Abstrakt

Merkel cell karcinom (MCC) je vzácný a agresivní kožní neuroendokrinní karcinom s vysokým rizikem recidivy a metastáz. MCC je obecně spojována s pokročilým věkem, světlou pleť, na slunci, imunosuprese, a ve většině případů, Merkel cell polyomaviru. Neuroendokrinní malignity jsou spojeny s řadou paraneoplastických neurologických syndromů (PNS), charakterizovaných jako autoimunitní reakce na expresi nervových antigenů spojenou s malignitou. Naše odborné literatury zdůrazňuje předchozím případě zprávy MCC-spojené PNS s napěťově řízených kalciových kanálů (VGCC) a anti-Hu (nebo ANNA-1) autoprotilátky. Představujeme případě, 59-letý muž s regionálně metastatického Merkel cell karcinom komplikuje paraneoplastický projev anti-N-methyl-D-aspartát receptor (NMDAR) encefalitidy. Jeho primární subkutánní MCC dolního krku a metastázy byly zpočátku léčeny chirurgicky. Další rekurentní metastázy lymfatických uzlin byly úspěšně léčeny radiační terapií modulovanou definitivní intenzitou. Jeho PNS se zlepšilo léčbou rituximabem. Ačkoli vzácný, tento případ zdůrazňuje, že v prostředí záchvatů a prominentních psychiatrických symptomů doprovázejících diagnózu MCC, hodnocení autoimunitní paraneoplastické encefalitidy je oprávněné. Povědomí a rozpoznání již existujícího PNS jsou zásadní v éře imunitní checkpoint inhibitory (ICI) pro pokročilé MCC, kde zacházení s ICI má potenciál zhoršit již existující autoimunitní PNS a vést k zhoršila, nebo dokonce smrtelné neurologické imunitní související nežádoucí účinky (nirAEs).

1. Úvod

Paraneoplastické neurologické syndromy (PNS) jsou heterogenní skupinu imunitně zprostředkované poruchy spojené s neurální autoprotilátek namířených proti antigenům vyjádřil obou nádoru a nervový systém. Tyto syndromy mohou postihnout jakoukoli část nervového systému a jsou výjimečně vzácné, s vyšším výskytem u malobuněčného karcinomu plic a gynekologických nádorů .

encefalitida proti N-methyl-D-aspartátovému receptoru (NMDAR) je nedávno popsaná PNS. Pokud je spojena s rakovinou, je zjištěno, že NMDAR encefalitida postihuje převážně mladé ženy s ovariálními teratomy . Produkce autoprotilátek proti NMDAR vede k internalizaci receptorů a hluboké dysregulaci neurotransmise s prominentními neuropsychiatrickými projevy. Nástup může začít virovým prodromem, následovaným širokým spektrem klinických příznaků včetně záchvatů, ztráta paměti, psychóza, afázie, a halucinace . S vzácný výskyt, v případě, zprávy, anti-NMDAR encefalitidy byl popsán v asociaci s diferencovaný neuroendokrinní nádory dělohy, slinivky břišní a jater, stejně jako malobuněčný plicní karcinomy, obvykle u starších jedinců (Tabulka 1).

Jsme zprávu případě, 59-rok-starý muž, který vyvinul anti-NMDAR encefalitida jako paraneoplastický projev Merkel cell karcinom (MCC). Tato vzácná a agresivní kožní neuroendokrinní rakovina má vysoké riziko recidivy a metastáz, které se často vyskytují během prvních dvou let po počáteční diagnóze . Jeho regionálně metastatický MCC byl pozitivní na Merkel cell polyomavirus (MCPyV). Podstoupil chirurgickou lokální excizi s disekcí lymfatických uzlin krku a byl úspěšně léčen definitivním zářením modulovaným intenzitou. Jeho anti-NMDAR encefalitida vykazovala pomalé, ale trvalé zlepšení po léčbě rituximabem. V této zprávě, zdůrazňujeme potenciální komplikace spojené s hodnocením a léčbou MCC, když je zahájena léčba anti – NMDAR encefalitidy, protože interpretace současných titrů sérových protilátek proti onkoproteinu MCPyV může být ovlivněna. Kromě toho je včasná identifikace podkladového autoimunitního PNS kritická při zvažování inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) pro léčbu pokročilého MCC. Léčba a pečlivé sledování PNS, včetně anti-NMDAR encefalitidy, před léčbou ICI může snížit možnost zhoršených nebo dokonce letálních neurologických imunitně souvisejících nežádoucích účinků .

