Abstrakti

Merkelin solusyöpä (MCC) on harvinainen ja aggressiivinen ihon neuroendokriininen syöpä, johon liittyy suuri uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski. MCC yhdistetään yleensä korkeaan ikään, vaaleaan ihoon, auringolle altistumiseen, immunosuppressioon ja useimmiten Merkelin solun polyomavirukseen. Neuroendokriiniset maligniteetit liittyvät erilaisiin paraneoplastisiin neurologisiin oireyhtymiin (PNS), joita kutsutaan autoimmuunivasteiksi maligniteettiin liittyviin neuroantigeenien ilmentymiin. Kirjallisuuskatsauksemme korostaa aiempia tapausraportteja MCC: hen liittyvästä PNS: stä, jossa on jännite-aidattu kalsiumkanava (VGCC) ja anti-Hu (tai ANNA-1) autovasta-aineet. Esitämme tapausta 59-vuotiaasta miehestä, jolla on alueellisesti metastasoitunut Merkelin solusyöpä, jota vaikeuttaa Anti-N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) enkefaliitin paraneoplastinen ilmentymä. Hänen ensisijainen alakaulansa ihonalainen MCC ja etäpesäke hoidettiin aluksi leikkauksella. Toistuvia imusolmukemetastaaseja hoidettiin onnistuneesti lopullisella intensiteettimoduloidulla sädehoidolla. PNS parani rituksimabihoidolla. Vaikka tämä tapaus on harvinainen, se korostaa, että MCC-diagnoosiin liittyvien kohtausten ja huomattavien psykiatristen oireiden yhteydessä on aiheellista arvioida autoimmuunipaneoplastinen enkefaliitti. Tietoisuus olemassa olevasta PNS: stä ja sen havaitseminen ovat ratkaisevan tärkeitä pitkälle edenneen MCC: n immuunitarkistuspisteen estäjien (immune checkpoint inhibitors, ICI) aikakaudella, jolloin ICI-hoito saattaa pahentaa olemassa olevaa autoimmuunitautia ja johtaa paheneviin tai jopa kuolettaviin neurologisiin immuunihaittatapahtumiin (nirAEs).

1. Johdanto

Paraneoplastiset neurologiset oireyhtymät (PNS) ovat heterogeeninen ryhmä immuunivälitteisiä häiriöitä, jotka liittyvät neuraalisiin autovasta-aineisiin, jotka kohdistuvat sekä kasvaimen että hermoston ilmentämiin antigeeneihin. Nämä oireyhtymät voivat vaikuttaa mihin tahansa osaan hermostoa ja ovat poikkeuksellisen harvinaisia, joilla on suurempi esiintyvyys pienisoluisessa keuhkosyövässä ja gynekologisissa kasvaimissa .

Anti-N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) enkefaliitti on hiljattain kuvattu PNS. Kun liittyy syöpään, NMDAR enkefaliitti on todettu pääasiassa nuorten naisten munasarjojen teratoomia . Autovasta-aineen tuotanto nmdar: ää vastaan johtaa reseptorien sisäistämiseen ja syvälliseen neurotransmission säätelyhäiriöön, jossa on näkyviä neuropsykiatrisia ilmenemismuotoja. Puhkeaminen voi alkaa viruksen kaltainen prodrome, jota seuraa laaja kirjo kliinisiä ominaisuuksia kuten kohtauksia, muistin menetys, psykoosi, afasia, ja hallusinaatiot . Tapausraporteissa anti-NMDAR-enkefaliittia on kuvattu harvoin yhdessä neuroendokriinisesti erilaistuneiden kohdun, haiman ja maksan kasvaimien sekä pienisoluisten keuhkosyöpäkasvainten kanssa tyypillisesti vanhemmilla henkilöillä (Taulukko 1).

