Dvě nedávné studie na vzácná genetická porucha, která způsobuje nadměrnou kostní tvořit výrazně přispěl k pochopení toho, jak nemoc postupuje, a byly identifikovány slibné možnosti léčby. Studie, částečně financované Národním institutem artritidy a muskuloskeletálních a kožních onemocnění (NIAMS), byly provedeny na myších a publikovány v časopise Journal of Bone and Mineral Research.

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) je vysilující onemocnění, které vede k heterotopické osifikace (HO), abnormální proces, při kterém navíc kostí se vyvíjí mimo kostra v měkkých tkáních, jako jsou svaly, šlachy a vazy. Onemocnění je způsobeno mutací v genu ACVR1, který kóduje receptor pro kostní morfogenetický protein (BMP) typu I, který podporuje tvorbu chrupavky a kosti. Mutovaný gen abnormálně aktivuje cestu BMP, což vede k epizodám HO, nazývaným také vzplanutí. Léze HO nakonec vedou ke kondenzovaným kloubům a ztrátě pohyblivosti. Jak nemoc postupuje, může způsobit potíže s dýcháním a polykáním a nakonec smrt.

přebytečná kost se může tvořit spontánně, ale je také podněcována zraněním nebo traumatem. Událost tak mírná jako očkování může způsobit vznik léze. Chirurgie k odstranění lézí je nemožná, protože postup spouští pouze více nadměrné tvorby a růstu kostí. Kortikosteroidy se někdy používají k pokusu o uklidnění vzplanutí HO, ale tyto léky tomu nemohou zabránit. Žádná jiná léčba neexistuje.

„FOP je velmi neobvyklé, ale ničivé onemocnění,“ řekl expert FOP Frederick Kaplan, MD, z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania. „Lidé s FOP v podstatě skončí s druhou kostrou, která je zcela imobilizuje.“

V jedné z posledních studií, Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph.d., a další na University of Pennsylvania bedlivě pozoroval HO proces, ve vzorcích tkáně z FOP pacientů, a upozorňuje, že buňky z HO léze byly hluboce chybí kyslík, nebo hypoxické. Tento hypoxický stav zesiluje nadměrnou aktivitu proteinu ACVR1. V laboratorních testech vědci zjistili, že inhibicí jiného proteinu zvaného HIF-1α-který je rozhodující pro kontrolu reakce buňky na hypoxii-by mohli tlumit reakci proteinu ACVR1.

výzkumníci pak se podíval na několik agentů známo, že brání HIF-1α—sloučenina nazývá apigenin, který se nachází v petržel, lék proti rakovině imatinib; a experimentální agent známý jako PX-478. Když podávali tyto látky myším, které byly navrženy tak, aby měly FOP, zjistili, že všechny tři sloučeniny odrazovaly HO vyvolané traumatem a chránily myši před imobilizací kloubů.

„Vědět, jak kritické kyslíku nařízení je, aby HO pomůže informovat úsilí vyvinout účinnější léčbu pro FOP a související podmínky, zejména pokud vezmeme v úvahu HIF-1α jako terapeutické cíle,“ řekl Dr. Pignolo.

druhá studie byla provedena výzkumný tým pod vedením Eileen Břehu, Ph.d., z University of Pennsylvania, spolu s Dr. Kaplan, a Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph.d., a Maurizio Pacifici, Ph.d., a to jak na dětské Nemocnice ve Filadelfii. Tým testoval vyšetřovaný lék zvaný palovaroten na myších navržených tak, aby nosily lidskou mutaci FOP ACVR1. Dříve bylo prokázáno, že palovaroten brání tvorbě chrupavky, což je nezbytný krok při tvorbě HO. Po krmení myší palovarotenem po dobu 14 dnů zjistili, že lék významně inhibuje tvorbu HO po poranění a zabraňuje také fúzi kloubů.

“ Pokud můžeme blokovat tvorbu kostí vyvolaných zraněním, můžeme být schopni chirurgicky odstranit stávající léze bezpečně, což by mohlo výrazně zlepšit kvalitu života lidí žijících s touto chorobou,“ řekl Dr. Shore.

kromě toho, když vyšetřovatelé podávali lék kojícím myším samicím, potomci nesoucí mutaci ACVR1 měli menší pravděpodobnost spontánní tvorby HO. Mladé myši si také udržely téměř normální pohyb končetin a normální růst kostí. Pokud se účinky léku promítnou na člověka, toto zjištění naznačuje, že lidské děti s diagnózou FOP by mohly být léčeny dříve, než se vyvinou jakékoli léze.

„i když musíme lépe pochopit mechanismy, jejichž prostřednictvím palovarotene působí, tyto nálezy představují slibný krok v budování efektivní strategie léčby pro lidi s FOP, možná začíná v dětství,“ uzavřel Dr. Kaplan.

Palovaroten, vyráběný společností Clementia Pharmaceuticals, je v současné době testován u lidí s FOP, aby se zjistila jeho bezpečnost a účinnost.

tato práce byla podpořena NIAMY NIH (R01-AR056837 a R01-AR041916). Další příznivci patří Mezinárodní Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Sdružení, Centra pro Výzkum v FOP a Poruchy Související s Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania, Ian Cali Nadace pro FOP Výzkumu, Whitney Weldon Nadace pro FOP Výzkumu, Izáka a Rose Nassau Profesorem Ortopedické Molekulární Medicíny, Cali-Weldon Výzkum Profesorem pro FOP Výzkumu, Brinkman Rodině, Ashley Martucci FOP Výzkum, McGuire FOP Výzkumu Fondu, Penn Centrum pro Poruchy Pohybového aparátu, a USA. Army Medical Research Acquisition Activity (W81XWH-07-1-0212).

buněčná hypoxie podporuje Heterotopickou osifikaci zesílením signalizace BMP. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley, R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Pobřeží EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. Počet diváků: 27027798.

Palovaroten inhibuje Heterotopickou osifikaci a udržuje pohyblivost a růst končetin u myší s lidskou mutací ACVR1R206HFibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Února 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. Diváci: 26896819.