2. Případě, že Zpráva

59-letý muž s anamnézou posttraumatické stresové poruchy a deprese prezentovány pro hodnocení hmatný útvar na levé zadní část jeho krku, který rostl v průběhu několika měsíců. Počítačová tomografie (CT) z krku s omnipaque kontrast prokázal hyperdense zaoblené hmoty, který odpovídal na pacienta krku hmatatelná abnormalita v podkoží, zadní na trapézového svalu. Několik lymfatických uzlin v zadním trojúhelníku před lichoběžníkovým svalem o velikosti až 1,5 cm v průměru bylo také oceněno na CT snímcích (Obrázek 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Obrázek 1

(a, axiální pohled), CT s kontrastem prokázal hyperdense zaoblené hmoty v podkoží na levé straně krku, zadní na trapézového svalu, což odpovídá pacienta hmatatelné primární hmoty (červená šipka). (B, koronální pohled) na CT vyšetření bylo prokázáno několik lymfatických uzlin (červená šipka) v zadním trojúhelníku před lichoběžníkovým svalem o velikosti až 1,5 cm v průměru.

byla provedena aspirační biopsie s jemnou jehlou (FNA) a cytologicky byl identifikován špatně diferencovaný karcinom s neuroendokrinními rysy. MRI mozku bylo všední a PET-CT odhalilo, že uzlík v podkožním tuku levého zadního krku byl FDG-vášnivý. Levý lichoběžníkový sval měl šest FDG zanícených uzlů v zadní části levé strany krku. Pacient byl o týden později převezen na operační sál pro širokou lokální excizi a komplexní disekci lymfatických uzlin na úrovni 5. Imunohistochemický profil primární hmoty levého krku prokázal vlastnosti konzistentní s MCC. Tkáň byla pozitivní na synaptofyzin, chromogranin a cytokeratin 20 v perinukleární bodové distribuci (Obrázek 2), stejně jako CAM5. 2 a p16. Buňky byly negativní na keratin 7, p40, TTF-1, PAX 8 a kalcitonin. Disekce levého krku na horní úrovni prokázala 3 z 8 lymfatických uzlin pozitivních na metastatický MCC a disekce dolního levého krku prokázala metastatický MCC na 6 z 36 lymfatických uzlin. Nebylo zjištěno žádné extranodální rozšíření. Základní anti-Merkel cell panel sérologických testů (AMERK, University of Washington Medical Center) bylo pozitivních na MCPyV onkoproteinu protilátek v 7440 standardní titr jednotky (STU). Primární nádor ≤2 cm v průměru, a on představil s klinicky a radiologicky zjištěných regionálních lymfatických uzlin, a proto byl chorobně představil jako Stage IIIB (T1pN1b) podle AJCC 8. vydání.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) zvětšení 200x, MCC levý krk primární zvýraznění lymfovaskulární invaze. (c)zvětšení 400x, imunohistochemie prokazuje perinukleární dot-like imunostaining pozitivní na cytokeratin 20. (d) zvětšení 40x, MCC primární nádor levého krku v podkožní tkáni.