raportoimme tapauksesta, jossa 59-vuotias mies sairastui nmdar-enkefaliittiin Merkelin solusyövän paraneoplastisena ilmentymänä. Tämä harvinainen ja aggressiivinen ihon neuroendokriininen syöpä on suuri uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski, usein esiintyy kahden ensimmäisen vuoden kuluessa ensimmäisestä diagnoosista . Hänen alueellisesti etäpesäkkeensä MCC oli Merkelin solun polyomavirus (MCPyV) positiivinen. Hänelle tehtiin kirurgin laajuinen paikallinen leikkaus kaulan imusolmuke dissektiolla ja häntä hoidettiin onnistuneesti lopullisella intensiteettimoduloidulla säteilyllä. Hänen nmdar-enkefaliittinsa parani hitaasti mutta tasaisesti rituksimabihoidon jälkeen. Tässä raportissa korostamme mahdollisia komplikaatioita, jotka liittyvät MCC: n arviointiin ja hallintaan, kun hoito aloitetaan anti-NMDAR-enkefaliitin hoidossa, koska mcpyv-onkoproteiinin vasta-aineseerumitittereiden tulkinta saattaa vaikuttaa. Lisäksi taustalla olevan autoimmuunisairaus PNS: n oikea-aikainen tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää, kun harkitaan immuunitarkistuspisteen estäjiä (ici) pitkälle edenneen MCC: n hoidossa. PNS: n, mukaan lukien anti-NMDAR-enkefaliitin, hoito ja tarkka seuranta ennen ICI-hoitoa saattaa vähentää heikentyneiden tai jopa tappavien neurologisten immuunihaittavaikutusten mahdollisuutta .

2. Tapausraportti

59-vuotias mies, jolla on ollut posttraumaattinen stressihäiriö ja masennus, esitettiin arvioitavaksi, kun hänen niskansa vasemmassa takapuolessa oli muutaman kuukauden aikana kasvanut käsin kosketeltava massa. Tietokonetomografia (CT) skannaus kaulan kanssa omnipaque kontrasti osoitti hyperdense pyöristetty massa, joka vastasi potilaan palpable kaulan poikkeavuus ihonalainen kudos, posterior trapezius lihas. TT-kuvissa havaittiin myös useita trapetsilihaksen etupuolen posteriorisen kolmion imusolmukkeita, joiden halkaisija oli enintään 1,5 cm (Kuva 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

tehtiin ohuen neulan aspiraatiobiopsia (Fna), ja sytologialla todettiin heikosti erilaistunut karsinooma, jossa oli neuroendokriinisiä piirteitä. Aivojen magneettikuvaus oli mahdoton, ja PET-TT paljasti, että vasemman takimmaisen kaulan ihonalaisen rasvan kyhmy oli FDG-innokas. Vasemmassa puolisuunnikkaan lihaksessa oli kuusi FDG: n avid-kyhmyä kaulan vasemman puolen takaosassa. Potilas vietiin viikkoa myöhemmin leikkaussaliin laajaan paikalliseen leikkaukseen ja kattavaan 5-tason posterioriseen kaulan imusolmukkeiden leikkaukseen. Primaarisen vasemman kaulan massan immunohistokemiallisessa profiilissa ilmeni MCC: n mukaisia piirteitä. Kudoksesta löytyi synaptofysiiniä, kromograniinia ja sytokeratiini 20: tä perinukleaarisessa pisteenkaltaisessa jakaumassa (kuva 2) sekä CAM5.2: ta ja p16: ta. Soluista löytyi keratiini 7, P40, TTF-1, PAX 8 ja kalsitoniini. Vasemman kaulan yläosan dissektio osoitti, että 3 imusolmukkeesta 8: sta oli positiivinen METASTASOITUNEELLE MCC: lle, ja vasemman kaulan alaosan dissektio osoitti metastasoitunutta MCC: tä 6: een 36: sta imusolmukkeesta. Ekstranodaalista laajennusta ei havaittu. Merkelin vastaisen solupaneelin serologiatesti (Amerk, University of Washington Medical Center) oli positiivinen MCPyV-onkoproteiinin vasta-aineille 7440 standardititteriyksikössä (Stu). Primaarinen kasvain oli ≤2 cm halkaisijaltaan, ja hän esitti kliinisesti ja radiologisesti havaittu alueellinen imusolmuke etäpesäke ja siksi oli patologisesti vaihe IIIB (T1pN1b) mukaan AJCC 8.painos.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) suurennos 200x, MCC vasemman kaulan ensisijainen korostus lymfovaskulaarinen invaasio. (C) Magnification 400x, immunohistokemia osoittaa perinuclear dot-like immunosisältö positiivinen sytokeratiini 20. (d) suurennos 40x, MCC vasemman kaulan primaarinen kasvain ihonalaisessa kudoksessa.

