Až 75 procent pacientů se systémovým lupus erythematodes — nevyléčitelné autoimunitní onemocnění, obyčejně známý jako „lupus“ — zkušenosti neuropsychiatrické příznaky. Ale zatím naše chápání mechanismů, které jsou základem účinků lupusu na mozek, zůstalo temné.

„obecně platí, že lupus pacienti často mají širokou škálu neuropsychiatrické příznaky, včetně úzkosti, deprese, bolesti hlavy, záchvaty, a to i psychóza,“ říká Allison Bialas, PhD, výzkumný pracovník práce v laboratoři Michael Carroll, PhD., Boston dětské Nemocnice. „Ale jejich příčina nebyla jasná — po dlouhou dobu nebylo ani oceněno, že se jedná o příznaky nemoci.“

možná si bialas myslel, že změny v imunitním systému pacientů s lupusem přímo způsobují tyto příznaky z patologického hlediska. Práce s Carroll a další členové jeho laboratoře, Bialas začal s jednoduchou otázku, a brzy udělal překvapující zjištění – jeden, který ukazuje na potenciální nové léčivo pro ochranu mozku z neuropsychiatrické účinky lupus a dalších nemocí. Tým zveřejnil svá zjištění v Nature.

“ jak lupusův chronický zánět ovlivňuje mozek?“

Lupus, který postihuje alespoň 1.5 milionů Američanů způsobuje, že imunitní systém napadá tkáně a orgány těla. To způsobuje, že tělo je bílé krvinky, aby zpráva typu 1, interferon-alfa, malý cytokin protein, který působí jako systémový poplach, což vyvolalo kaskádu další imunitní aktivitu, jak to se váže s receptory v různých tkáních.

Až do teď, nicméně, tyto cirkulující cytokiny nebyly myšlenka být schopen překonat hematoencefalickou bariéru, vysoce selektivní membránou, která řídí přenos materiálů mezi cirkulující krve a centrálního nervového systému (CNS) tekutin.

„Tam nebyl žádný náznak, že typ 1 interferon může dostat do mozku a spustí imunitní reakce,“ říká Carroll, hlavní autor studie a vedoucí výzkumník v Programu Buněčné a Molekulární Medicíny v Bostonu Dětí.

práci s myší model lupus, to bylo docela nečekané, když Carroll tým zjistil, že dost interferon-alfa skutečně zdají prostupovat hematoencefalickou bariérou způsobit změny v mozku. Jakmile překročila bariéru, spustila mikroglii-imunitní obranné buňky CNS – do útočného režimu na neuronálních synapsích mozku. To způsobilo ztrátu synapsí v čelní kůře.

„Jsme našli mechanismus, který přímo spojuje zánět duševní nemoc,“ říká Carroll, který je také profesorem pediatrie na Harvard Medical School. „Tento objev má obrovské důsledky pro řadu onemocnění centrálního nervového systému.“

Blokování zánětu účinky na mozek

tým se rozhodl zjistit, jestli by mohli snížit synapse ztráta podáváním léku, který blokuje interferon-alfa receptorů, tzv. anti-IFNAR.

Pozoruhodné je, že zjistili, že anti-IFNAR se zdá, že neuro-ochranné účinky u myší s lupus, brání synapse ztráta, když ve srovnání s myšmi, které nebyly dané léčivo. A co víc, všimli si, že myši léčené anti-IFNAR měly snížení behaviorálních příznaků spojených s duševními chorobami, jako je úzkost a kognitivní vady.

i když další studie je zapotřebí přesně určit, jak interferonem-alfa je přes hematoencefalickou bariéru, zjištění týmu vytvořit základ pro budoucí klinické studie zkoumat účinky anti-IFNAR léků na CNS lupus a jiných CNS onemocnění. Jeden takový anti-IFNAR, anifrolumab, je v současné době hodnocen v klinické studii fáze 3 u lidí pro léčbu dalších aspektů lupusu.

„viděli jsme dysfunkci mikroglie u jiných nemocí, jako je schizofrenie, a tak nám to nyní umožňuje připojit lupus k jiným onemocněním CNS,“ říká Bialas, první autor nového článku. „CNS lupus není jen nedefinovaný shluk neuropsychiatrických příznaků, je to skutečné onemocnění mozku — a je to něco, co můžeme potenciálně léčit.“

důsledky přesahují lupus, protože zánět podporuje tolik nemocí a stavů, od Alzheimerovy choroby po virovou infekci až po chronický stres.

“ ztrácíme všichni synapse, do určité míry?“Carroll navrhuje. Jeho tým to plánuje zjistit.

tento výzkum byl podpořen Aliancí pro výzkum Lupus (ALR-332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; a Nadaci Jeffreyho modella. Kromě Bialas a Carroll, další autoři na papír v ceně: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriela Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin a Ronald Herbst.