18.2 Ischemie Reperfuzní

Ischemie reperfuzní poškození (IRI) je nevyhnutelný vedlejší efekt transplantace solidních orgánů; nicméně, do jaké míry IRI dochází, je klíčovým faktorem, který ovlivňuje klinický výsledek transplantace. Přibližně jedna třetina transplantací je významně ovlivněna IRI, což se zvyšuje na polovinu, když jsou dárcovské orgány izolovány po zástavě oběhu dárce.7,8 dvacet procent pacientů po transplantaci ledvin trpí akutním poškozením ledvin v přímém důsledku IRI, což vede ke zpožděné funkci štěpu (DGF), což vyžaduje dialýzu do týdne po transplantaci. Jiní trpí pomalým nástupem funkce štěpu (SGF) a obě tyto komplikace zvyšují pravděpodobnost ztráty štěpu a akutní rejekce, zatímco DGF zvyšuje pravděpodobnost chronické dysfunkce alotransplantátu.9

IRI nastává, když je přerušen přívod krve do tkáně a orgán je následně vystaven hypoxickým stavům. To způsobuje mitochondriální poškození, vyčerpání ATP, nekrózu a poškození cév v dárcovské tkáni. Reperfúze pak spouští uvolňování volných kyslíkových radikálů, což způsobuje další poškození dárcovské tkáně a také nese lymfocyty do štěpu.10,11 Tohoto ischemického poškození iniciuje produkci nebezpečí spojené molekulární vzory (Tlumí), aktivace obou doplňkem systému a vrozené imunitní buňky prostřednictvím pattern recognition receptory (Rpo). Tlumiče jsou v této souvislosti obvykle spojeny s poškozením a smrtí buněk. Patří mezi ně nekrotické buňky, buněčné zbytky, proteiny tepelného šoku, tkáňový faktor (TF) a protein box 1 s vysokou mobilitou (HMGB1). Význam Tlumí v přežití štěpu je patrné v transplantaci ostrůvků, kde bylo prokázáno, že klinické výsledky přežití štěpu přímo koreluje s TF výraz.12,13 Tlumí aktivaci Rpo na vrozené imunitní buňky, jako jsou toll like receptory (TLRs), nukleotid-binding oligomerization domain (NOD) a NOD-like receptory, C-type lectin receptors, receptory produkty pokročilé glykace (RAGE), a kyselina retinová indukovatelnou genovou 1 receptory. Signalizace prostřednictvím těchto receptorů aktivuje systém inflammasomu a komplementu a zesiluje zánětlivou odpověď. Prozánětlivé cytokiny, prekoagulanty, a chemoatraktanty jsou produkovány, následně způsobuje nábor vrozených imunitních buněk, a nakonec nábor adaptivních imunitních buněk.1,14

komplementový systém je aktivován po poškození tkáně a má významnou roli v IRI. C3a a C5a jsou důležité iniciátory a regulátory zánětlivé odpovědi, a bylo prokázáno, že indukují produkci prozánětlivých cytokinů tubulární epiteliální buňky (TECs) a makrofágy, a aktivovat endoteliální buňky ledvin IR. Kromě toho KOMPLEMENT zprostředkovává poškození epiteliálních buněk, infiltraci leukocytů a chemotaxi interleukinu (IL)-17 produkujícího vrozené imunitní buňky.15 bylo také prokázáno, že membránový útočný komplex (MAC) tvořený C5b-C9 přispívá k renální IRI. MAC tvoří póry v buněčných membránách, což způsobuje aktivaci buněk, indukci exprese prozánětlivých cytokinů, adhezních molekul, a TF, dále přispívat k tomu, akutní zánět ledvin a IRI.7,16

aktivace Inflammazomu, komplement a chemotaktické faktory vedou neutrofily A γδ T buňky k ischemické tkáni. Neutrofily A γδ T buňky patří mezi první populace buněk, které infiltrují štěp po IRI. Tyto buňky uvolňují značné množství IL-17, což v natural-killer T (NKT) aktivaci buněk, leukocytů nábor, zánětlivé cytokinové produkce, chemokinový výroby, vylepšené poškození tkáně a je rejekce aloštěpu.17-19 aktivované NK buňky následně migrují do oblastí ischemického poškození a dále přispívají k poškození tkáně v ischemické ledvině. Předpokládá se, že je to spojeno s NK buňkami zprostředkovanou smrtí Tec.20 zvýšené hladiny stromálního faktoru-1 (SDF-1) v ischemické ledvině indukují infiltraci makrofágů, které se hromadí v časných stádiích IRI.21 stimulace TLR4 prostřednictvím hypoxie, deprivace glukózy a HMGB-1 aktivuje makrofágy a stimuluje produkci IL-6, IL-23, IL-17 a TNF-α.22-24 navzdory významnému příspěvku makrofágů k poškození tkáně a zánětlivým reakcím v časných IRI mohou makrofágy také hrát reparativní roli v pozdních stádiích. Protizánětlivé makrofágy zprostředkovávají proreparativní účinky na IRI prostřednictvím růstových faktorů a protizánětlivých cytokinů.25,26

infiltrace aktivovaných CD4+ a CD8+ T lymfocytů pomocí chemotaxe je pozorována po středně těžké a těžké IRI. Tyto aktivované T buňky přispívají k poškození tkáně, zprostředkované zánětlivými cytokiny a interakcemi FAS/Fas ligandu (FasL).8,14,27,28 inhibice NF-kB v T buňkách vedla ke snížení infiltrace CD4+ T buněk a akumulace leukocytů v myším modelu iri ledvin. Inhibice NF-kB v T buňkách také vedla ke snížení hladin IL-1 a TNF-α a ke zlepšení přežití.29,30 i když bylo prokázáno, že systémová inhibice NF-kB oslabuje IRI, nebyla tak úspěšná jako inhibice NF-kB specifická pro T buňky. To je v souladu se studiemi prokazujícími, že NF-kB může také hrát ochrannou roli v IRI, a naznačuje, že zhoršená aktivace T buněk v důsledku inhibice NF-kB je zodpovědná za útlum IRI.30,31

je všeobecně uznáváno, že regulační T buňky mají ochranné účinky v IRI.32-36 mnoho z těchto studií ukázalo, že vyčerpání Tregů zhoršuje IRI, zatímco adoptivní přenos nebo nábor Tregů do poškozené tkáně zlepšuje IRI. Ochranné účinky Tregs zahrnují zhoršení migrace vrozených imunitních buněk do oblastí IRI a potlačení produkce zánětlivých cytokinů. Tyto účinky jsou zprostředkovány molekulami IL-10 a PDL odvozenými od Treg.32,37