leikkauksen ja imusolmukeleikkauksen jälkeen suositeltiin ja suunniteltiin hoitavan MCC: tä adjuvanttihoidolla. Ennen adjuvanttisäteilynsä aloittamista potilas kuitenkin esitti kohtaustoiminnan vuoksi ulkopuolisen sairaalan ensiapuosastolle (ed), jolloin ED: ssä oli kaksi todistettua kohtausta. Hän oli afebrile ilman tarttuvia oireita ja näytti ilmeikäs afasia, dyskinesias, muuttunut mielentila, ja kuuloharhoja. Levetirasetaamia (750 mg) annettiin aluksi kaksi kertaa päivässä, ja päästyään ulos hän sai odotushuoneessa toisen yleistyneen toonis-kloonisen kohtauksen, johon liittyi oikeanpuoleinen kielen purema ja ulosteen pidätyskyvyttömyys. Hän palasi leikkaukseen ja hänelle annettiin 1 g levetirasetaamia. Hänen afasiansa ja muistihäiriönsä jatkuivat, ja hänelle aloitettiin empiirinen asykloviiri herpes simplex – viruksen (HSV) enkefaliittikatteen hoidossa, mutta hoito keskeytettiin akuutin munuaisvaurion vuoksi. Pään TT – kuva ja aivojen magneettikuvaus olivat merkityksettömiä. Lumbaalipunktiossa oli normaali kemia,ja aivo-selkäydinnesteen meningoenkefaliittipaneelit olivat negatiivisia. Hän oli edelleen levoton ja sekava, ja hänen afasiansa parani vain vähän. Aivojen magneettikuvauksessa ei havaittu poikkeavuuksia. Potilaan CSF : n autoimmuuni enkefalopatiapaneeli antoi positiivisen tuloksen NMDA-reseptorin GluN1-vasta-aineille (1: 80 titteri) ja negatiivisen tuloksen muille neuraalisille vasta-aineille. Oireet johtuivat NMDAR-aivotulehduksesta, joka oli todennäköisesti autoimmuunipaneeloplastinen oireyhtymä MCC: n takia. Hän sai 5 päivän pituisen suonensisäisen immunoglobuliinikuurin, ja hoito aloitettiin 60 mg prednisonia päivässä. Hänen ilmeikkäät afasiansa ja neurologiset tutkimuksensa paranivat, ja hänet kotiutettiin vieroitushoitoon levetirasetaamille (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja divalproeksille (750 mg kahdesti vuorokaudessa). Sairaalan neurologisessa seurannassa potilaalla oli edelleen merkittäviä kognitiivisia vajeita, erityisesti hänen lähimuistissaan. Hänen prednisoniannostaan päätettiin pienentää hitaasti ja sen sijaan aloittaa rituksimabi.

