vakcína proti lidskému papilomaviru (HPV) – HPV infekce je nejčastější sexuálně přenosnou virovou infekci. Bylo identifikováno několik rizikových faktorů pro infekci HPV a zahrnují genetickou predispozici, imunitní stav, koinfekci s jinými pohlavně přenosnými nemocemi a kouření. Přetrvávající infekce tímto virem je spojena s dlaždicovým karcinomem děložního čípku, orofaryngu, konečníku, genitálií (vulvy, vagíny a penisu), hlavy a krku. Přibližně 90% infekcí HPV spontánně vymizí imunitním systémem. Přetrvávající infekce vysoce rizikovými typy 16 A 18 přispívá k 20% a 50% rakoviny děložního čípku (Skeate et al . 2016). Není tedy divu, že první vakcíny proti HPV byly zaměřeny na tyto genotypy (Muñoz et al . 2008). Existují 13 další vysoce rizikové genotypy, včetně 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 a 82 (Skeate et al. 2016), jehož přítomnost v určitých populacích Latinské Ameriky (Cervantes et al. 2003), by mohl vysvětlit rozpor mezi prevalencí 16/18 genotypů a výskytem rakoviny děložního čípku. Novější nonavalent vakcína byla schválena Food and Drug Administration (FDA), aby účet pro infekce o sedm high-risk HPV genotypů (16, 18, 31, 33, 45, 52, a 58) (Kirby 2015), jako HPV vakcína neposkytuje ochranu proti jiným druhům než těm, které jsou ve vakcíně obsaženy.

Současné HPV vakcíny jsou založeny na virus-like částice, a jsou složeny z self-assembled pentamers větší proteinu L1 kapsidový. HPV vakcíny jsou profylaktické a nejsou terapeutické. Cílem profylaktického očkování proti HPV je zabránit přetrvávajícím infekcím, které budou postupovat k invazivnímu karcinomu. Očkování proti HPV by nebylo vhodné k vyvolání protirakovinné odpovědi, protože nádorové buňky neexprimují významné hladiny proteinu L1. Pro léčbu rakoviny pocházející z HPV je imunoterapie, která se zaměřuje na generování buněčné imunitní odpovědi proti antigenům spojené s buněčnou transformaci (Skeate et al. 2016). HPV vakcína nemění buněčnou imunitu, která je zodpovědná za eliminaci infikovaných buněk, spíše indukuje tvorbu protilátek proti proteinu L1 v krvi. Dva hlavní HPV vakcíny Gardasil (Merck) a Cervarix (GSK), byly schváleny v roce 2006 a v roce 2009, respektive, takže je stále obtížné předvídat jeho dlouhodobé účinnosti.

odmítnutí vakcíny proti HPV – i když od jejího zavedení uplynulo více než 10 let, globální přijetí vakcíny proti HPV zůstává nízké. V Latinské Americe je míra imunizace nižší ,než se očekávalo (Tabakman 2017). Ve vyspělých zemích, jako je Kanada, je odmítnutí očkování proti HPV vysoké na nejnižší i Nejvyšší ekonomické úrovni (Remes et al . 2014).

několik zemí v Latinské Americe vykázalo výrazný pokles míry imunizace (Tabakman 2017). Počáteční doporučení tří intramuskulárních dávek bylo nyní sníženo na dvě dávky v období 6 až 24 měsíců, aby se snížily náklady a zvýšila se shoda (Handler et al. 2015). Dodržování tří dávek vakcíny bylo také nízké v zemích Latinské Ameriky,jako je Brazílie, Mexiko a Argentina (Tabakman 2017). K tomu dochází po stížnostech na různé příznaky, včetně sebevražd u kolumbijských dívek po obdržení vakcíny (Tabakman 2017).

Japonsko po čtyřech letech od svého zavedení pozastavilo doporučení imunizovat proti HPV v roce 2014 (Larson et al . 2014). Rozhodnutí bylo učiněno po hlášených případech chronické bolesti a dalších příznaků. I přes recenze tvrdí, že tyto uvedené případy byly nesouvisí s vakcínou, bylo dosaženo dohody mezi Japonskem a Světové Zdravotnické Organizace (WHO). Japonsko již dříve ukázalo, že má velmi přísné prahové hodnoty pro přijímání rizik. Jeden příklad takové, k nimž došlo během bovinní spongiformní encefalopatie krize, kde, Japonsko přezkoumány maso vzorky dovezené od NÁS, bez ohledu na zajištění bezpečnosti z Oddělení Spojených Států Zemědělství (USDA) a nakonec se rozhodl pozastavit dovoz masa ze Spojených Států.

