Myopatie/Rhabdomyolýza,

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, občas způsobuje myopatii projevující se jako svalová bolest, citlivost nebo slabost s kreatinkinázy (CK) vyšší než desetinásobek horní hranice normálu (ULN). Myopatie má někdy formu rabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj sekundární k myoglobinurii a došlo k velmi vzácným úmrtím. Riziko myopatie je zvýšeno vysokými hladinami inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě (i .e., zvýšené simvastatin a simvastatin kyselina plazmatické hladiny), což může být způsobeno částečně, k interakci léků, které interferují se simvastatinem metabolismus a/nebo transportní cesty (viz bod 4.5).

stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je riziko myopatie/rabdomyolýzy závislé na dávce. V klinické studii databázi, ve které 41,413 pacienti byli léčeni simvastatinem, 24,747 (přibližně 60%) z nich bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0.03%, o 0,08% a 0,61% při 20, 40 a 80 mg/den, resp. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léčivé přípravky byly vyloučeny.

V klinické studii, ve které pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem 80 mg/den (střední doba sledování o 6,7 let), byla incidence myopatie byla přibližně 1,0 % ve srovnání s 0.02 % u pacientů na dávce 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0, 1 % (viz body 4.8 a 5. 1).

riziko myopatie je vyšší u pacientů užívajících simvastatin 80 mg ve srovnání s jinými terapiemi na bázi statinů s podobnou účinností snižující LDL-C. Proto 80 mg dávka simvastatinu by měl být používán pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli svých cílů léčby při nižších dávkách, a když výhody, se očekává, že převáží potenciální rizika. U pacientů užívajících simvastatin 80 mg, u nichž je interakce agenta je zapotřebí nižší dávka simvastatinu nebo alternativní statin-založené režim s nižším potenciálem pro lékové interakce by měl být používán (viz níže Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakce léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinických studiích, ve kterých pacienti ve vysokém riziku kardiovaskulárních onemocnění byli léčeni simvastatinem 40 mg/den (střední doba sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie byla přibližně 0,05% pro non-Čínských pacientů (n = 7367) ve srovnání s 0.24 % pro čínské pacienty (n = 5468). Zatímco jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla Číňanka, při předepisování simvastatinu asijským pacientům je třeba postupovat opatrně a měla by být použita nejnižší potřebná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu kyseliny a zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížená funkce může nastat v důsledku inhibice interakčními léky (např.521T>C genotyp.

Pacienti nesoucí SLCO1B1 genu alelu (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu kyseliny a zvýšené riziko myopatie. Riziko vysoké dávky (80 mg) simvastatinu související myopatie je asi 1% obecně, bez genetického testování. Na základě výsledků VYHLEDÁVACÍHO procesu, homozygotní alela C dopravci (nazývané také CC), kteří byli léčeni 80 mg mají 15% riziko myopatie během jednoho roku, zatímco riziko v heterozygot C alelu dopravci (CT) je 1,5%. Odpovídající riziko je 0,3% u pacientů s nejčastějším genotypem (TT) (viz bod 5.2). Pokud jsou k dispozici, genotypizace na přítomnost C alely by měla být považována jako část přínosů a rizik před předepsáním 80 mg simvastatinu u jednotlivých pacientů a vysoké dávky se vyhnout v těch zjištěno, že nést CC genotyp. Absence tohoto genu při genotypizaci však nevylučuje, že se myopatie může stále vyskytnout.

Kreatin kinázy měření

Kreatin Kinázy (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti nějaké pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení CK, jak toto ztěžuje interpretaci hodnot. Pokud se hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5 x ULN), limity by měly být re-měřeno během 5 až 7 dnů později s cílem potvrdit výsledky.