po jeho vyříznutí a disekci lymfatických uzlin byla doporučena adjuvantní radioterapie a plánováno řízení jeho MCC. Před zahájením jeho adjuvantního záření však pacient předložil pohotovostnímu oddělení (ED) vnější nemocnice kvůli záchvatové aktivitě, se dvěma svědky záchvatů v ED. Byl afebrilní s absencí infekční příznaky a zobrazí se expresivní afázie, dyskineze, změněný duševní stav, a sluchové halucinace. Levetiracetam (750 mg) byl zpočátku podáván dvakrát denně, a po propuštění, měl další generalizované tonicko-klonických záchvatů v čekárně s pravostrannou jazyk kousnutí a inkontinence stolice. Vrátil se do ED a byl mu podán 1 g levetiracetamu. Jeho afázie a poruchy paměti pokračovaly a byl zahájen empirickým acyklovirem pro pokrytí encefalitidy virem herpes simplex (HSV), ale léčba byla přerušena kvůli akutnímu poškození ledvin. CT hlavy a MRI mozku byly všední. Lumbální punkce ukázala normální chemii, a jeho panely meningoencefalitidy CSF byly negativní na jakýkoli infekční proces. On pokračoval být rozrušený a zmatený, s minimálním zlepšením jeho afázie. Opakovaná MRI mozku byla pro abnormality nepřehlédnutelná. Panel autoimunitní encefalopatie CSF pacienta se vrátil pozitivní na protilátky NMDA receptoru GluN1 (titr 1 : 80) a negativní na jiné nervové protilátky. Jeho příznaky byly přičítány NMDAR encefalitidě, pravděpodobně autoimunitní paraneoplastický syndrom kvůli jeho MCC. Dostal 5denní průběh intravenózního imunoglobulinu a byl zahájen na 60 mg prednisonu denně. Jeho expresivní afázie a neurologické vyšetření se zlepšil a byl propuštěn do rehabilitačního zařízení na levetiracetam (500 mg dvakrát denně) a t (750 mg dvakrát denně). Při neurologickém sledování v této nemocnici měl pacient stále významné kognitivní deficity, zejména ve své krátkodobé paměti. Bylo rozhodnuto pomalu snížit dávku prednisonu a místo toho zahájit rituximab.

PET-CT tři měsíce po jeho chirurgické excizi prokázal dva FDG-zanícené uzliny podél levého levator scapulae svalu. Mírné vychytávání FDG do jeho levých axilárních lymfatických uzlin, v souladu s opakováním jeho MCC, byl také pozorován. Jeho amerk test odhalil ~67% pokles titrů sérového onkoproteinu MCPyV (2450 STU). Během této doby dokončil dvě dávky rituximabu pro jeho anti-NMDAR encefalitidu (obrázek 3). Pomalu se zužoval z levetiracetamu a divalproexu. Fna jeho levé axilární hmoty potvrdila metastatický MCC, bez důkazů o metastatickém onemocnění mozku prokázaném na MRI. Začal s intenzitou modulovanou radiační terapií (IMRT) na krku a levé axily. V této fázi nadále potřeboval pomoc s aktivitami každodenního života, aby zlepšil svou paměť. Úspěšně dokončil IMRT a pokračoval v rituximabu, dávkovaném každých šest měsíců. Několik týdnů po jeho poslední dávce, zažil jediný záchvat. Byl restartován na levetiracetamu. Následná rutina EEG byla normální. Jeho AMERK testy pokračovaly v sestupném trendu až 210 STU, ale zůstal pozitivní pro onkoproteinu protilátek v séru (AMERK <74 STU je považován za negativní) (Obrázek 3). On pokračuje být sledováni každé tři měsíce pro pečlivé sledování, s plným tělem kůži zkoušky a kontrolní PET-CT vyšetření, které i nadále být uklidňující pro žádné známky recidivy nebo metastatické MCC nemoci. Jeho kognitivní stav se na rituximabu nadále zlepšoval, přičemž nedávná mozková MRI neodhalila žádné abnormality a žádné známky intrakraniálního metastazujícího onemocnění.

Obrázek 3

časová Osa pacienta, klinický průběh zvýraznění chirurgická excize, radioterapie, a MCPyV protilátek panel AMERK výsledky pro léčbu a řízení jeho MCC, stejně jako infúze rituximabu pro jeho paraneoplastické autoimunitní encefalitidy. Den 0 je nastaven na jeho počáteční diagnózu MCC. Červená: diagnózy; modrá: amerk titry; zelená: léčebné intervence pro MCC a encefalitidu, včetně široké lokální excize, infuzí IMRT a rituximabu (1 g); černá: záchvaty; fialová: nejnovější následné skenování a EEG.