kolme kuukautta leikkauksen jälkeen tehdyssä PET-TT: ssä havaittiin kaksi FDG-avid-kyhmyä vasemman levator-lapalihaksen alueella. Lisäksi havaittiin Kohtalaista FDG: n kertymistä vasempaan kainalonimusolmukkeeseen, mikä sopi MCC: n toistumiseen. Hänen AMERK-testinsä paljasti noin 67%: n laskun MCPyV-onkoproteiiniseerumitittereissä (2450 STU). Tänä aikana hän sai valmiiksi kaksi annosta rituksimabia nmdar-enkefaliitin hoitoon (kuva 3). Levetirasetaami ja divalproeksi vähenivät hitaasti. FNA hänen vasemman kainalonsa massasta vahvisti metastaattisen MCC: n, eikä magneettikuvauksessa osoitettu merkkejä metastaattisesta aivosairaudesta. Hän aloitti intensity-moduloidun sädehoidon (IMRT) niskaansa ja vasempaan aksilleen. Tässä vaiheessa hän tarvitsi edelleen apua arkielämän aktiviteetteihin muistinsa parantamiseksi. Hän suoritti IMRT: n onnistuneesti, ja sitä jatkettiin rituksimabilla, joka annosteltiin kuuden kuukauden välein. Pari viikkoa viimeisimmän annoksen jälkeen hän sai yhden kohtauksen. Hän sai levetirasetaamia. EEG: n seuranta oli normaalia. Hänen AMERK-testinsä laskivat edelleen arvoon 210 STU, mutta se pysyi positiivisena onkoproteiinivasta-aineen osalta seerumissa (AMERK of <74 STU pidetään negatiivisena) (kuva 3). Häntä seurataan edelleen kolmen kuukauden välein tarkassa seurannassa, koko kehon ihokokeissa ja PET-CT-kuvauksissa, jotka ovat edelleen rauhoittavia, kun ei ole merkkejä toistumisesta tai metastaattisesta MCC-taudista. Hänen kognitiivinen tilansa on parantunut rituksimabilla, ja äskettäin tehty aivojen magneettikuvaus ei paljastanut poikkeavuuksia eikä merkkejä kallonsisäisestä metastaattisesta sairaudesta.

3.

Merkelin solusyöpä on aggressiivinen ja harvinainen neuroendokriininen ihosyöpä. Tämä raportti korostaa potilasta, joka sai leikkaushoitoa ja IMRT: tä alueellisesti metastasoituneen MCC: n vuoksi ja joka saavutti täydellisen alueellisen kontrollin sekä kliinisesti että radiologisesti vuoden kuluttua lopullisesta sädehoidosta. Kliiniset psykiatriset ja neurologiset oireet potilaallamme olivat tyypillisiä anti-NMDAR-enkefaliitille, jolle on yleensä ominaista muuttunut mielentila, aistiharhat, orofasiaaliset dyskinesiat, kouristukset ja autonominen epävakaus. Anti-NMDAR-vasta-aineiden osoittaminen aivo-selkäydinnesteessä tekee paraneoplastisesta ilmentymästä, MCC: n ollessa sytyttävä maligniteetti, todennäköinen . Suuri kohortti tutkimukset ovat osoittaneet, että taustalla kasvain liittyy paraneoplastinen anti-NMDAR enkefaliitti useimmissa tapauksissa on munasarjojen teratooma, joko kypsä tai epäkypsä . Nmdar-enkefaliittipotilaiden munasarjojen teratoomien hermokudoskomponenttien osoitettiin ilmentävän NMDAR-alayksiköitä . Muutamissa aiemmissa tapauksissa on kuvattu nmdar-enkefaliittia, joka liittyy kohdun, maksan, keuhkojen ja haiman neuroendokriinisiin kasvaimiin, ja 5 raporttia, jotka osoittavat nmdar-alayksiköille positiivisia kasvaimia (Taulukko 1).