Nežádoucí účinky HPV vakcíny – Podle HPV vakcíny výrobci, nejčastější nežádoucí reakcí na přípravek Gardasil zahrnují bolest, otok, zarudnutí, pálení, modřiny, krvácení v místě vpichu a bolest hlavy, horečka, nevolnost, průjem, bolest břicha, synkopa (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). U Cervarixu jsou lokálními nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 20% subjektů bolest, zarudnutí a otok v místě vpichu injekce. Nejčastějšími obecnými nežádoucími účinky u ≥ 20% subjektů jsou únava, bolest hlavy, myalgie, gastrointestinální příznaky a artralgie (FDA).

nejčastějšími hlášenými příznaky očkování proti HPV jsou chronická bolest s parestézií, bolesti hlavy,únava a ortostatická intolerance (Martínez-Lavin 2015). Po očkování proti HPV byly hlášeny malé série a izolované případy syndromu komplexní regionální bolesti (CRPS), posturální ortostatický syndrom tachykardie (POTS) a fibromyalgie. Tyto stavy jsou často obtížné diagnostikovat a vykazují podobné klinické charakteristiky (Goldenberg 2009).

Zdá se, že dysfunkce sympatického nervového systému hraje důležitou roli v patogenezi těchto syndromů (Martínez-Lavin 2015). Devadesát tři procent postižených subjektů má nadále příznaky invalidizace déle než čtyři roky, nemohou se vrátit do školy nebo do práce (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Jiné studie však prokázaly nedostatek důkazů o souvislosti mezi HPV vakcínou a CRPS (Weinbaum and Cano 2015) nebo únavou (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

je třeba zmínit, že chronická artropatie byla také pozorována u jiných vakcín, jako je vakcína proti zarděnkám.

bezpečnost vakcíny proti HPV – doporučení pro použití vakcíny proti HPV WHO je založeno na údajích o účinnosti a účinnosti (WHO 2017a). Globální Poradní Výbor pro Bezpečnost Vakcín (GACVS) je nezávislý orgán složený z lékařů a odborných vědců, kteří splňují podle WHO zajistit důsledné poradenství ohledně bezpečnosti vakcín globálního významu. Ve své poslední zprávě výbor zhodnotil riziko vzniku syndromu Guillain-Barré, k závěru, že riziko je větší než 1 případ na 1 milion očkovaných (KDO 2017b). Výbor má také zjistili, žádný důkaz o příčinné souvislosti mezi HPV vakcíny a SDRC nebo STPO, a domnívá se, že tam je ještě žádný důkaz svědčící pro kauzální asociace pro různé příznaky (včetně bolesti a motorické dysfunkce) po přezkoumání údajů získaných ze sledování v Japonsku. Přezkum bezpečnosti vakcíny proti HPV centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) nezjistil žádný rozdíl v vedlejších účincích mezi očkovanými a neočkovanými jedinci (Gee et al. 2016). Ve skutečnosti systém hlášení nežádoucích účinků vakcíny CDC (VAERS) uvádí, že vakcína proti HPV je velmi bezpečná a nenalezla žádné neočekávané vzorce v mateřských nebo fetálních výsledcích (Moro et al. 2015).

Tyto závěry jsou však založeny na záznamech, které by měly být interpretovány s opatrností, zejména při posuzování případů s non-specifické diagnózy, pro které neexistuje jasná shoda na diagnostická kritéria (Goldenberg 2009) (Obr. 1).

i Přes tyto výroky o bezpečnosti HPV vakcín, regiony v Kolumbii hlásí neúměrný počet neuropatické bolesti případech (s ohledem na očekávané reakce vykázané farmaceutická společnost vyrábějící přípravek Gardasil) (Sánchez-Gómez a Hernández-Flórez 2014).

je důležité poznamenat, že výskyt demyelinizačního onemocnění po očkování, přestože je nízký, není zanedbatelný. Tento typ komplikací byl hlášen u více vakcín, jako je chřipka, HPV, hepatitida A nebo B, vzteklina, spalničky, zarděnky, žlutá zimnice, antrax, meningokok a tetanus.