3. Diskuse

karcinom Merkelových buněk je agresivní a vzácný neuroendokrinní karcinom kůže. Tato zpráva zdůrazňuje pacienta, který byl léčen chirurgickou terapií a IMRT pro regionálně metastazující MCC a dosáhl kompletní regionální kontroly klinicky i radiologicky, jeden rok po definitivní radioterapii. Klinické psychiatrické a neurologické projevy u našeho pacienta byly typické pro anti-NMDAR encefalitida, obecně vyznačuje tím, změněný duševní stav, halucinace, orofaciální dyskineze, záchvaty, a autonomní nestabilita. Detekce anti – NMDAR protilátek v jeho CSF činí paraneoplastický projev, s MCC jako podněcující malignitou, pravděpodobný . Velké kohortové studie prokázaly, že základní nádor asociovaný s paraneoplastický anti-NMDAR encefalitida ve většině případů je ovariální teratom, buď zralí, nebo nezralí . Bylo prokázáno, že složky nervové tkáně ovariálních teratomů od pacientů s anti-NMDAR encefalitidou exprimují podjednotky NMDAR . Několik předchozích případech popsali anti-NMDAR encefalitida spojené s neuroendokrinní nádory dělohy, jater, plic a slinivky břišní, s 5 zprávy prokazující, nádory pozitivní na NMDAR podjednotky (Tabulka 1).

přehled literatury PNS spojené s diagnózou MCC zdůrazňuje případě zprávy z neurologické a výrazné psychiatrické příznaky spojené s VGCC a anti-Hu (nebo ANNA-1) autoprotilátky. Případy popisující román protilátky proti nervových vláken nebo vláknitých struktur nervového systému byly hlášeny také u pacientů s PN sekundární MCC (Tabulka 2). Uvádíme vzácný případ anti – NMDAR encefalitidy jako paraneoplastický projev způsobený MCPyV-pozitivním MCC. Léčba jeho encefalitida s rituximabem komplikuje interpretaci AMERK MCPyV sérologických testů používá ke správě virus-pozitivních pacientů, kteří produkují onkoproteinu protilátky. O onkoproteinu sérologického testu prokazujícího titr protilátek je obvykle získán během 2-3 měsíců počáteční evidentní onemocnění, stanovit výchozí hodnoty virus-pozitivní MCC pacientů. Po úspěšné léčbě se onkoproteinové protilátky obvykle rychle snižují a rok po úspěšné léčbě klesají o 90%. Po recidivě, metastázách nebo zvýšené nádorové zátěži se však titry rychle zvyšují . Léčení PNS s rituximabem v naší pacienta komplikuje interpretaci titr výsledky, a my zdůrazňují potřebu dalších studií a zkoumání účinků na hladiny protilátek slouží ke sledování MCC zátěž u pacientů léčených anti-CD-20-režie terapie pro PNS.

včasné identifikace a léčby základní autoimunitní PNS je rozhodující při zvažování schválila ICI terapií, jako avelumab a pembrolizumab, pro léčbu pokročilého MCC. Léčba a pečlivé sledování PNS, včetně anti-NMDAR encefalitidy, před a během léčby ICI, může snížit Potenciál zhoršení nebo letálních neurologických nežádoucích účinků souvisejících s imunoterapií. PNS jsou obvykle spojeny se špatnou prognózou a po léčbě ICIs mohou mít tito pacienti zhoršení PNS. Případy závažné a dlouhodobé zdravotní postižení, stejně jako úmrtí byly hlášeny u pacientů na anti-PD-1 inhibitorů pro rakovinu plic v důsledku zhoršení již existující autoimunitní PNS, s vyšší titry anti-Hu/ANNA-1 a anti-napěťově řízených draslíkových kanálů (VGKC) protilátek . Tam byl také 2 zprávy o případech závažného postižení a smrti u pacientů na nivolumab a pembrolizumab pro metastatické MCC v důsledku zhoršení již existující anti-Hu/ANNA-1 a anti-VGKC autoimunitní PNS a nirAEs . Vzhledem k vzácnosti těchto stavů má zásadní význam povědomí o PNS v nastavení prominentních neurologických symptomů ve spojení s MCC.

Zkratky

Souhlas

Písemný informovaný souhlas byl získán od pacienta ke zveřejnění tohoto případu zprávu a doprovodné obrázky. Pacient, který se podílel na kazuistice, dal souhlas s léčbou.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění tohoto článku.

poděkování

Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry je financován z projektu data Sphere (DMM, SZS). SZS byl podpořen Mass General Cancer Center kožní onkologie Research Fellowship. JJL je Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Nadace Kolegy a McCance Transformační Učenec z MGH Oddělení Neurologie s K08 grant prostřednictvím NIH/NINDS: K08NS101084-01.