CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Koe-eläimillä ei havaittu antikolinergisiä eikä alfa1-adrenergisia reseptoreita salpaavia vaikutuksia. Sedatiivisia tai muita keskushermostovaikutuksia ei myöskään havaittu. Radioleimatut kudosjakautumistutkimukset rotilla osoittivat, että Feksofenadiini ei läpäise veri-aivoestettä.

Pseudoefedriinihydrokloridi on oraalisesti aktiivinen sympatomimeettinen amiini, joka dekongestoivaa vaikutusta nenän limakalvolla. Pseudoefedriinihydrokloridia pidetään tehokkaana aineena allergisen nuhan aiheuttaman nenän tukkoisuuden lievittämiseen. Pseudoefedriini aiheuttaa samankaltaisia perifeerisiä vaikutuksia kuin efedriini ja keskusvaikutuksia amfetamiinien kanssa, mutta vähemmän voimakkaita kuin amfetamiinit. Sillä on mahdollisuus kiihottaviin sivuvaikutuksiin.

farmakokinetiikka

feksofenadiinihydrokloridin farmakokinetiikka kausiluonteista allergista nuhaa sairastavilla potilailla oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 tunnin kuluttua runsasrasvaisesta ateriasta feksofenadiinin hyötyosuus pieneni noin 50% (AUC 42% ja Cmax 54%). Pseudoefedriinin farmakokinetiikka ei muuttunut, kun sitä annettiin samanaikaisesti runsasrasvaisen aterian kanssa. Siksi ALLEGRA-D otetaan 24 tunnin ajan tyhjään vatsaan veden kanssa (ks.annostus ja antotapa).

farmakokineettinen tutkimus, jossa 66 terveelle vapaaehtoiselle annettiin kerta-ja toistuvaisannoksia suun kautta 7 vuorokauden aikana Allegra-D: tä (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240), osoitti, että Feksofenadiini, Allegra-D: n 24 tunnin välittömästi vapauttava osa (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240), imeytyi nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa olivat keskimäärin 634 ng/mL ja 674 ng/mL kerta-annoksen ja toistetut annokset. Feksofenadiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut mediaaniaika oli 1, 8-2, 0 tuntia annoksen ottamisesta. Samassa tutkimuksessa pseudoefedriinin, Allegra-D: n 24 tunnin depotlaastarin (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240), keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa oli 394 ng/mL kerta-annoksen jälkeen ja 495 ng/mL toistuvien annosten jälkeen , ja mediaaniaika huippupitoisuuteen oli 12 tuntia annoksen jälkeen. Pseudoefedriinipitoisuudet annosvälin lopussa (keskiarvo 172 ng/mL) vakaassa tilassa vastasivat vertailuvalmisteesta pseudoefedriinihydrokloridi 240 mg: n tabletista saatuja pitoisuuksia.

jakautuminen

Feksofenadiinihydrokloridi sitoutuu 60-70% plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin ja happamaan α1-glykoproteiiniin. Pseudoefedriinin sitoutumista proteiineihin ihmisellä ei tunneta. Pseudoefedriinihydrokloridi jakautuu laajalti ekstravaskulaarisiin kohtiin (näennäinen jakautumistilavuus 2, 6-3, 5 L/kg).

metabolia

noin 5% feksofenadiinihydrokloridin kokonaisannoksesta ja alle 1% suun kautta otetusta pseudoefedriinihydrokloridin kokonaisannoksesta eliminoitui metaboloitumalla maksassa.

eliminaatio

feksofenadiinin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli 14, 6 tuntia 24 tunnin ALLEGRA-D-tablettien (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240) antamisen jälkeen terveillä vapaaehtoisilla. Ihmisen massatasetutkimuksissa feksofenadiinihydrokloridiannoksesta palautui ulosteessa noin 80% ja virtsassa noin 11%. Koska feksofenadiinihydrokloridin absoluuttista hyötyosuutta ei ole vahvistettu, ei tiedetä, onko uloste pääasiassa imeytymätön lääkeaine vai erittyykö se sappeen. Pseudoefedriinin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo oli 7 tuntia 24 tunnin (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240) kerta-annoksen jälkeen.

pseudoefedriinin eliminaation puoliintumisajan on osoitettu olevan keskimäärin 4-6 tuntia, mikä riippuu virtsan pH: sta. Eliminaation puoliintumisaika lyhenee, kun virtsan pH on alle 6, ja se voi pidentyä, jos virtsan pH on yli 8.

erityisryhmät

erityisryhmien (munuaisten, maksan ja iän) farmakokinetiikkaa verrattiin 80 mg: n kerta-annoksen feksofenadiinihydrokloridia saaneilla terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä erillisessä tutkimuksessa.

iän vaikutus. Vanhemmilla koehenkilöillä (≥65-vuotiaat) feksofenadiinin huippupitoisuudet plasmassa olivat 99% suuremmat kuin nuoremmilla koehenkilöillä (<65-vuotiaat). Feksofenadiinin eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli samanlainen kuin nuoremmilla henkilöillä.

munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma 41-80 mL/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma 11-40 mL/min) munuaisten vajaatoiminta, feksofenadiinin huippupitoisuus plasmassa oli 87% suurempi ja 111% suurempi, ja eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli 59% ja 72% pidempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. Dialyysipotilaiden huippupitoisuudet plasmassa (kreatiniinipuhdistuma < 10 mL/min) olivat 82% suuremmat ja puoliintumisaika 31% pidempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. Pseudoefedriinin farmakokinetiikasta munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tietoa. Suurin osa suun kautta annetusta pseudoefedriinihydrokloridiannoksesta (43 96%) erittyy kuitenkin muuttumattomana virtsaan. Munuaisten toiminnan heikkeneminen todennäköisesti siis pienentää pseudoefedriinin puhdistumaa merkittävästi, mikä pidentää puoliintumisaikaa ja johtaa kumuloitumiseen. Varotoimet sekä annostus ja anto.)

maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoimintapotilailla feksofenadiinihydrokloridin farmakokinetiikka ei eronnut merkittävästi terveillä vapaaehtoisilla havaitusta farmakokinetiikasta. Vaikutusta pseudoefedriinin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

sukupuolen vaikutus. Useissa tutkimuksissa feksofenadiinihydrokloridin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä sukupuoleen liittyviä eroja.

farmakodynamiikka

Wheal ja Flare. Ihmisen histamiini ihon wheal-ja flare-tutkimukset 20 mg: n ja 40 mg: n feksofenadiinihydrokloridin kerta-Ja kahdesti vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen osoittivat, että lääkkeellä on antihistamiini-vaikutus 1 tunnissa, maksimivaikutus saavutetaan 2-3 tunnissa, ja vaikutus nähdään vielä 12 tunnin kuluttua. Näyttöä näiden vaikutusten sietokyvystä 28 päivän annostelun jälkeen ei ollut. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta.

vaikutukset QTc: hen. Koirilla (30 mg/kg suun kautta kahdesti vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan) ja kaniineilla (10 mg/kg laskimoon 1 tunnin aikana) feksofenadiinihydrokloridi ei pidentänyt QTc-aikaa plasmapitoisuuksilla, jotka olivat vähintään 7-kertaiset ihmisen terapeuttisiin plasmapitoisuuksiin verrattuna (perustuu 180 mg: n feksofenadiinihydrokloridiannokseen kerran vuorokaudessa ALLEGRA-D: nä 24 tunnin ajan). Kalsiumkanavan virrassa, viivästyneessä K+ – kanavavirrassa tai aktiopotentiaalin kestossa marsun myosyyteissä, na+ – virrassa rotan vastasyntyneissä myosyyteissä tai ihmisen sydämestä kloonatussa viivästyneessä k+ – kanavassa ei havaittu vaikutuksia feksofenadiinipitoisuuksiin asti 1 x 10-5 M. Tämä pitoisuus oli vähintään 8 kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttinen pitoisuus plasmassa (perustuu 180 mg: n feksofenadiinihydrokloridiannokseen kerran vuorokaudessa).

tilastollisesti merkitsevää keskimääräisen QTc-ajan pitenemistä lumelääkkeeseen verrattuna ei havaittu 714 koehenkilöllä, joilla oli kausiluonteinen allerginen nuha ja joille annettiin feksofenadiinihydrokloridikapseleita 60-240 mg kahdesti vuorokaudessa 2 viikon ajan, eikä 40 terveellä vapaaehtoisella, jotka saivat feksofenadiinihydrokloridia oraaliliuoksena enintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa 6 päivän ajan.

1-vuotisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin feksofenadiinihydrokloridin turvallisuutta ja siedettävyyttä 240 mg: n feksofenadiinihydrokloridiannoksella (n=240) verrattuna plaseboon (N=237) terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää QTc-ajan pitenemistä feksofenadiinihydrokloridihoitoa edeltäneessä ryhmässä ja sen jälkeen 1, 2, 3, 6, 9, ja 12 kuukautta hoitoa.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

kliiniset tutkimukset

kliinistä tehoa ja turvallisuutta koskevia tutkimuksia ei tehty Allegra-D 24 tunnin (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240) Depottableteilla. ALLEGRA-D 24 tunnin (Feksofenadiini hcl 180 ja pseudoefendriini hcl 240) tehokkuus kausiluonteisen allergisen nuhan hoidossa perustuu Allegra 180 mg: n osoitetun tehon ja pseudoefedriinihydrokloridin nenän tukkoisuutta vähentävien ominaisuuksien ekstrapolointiin.

yhdessä 2 viikon satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistui kausiluonteista allergista nuhaa (n=863) sairastavia 12-65-vuotiaita koehenkilöitä, feksofenadiinihydrokloridi 180 mg kerran vuorokaudessa, vähensi merkitsevästi kokonaisoirepisteitä (aivastelun, rinorrean, nenän/kitalaen/kurkun, kutiavan/vetisen / punaisten silmien yksittäisten pisteiden summa) lumehoitoon verrattuna. Vaikka koehenkilöiden määrä joissakin alaryhmissä oli pieni, feksofenadiinihydrokloridin vaikutuksessa ei ollut merkitseviä eroja sukupuolen, iän ja rodun mukaan määritellyissä koehenkilöiden alaryhmissä.