post-vakcinační syndromy: kromě adjuvans-přítomnost virových nukleových kyselin může způsobit autoimunitní jevy (Jeffs et al. 2016). HPV vakcíny jsou však složeny z proteinů, jak jsme dříve popsali. Adjuvans je látka běžně používaná ve vakcínách za účelem zvýšení imunitní odpovědi proti antigenu. Kvadrivalentní vakcína přípravku Gardasil (Merck) obsahuje jednoduché adjuvans hydroxidu hlinitého (225 mg). Neavalentní vakcína obsahuje dvojnásobek koncentrace adjuvans (500 mg hliníku) (Gee et al. 2016). Vakcína Cervarix používá proprietární adjuvans, 3-o-desacyl-4 monofosforyl lipid a (AS04), který se zdá být účinnější (Handler et al. 2015).

pojem „ASIE“ (Autoimunitní/zánětlivý Syndrom Vyvolaný Adjuvanty) popisuje spektrum klinických stavů, které mají podobné příznaky a symptomy, včetně somatoformních a dysautonomic post-očkování jevy (Palmieri et al. 2017). S ohledem na HPV vakcíny, odhaduje se, že míra ASIE syndrom je 3,6 případů na 100 000 dávek proti HPV vakcíny (95% CI 3.4-3.7). Nejčastějšími klinickými projevy jsou pyrexie (58%), myalgie (27%) a artralgie nebo artritida (19%).

nebylo by to poprvé, kdy by adjuvans ve vakcíně způsobovaly nežádoucí účinky. Použití AS03 jako adjuvans ve vakcíně Pandemix proti viru chřipky bylo spojeno s rozvojem autoimunitní narkolepsie.

nedávná studie však ukazuje, že hliník přítomný v adjuvantní nehraje roli v buněčné přecitlivělosti (Poddighe et al. 2017). Na druhou stranu, přehled nežádoucích účinků v klinických studiích srovnávajících ženy, které dostávaly bivalentní vakcínu vs. ti, kteří dostávali hliníkové placebo, vykazovali nárůst úmrtí v očkované skupině. Tento výsledek varuje před předpokládanými většími systémovými nežádoucími účinky s neavalentní vakcínou. Kromě toho existuje také zpráva o autoimunitní trombocytopenii s antifosfolipidovými protilátkami po vakcinaci HPV (Bizjak et al . 2016).

Neméně důležité je, že absence příznaků nevylučuje přítomnost zánětlivého jev, s epipharingitis byl nalezen u všech žen zkoumány po HPV očkování v Japonsku (Hotta et al. 2017). Tento jev je závažnější, pokud má pacient predispozici k rozvoji autoimunitních onemocnění, jako je lupus (Soldevilla et al. 2012) (obr. 2). Další hlášený post-HPV vakcinační syndrom se nazývá mnohočetný evanescentní syndrom bílé tečky, vzácná retinopatie neznámého původu (Ogino et al . 2014). Příznivá odpověď na imunosupresivní terapii naznačuje autoimunitní jev nebo alespoň nerovnováhu v imunitní funkci (obr. 2).

rozdíly v odpovědi na adjuvans. K překonání překážky nízké imunogenity antigenu vakcíny na bázi bílkovin často používají adjuvans k získání odpovídající úrovně ochrany. U jedinců s určitou předispozicí k rozvoji autoimunity může nadměrná imunitní odpověď vyvolat autoimunitní jevy.

Tento důkaz ospravedlňuje volání v zemích jako Kolumbie pro identifikaci prediktivních markerů k rozvoji autoimunitních onemocnění v populaci, očkování proti HPV.

závěrem – kromě kulturních a náboženských bariér je třeba přehodnotit nepříznivé účinky na vakcíny proti HPV, protože počáteční klinické studie prvních vakcín byly testovány u různých populací než u žen v Latinské Americe nebo Japonsku. Role hostitele imunogenetické pozadí v HPV infekce a uznání HPV antigeny (Cervantes 2011) jsou důležité, a byly studovány po celá desetiletí. Výhodou vakcín je nepochybně snížení výskytu infekčních onemocnění a v případě HPV zabránění vzniku přetrvávajících infekcí vedoucích k rakovině děložního čípku. Přesto musí být vedlejší účinky pečlivě sledovány a hlášeny bez zkreslení, aby se zajistilo, že přínosy převažují nad riziky.