Baclofen, tizanidin a botulotoxinu, látky užívané k léčbě poruch svalového tonu, byly studovány jako potenciální preventivní léčby migrény, tenzní bolesti hlavy a další související poruchy. Nejrozsáhlejší práce byla dokončena botulotoxinem A. Nicméně, tam je stále nedostatek dobře kontrolované, klinické studie s touto látkou, a celkově tam byly protichůdné a často nejednoznačné výsledky: studie o jeho použití v migréna navrhli účinnost, vzhledem k tomu, že ti napětí-typ bolesti hlavy neprokázaly významné důkazy o účinnosti. V těchto studiích se vyskytlo jen málo významných nežádoucích účinků spojených s použitím botulotoxinu A. Mechanismus, kterým může botulotoxin A působit na prevenci bolesti hlavy, není jasný. Ačkoli změny svalového tonusu mohou hrát roli v účinku léčiva, mohou být relevantní také centrální mechanismy, jako jsou účinky na neuropeptidy podílející se na patogenezi migrény. Probíhají další klinické studie, které pomáhají určit optimální plány podávání a výběr míst injekce s botulotoxinem A pro specifické poruchy bolesti hlavy. Byla provedena omezená studie o použití baklofenu, činidla, které působí centrálně prostřednictvím receptorů GABA(A), při migréně a klastrové bolesti hlavy, přičemž dosud byly provedeny pouze dvě otevřené studie. Obě tyto studie podporují použití baklofenu při preventivní léčbě bolesti hlavy.Tizanidin, který může mít periferní i centrální mechanismus v locus ceruleus při migrénové bolesti hlavy, byl studován v několika klinických studiích. Ačkoli primární mechanismus účinku tohoto činidla je, stejně jako klonidin, jako alfa-adrenoceptorový agonista, má malý antihypertenzní účinek. Otevřené studie tizanidinu ukázaly, že je užitečný při chronické bolesti hlavy. Jedna dobře kontrolovaná studie, provedená v návaznosti na otevřenou studii preventivní léčby chronické denní bolesti hlavy, uvedla, že tizanidin má statisticky významný přínos oproti placebu. Zajímavá je také jeho použití ve spojení s dlouhodobě působící NSAID, aby pomoc při léčbě rebound bolesti hlavy doprovázející vysazení nadměrně akutní migrény terapie. Závěrem lze říci, že studie naznačují účinnost botulotoxinu A, baklofenu a tizanidinu při primárních poruchách hlavy.