiivisimmilla johdannaisilla on IC90 – arvot pienellä µM: n alueella BJAB-solulinjoja vastaan. Lisäksi valikoiduilla tämän yhdisteryhmän johdannaisilla oli hyvä in vitro-aktiivisuus leukemiasoluja vastaan potilailta, joilla oli hankittu resistenssi yleisiä syöpälääkkeitä vastaan. Myös solukuoleman mekanismia tutkittiin. Vaikka BJAB-solut olivat lopulta apoptoottisia, apoptoosi ei näyttänyt alkavan säännöllisistä signalointikaskadeista.122123 lisätutkimus on käynnissä, 124 ja on varmasti mielenkiintoista huomata, että organometalliyhdisteet voivat vedota uuteen vaikutusmekanismiin.