Před zahájením léčby

u Všech pacientů zahájením terapie simvastatinem, nebo jejichž dávka simvastatinu je zvýšené, by měli být poučeni o riziku myopatie a řekl, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost.

je třeba postupovat opatrně u pacientů s pre-dispozičními faktory rabdomyolýzy. Za účelem stanovení referenční výchozí hodnoty by měla být před zahájením léčby měřena hladina CK v následujících situacích:

• Starší pacienti (věk ≥65 let)

• Ženské pohlaví

• Ledvin

• Nekontrolované hypotyreózy

• Osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch,

• Předchozí anamnéza svalové toxicity statinů nebo colestipol

• zneužívání Alkoholu.

v takových situacích by mělo být zváženo riziko léčby ve vztahu k možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient již dříve zažil svalové poruchy na colestipol nebo statinu, léčba s jiným členem třídy by měla být zahájena pouze s opatrností. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšeny (> 5 x ULN), léčba by neměla být zahájena.

během léčby

pokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost nebo křeče, je třeba měřit jejich hladiny CK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou při absenci namáhavého cvičení významně zvýšeny (> 5 x ULN), léčba by měla být ukončena. Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují denní nepohodlí, i když jsou hladiny CK < 5 x ULN, může být zváženo přerušení léčby. Pokud je podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu, léčba by měla být přerušena.

během léčby některými statiny nebo po ní byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizován přetrvávající slabostí proximálního svalu a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

Pokud se příznaky vyřešit a hladiny CK vrátí k normálu, pak re-zavedení statinů nebo zavedení alternativního statinu může být považována za nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

byl pozorován vyšší výskyt myopatie u pacientů titrovaných na dávku 80 mg (viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelná měření CK, protože mohou být užitečná pro identifikaci subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování zabrání myopatii.

Terapie simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou operaci a při žádné významné zdravotní nebo chirurgický stav supervenes.

opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivého přípravku (viz také bod 4.5)

riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy , boceprevir, telaprevir, nefazodon, léčivými přípravky obsahujícími kobicistat), stejně jako gemfibrozilu, cyklosporinu a danazolu. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným podáváním nebo při současném podávání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno současným užíváním lomitapidu se simvastatinem.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Pokud je léčba silnými CYP3A4 inhibitory (látky, které zvyšují AUC přibližně 5x nebo větší), je nevyhnutelné, léčba simvastatinem musí být přerušena (a používání alternativního statinu považováno za) v průběhu léčby. Při kombinaci simvastatinu s některými jinými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyhnout současnému příjmu grapefruitové šťávy a simvastatinu.

použití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu neměla překročit 10 mg denně u pacientů užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu. (Viz body 4.2 a 4.5.) Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu současně se simvastatinem, buď jako agent může způsobit myopatii při samostatném podávání.

Simvastatin nesmí být podáván současně se systémovými formulacemi kyseliny fusidové nebo do 7 dnů od ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u nichž je použití systémové kyseliny fusidové považováno za nezbytné, by měla být léčba statiny přerušena po celou dobu léčby kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících kyselinu fusidovou a statiny v kombinaci byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) (viz bod 4.5). Pacient by měl být poučen, aby okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se žádné příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivost.

léčba statiny může být znovu zavedena sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy dlouhodobá systémová kyselina fusidová je potřeba, např. pro léčbu závažných infekcí, je třeba pro současné podávání simvastatinu a kyselina fusidová by měl být považován pouze případ od případu a pod přísným lékařským dohledem.

je třeba se vyhnout kombinovanému použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně s amiodaronem amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem. U pacientů s HoFH, kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s lomitapid třeba se vyvarovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající jiné léky označené jako mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4 současně se simvastatinem, zejména vyšší simvastatin v dávkách, mohou mít zvýšené riziko myopatie. Když coadministering simvastatinu s středně silný inhibitor CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2-5 krát), úprava dávky simvastatinu, může být nezbytné. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se doporučuje maximální dávka 20 mg simvastatinu (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrátem efluxního transportéru proteinu rezistentního na rakovinu prsu (BCRP). Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir) může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu a zvýšené riziko myopatie; proto se úprava dávky simvastatinu by měly být považovány za v závislosti na předepsané dávce. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se simvastatinem nebylo studováno; nicméně, dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů léčených současně léky s produkty obsahující elbasvir nebo grazoprevir (viz bod 4.5).