katsaus PNS: n kirjallisuuteen, joka liittyy MCC: n diagnoosiin, korostaa tapausraportteja neurologisista ja näkyvistä psykiatrisista oireista, jotka liittyvät VGCC: hen ja anti-Hu (tai ANNA-1) autovasta-aineisiin. Tapauksia, joissa on kuvattu uusia vasta-aineita hermosyitä tai rihmamaisia hermoston rakenteita vastaan, on raportoitu myös potilailla, joilla on PNS sekundaarinen MCC: lle (Taulukko 2). Raportoimme harvinaisesta nmdar-enkefaliittitapauksesta paraneoplastisena ilmentymänä, joka johtuu MCPyV-positiivisesta MCC: stä. Hänen aivotulehduksensa hoito rituksimabilla vaikeuttaa onkoproteiinivasta-aineita tuottavien viruspositiivisten potilaiden hoitoon käytettyjen amerk MCPyV-serologisten testien tulkintaa. Onkoproteiinin vasta-ainetesti saadaan tyypillisesti 2-3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä ilmeisestä sairaudesta, jotta voidaan määrittää MCC-viruspositiivisten potilaiden lähtötilanne. Onnistuneen hoidon jälkeen onkoproteiinivasta-aineet vähenevät yleensä nopeasti, noin 90% vuoden kuluttua onnistuneesta hoidosta. Kuitenkin, kun toistuminen, etäpesäkkeitä, tai lisääntynyt kasvain taakka, titterit kasvavat nopeasti . PNS: n hoitaminen rituksimabilla potilaallamme vaikeuttaa titteritulosten tulkintaa, ja korostamme tarvetta lisätutkimuksiin ja tutkia vaikutuksia vasta-ainetasoihin, joita käytetään MCC: n kuormituksen seuraamiseen potilailla, joita hoidetaan anti-CD-20-ohjatuilla hoidoilla PNS: lle.

taustalla olevan autoimmuunisairaus PNS: n oikea-aikainen tunnistaminen ja hoito on ratkaisevan tärkeää harkittaessa hyväksyttyjä ICI-hoitoja, kuten avelumabia ja pembrolitsumabia, pitkälle edenneen MCC: n hoitoon. PNS: n, mukaan lukien anti-NMDAR-enkefaliitti, hoito ja tarkka seuranta ennen ICI-hoitoa ja sen aikana voivat vähentää immunoterapiaan liittyvien neurologisten haittavaikutusten pahenemisen tai letaaliuden mahdollisuutta. PNS liittyy tyypillisesti huono ennuste, ja kun hoito ICIs, nämä potilaat voivat olla paheneminen niiden PNS. Potilailla, jotka ovat saaneet anti-PD-1-estäjiä keuhkosyöpään, on raportoitu vakavia ja pitkäaikaisia toimintakyvyttömyystapauksia sekä kuolemantapauksia, jotka johtuvat olemassa olevan autoimmuunisairaus PNS: n pahenemisesta, ja kohonneet anti-hu/ANNA-1-ja antijännitegated potassium channel (vgkc) – vasta-ainetitterit . Nivolumabia ja pembrolitsumabia saaneilla potilailla raportoitiin myös 2 tapausta, joissa metastasoitunutta MCC: tä sairastavilla potilailla oli vaikea-asteinen vamma ja kuolema, joka johtui aikaisempien Anti-hu/ANNA-1-ja anti-VGKC-autoimmuunisairauksien PNS: n ja nirAEs: n pahenemisesta . Kun otetaan huomioon näiden sairauksien harvinaisuus, PNS: n tiedostaminen merkittävien neurologisten oireiden yhteydessä MCC: hen on ratkaisevan tärkeää.

lyhenteet

suostumus

potilaalta saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus tämän tapausraportin ja siihen mahdollisesti liittyvien kuvien julkaisemista varten. Tapauskertomuksessa mukana ollut potilas antoi luvan hoidoille.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisuun liity eturistiriitoja.

kuittaukset

Harvardin syöpäkeskuksen Merkelin Solusyöpäpotilasrekisteriä rahoittaa Project Data Sphere (DMM, SZS). SZS: ää tuki Mass General Cancer Center Cutaneous Oncology Research Fellowship. JJL on Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow and McCance Transformative Scholar from the MGH Department of Neurology with a K08 grant through NIH/NINDS: K08NS101084-01.