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy modifikující dávkách (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová), z nichž může způsobit myopatii při samostatném podávání.

v klinické studii (medián sledování 3.9 let), která zahrnovala pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění a s dobře kontrolovaných hladin LDL-C na simvastatin 40 mg/den, s nebo bez ezetimib 10 mg, tam byl žádný inkrementální přínos na kardiovaskulární výsledky s přídavkem lipidů-úprava dávky (≥1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová). Proto, lékaři zvažující kombinovanou léčbu s simvastatinu a lipidy-úprava dávky (≥ 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty bedlivě sledovat jakékoliv známky a příznaky svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z přípravků.

navíc v této studii byl výskyt myopatie přibližně 0.24 % u Čínských pacientů simvastatinem 40 mg nebo s ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg ve srovnání s 1.24 % u Čínských pacientů simvastatinem 40 mg nebo s ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg podáván současně s řízeným uvolňováním kyseliny nikotinové/laropiprant 2000 mg/40 mg. Zatímco pouze Asijské populace hodnocena v této klinické studii byl Číňan, protože výskyt myopatie je vyšší v Čínské než v non-Čínských pacientů při podávání simvastatinu s lipidy modifikující dávkách (≥1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) se nedoporučuje v Asijských pacientů.

Acipimox je strukturálně příbuzný niacinu. Ačkoli acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků souvisejících se svalem může být podobné jako u niacinu.

Daptomycin

byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy u inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu) podávaných současně s daptomycinem. Opatrnosti je třeba při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, buď jako agent, mohou způsobit, myopatie a/nebo rabdomyolýza při samostatném podávání. U pacientů užívajících Daptomycin je třeba zvážit dočasné přerušení podávání simvastatinu, pokud přínosy současného podávání nepřeváží riziko. Poraďte předepisování informace daptomycinu získat další informace o této potenciální interakce s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) a pro další pokyny týkající se monitorování. (Viz bod 4.5.)

Jaterní účinky,

V klinických studiích, přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN) sérových transamináz se vyskytlo v několika dospělých pacientů, kteří dostávali simvastatin. Když byl simvastatin u těchto pacientů přerušen nebo vysazen, hladiny transamináz obvykle pomalu klesaly na úrovně před léčbou.

doporučuje se provést jaterní testy před zahájením léčby a poté, pokud je to klinicky indikováno. U pacientů titrována až na 80 mg dávka by měla obdržet další test před titrací, je 3 měsíce po titraci dávky na 80 mg a poté pravidelně (např. dvakrát ročně) za první rok léčby. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých se vyvinou zvýšené hladiny sérových transamináz, a u těchto pacientů by měla být měření opakována okamžitě a poté prováděna častěji. Pokud hladiny transamináz vykazují známky progrese, zejména pokud stoupnou na 3 x ULN a jsou perzistentní, simvastatin by měl být vysazen.

Všimněte si, že ALT může vycházet ze svalu, proto vzestup ALT s CK může naznačovat myopatii (viz výše myopatie / rabdomyolýza).

u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, byly po uvedení na trh vzácně hlášeny fatální a nefatální jaterní selhání. Pokud se během léčby simvastatinem objeví závažné poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie, nerestartujte Simvastatin

přípravek by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.

stejně jako u jiných hypolipidemik bylo po léčbě simvastatinem hlášeno mírné (< 3 x ULN) zvýšení sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby simvastatinem, byly často přechodné, nebyly doprovázeny žádnými příznaky a přerušení léčby nebylo nutné.

Diabetes Mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem budoucích diabetes, může produkovat úroveň hyperglykémie, kde formální diabetes care je vhodné. Toto riziko však převažuje snížením vaskulárního rizika u statinů, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny. U rizikových pacientů (glukózy nalačno 5.6 až 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měl být sledován jak klinicky, biochemicky podle národních směrnic.

intersticiální plicní onemocnění

byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění u některých statinů, včetně simvastatinu, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Prezentující funkce mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdraví (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Pokud existuje podezření, že u pacienta došlo k intersticiálnímu plicnímu onemocnění, měla by být léčba statiny přerušena.

Pediatrické populace

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců Tanner stupeň II a výše a dívky, které byly alespoň jeden rok po menarche. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené 3 kontrolované studii nebyl zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců nebo dívek ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.1.) Dospívající ženy by měly být poučeny o vhodných antikoncepčních metodách při léčbě simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18 let, účinnost a bezpečnost nebyla studována po dobu léčby >48 týdnů trvání a dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a premenarchálních dívek.

pomocná látka

tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.