Nitrolební aterosklerotických onemocnění (ICAD) je hlavní příčinou ischemické cévní mozkové příhody ve Spojených Státech a po celém světě.1 rizikové faktory pro symptomatickou a asymptomatickou ICAD zahrnují věk, asijskou a černou rasu, hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii, metabolický syndrom, sedavý životní styl a kouření.2 mechanismy mrtvice v ICAD zahrnují embolizaci tepny k tepně, onemocnění perforátoru a zhoršenou distální perfúzi.1 v Průběhu let, pokroky v diagnostice a léčbě ICAD (Obrázek) vedly ke snížení zdvihu sazby,2 ale riziko recidivy zdvihu zůstává zvýšená dosáhl tak vysoké jako 12% v prvním roce i přes optimální léčbu.3,4 proto je nezbytné zlepšit strategie prevence mrtvice. Cílem tohoto přehledu je pokrýt vývoj minulosti, proud, a potenciální budoucí možnosti léčby založené na hlavních studiích a pokynech.

Lékařské Ošetření

Antitrombotické Terapie

Antitrombotické terapie je důležitou léčbu u pacientů s ICAD. Aspirin je nejrozšířenějším protidestičkovým činidlem; u pacientů se symptomatickým ICAD však byla monoterapie aspirinem spojena s relativně vysokou mírou recidivující mrtvice.5 studie WASID (Warfarin-Aspirin Symptomatické Intrakraniální Onemocnění) neprokázala rozdíl v opakující se mrtvice nebo smrti na 2 roky mezi warfarinem a aspirinem (Tabulka) pro pacienty s ICAD způsobuje 50% do 99% stenóza. Míra recidivy cévní mozkové příhody byl podobný mezi randomizace ramena, ale warfarin ruku měl výrazně vyšší míra úmrtí na medián 2 roky follow-up, když ve srovnání s aspirinem ruku (o 9,7% versus 4,3%) a výrazně více velkých krvácení (8.3% versus 3.2%).6 po WASID byla protidestičková terapie standardní péčí o ICAD, ačkoli novější a bezpečnější přímá perorální antikoagulancia dosud nebyla studována u pacientů s ICAD.

Duální antiagregační terapie u pacientů se symptomatickou ICAD za 90 dní byl použit v SAMMPRIS trial (Stentu a Agresivní Lékařské Terapie pro Prevenci recidivy cévní mozkové příhody v Intrakraniální Stenózy), která prokázala nižší míra recidivy cévní mozkové příhody v ICAD pacientů s 70% na 99% stenóza v porovnání s historickými kontrolami.6 Zatímco tento efekt má také být přičítán rizikových faktorů kontrolu a životního stylu úpravy,7 tam je další důkazy, které naznačují, že duální antiagregační snižuje riziko recidivy zdvihu. MOŽNOST trial (Klopidogrelu S Aspirinem v Akutní malé cévní mozkové příhody nebo Tranzitorní Ischemické ataky) studoval duální antitrombotické terapie u pacientů s malé cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky. Sekundární analýza 608 pacientů zařazených do ŠANCE, s prokázanou intrakraniální stenózy na angiografii pomocí magnetické rezonance ukázaly trend k méně akcí s duální antitrombotické terapie versus aspirin (hazard ratio , 0.79 ).8 V této studii, nicméně, některé cévní léze může být asymptomatické, a proto účinnost krátkodobé duální antiagregační terapie u osob s symptomatickou ICAD není dobře zaveden. Na základě SAMMPRIS, současný American Heart Association pokyny pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody určit, že u pacientů s nedávným mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky (do 30 dnů), která je přičítána těžkou stenózou (70%-99%), velké intrakraniální tepny, duální antiagregační terapie po dobu 90 dnů by mohlo být rozumné.9

k určení optimální antitrombotické léčby a trvání u pacientů s ICAD jsou zapotřebí další studie. Zejména jsou nutné studie k testování přínosu přidání přímého perorálního antikoagulancia s nízkou dávkou k antiagregační terapii, podobně jako studie u pacientů s koronární aterosklerózou.10 Další nevyjasněnou otázkou je, zda výměna klopidogrelu s tikagrelor u pacientů s clopidogrel rezistence je prospěšné, nebo zda jiné antiagregační terapie, jako je cilostazol, nebo prasugrel, může mít synergické účinky s aspirinem.

Rizikový Faktor Úprava

Podpora zdravého životního stylu je nezbytná pro primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody včetně odvykání kouření, přiměřená fyzická aktivita, a provádění zdravé stravovací návyky.9 hypertenze, diabetes mellitus a zvýšené hladiny cholesterolu jsou navíc důležitými rizikovými faktory pro ischemickou cévní mozkovou příhodu. Poskytovatelé zdravotní péče musí spolupracovat s pacienty, aby dosáhli cílových úrovní těchto rizikových faktorů. U pacientů se symptomatickým, ICAD, vliv změny životního stylu a rizikových faktorů řízení (krevní tlak cíl <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL, a diabetes mellitus control) bylo předpokládal, být nejvíce efektivní při snižování riziko recidivy zdůrazňuje význam těchto faktorů v průběhu antitrombotické terapie.7 Nicméně, post hoc analýza SAMMPRIS ukázala, že u pacientů s ICAD, dosažení cílové fyzické aktivity byl nejdůležitější faktor, s 40% snížení zdvihu opakování.7 Vzhledem výzvu implementace multimodální životního stylu a rizikového faktoru změny intervenční studie jsou potřebné k testovací nástroj pro prevenci mrtvice kliniky a zdravotní péče trenérů, které pomáhají pacientům se symptomatickou ICAD kontrolovat rizikové faktory a podporovat zdravý životní styl vzory, které by mohly vést ke snížení opakující se riziko mrtvice.

hypolipidemické Léčby

první důkazy o účinnosti statinů v sekundární prevenci cévní mozkové příhody pochází ze studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), která ukázala, že atorvastatin 80 mg denně byl účinnější než placebo ve snížení rizika recidivy cévní mozkové příhody (HR, 0.84 ).11 trend směrem k sekundární prevenci cévní mozkové příhody byly pozorovány u pacientů, jejichž index mrtvice bylo přičítáno velké tepny aterosklerózy (HR, 0.70 ), přestože velikost vzorku není dostatečně velká, aby s konečnou platností odpovědět na tuto otázku.12 Nicméně, high-intenzity léčby statiny je standardní péče u pacientů se symptomatickým, ICAD, a tento režim byl použit v SAMMPRIS.

kromě statinů byly zkoumány i jiné látky snižující hladinu lipidů, i když u pacientů s ICAD žádné. Randomizovaná studie ukázala, že u pacientů s vyšší hladinou triglyceridů a kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes mellitus, SNÍŽENÍ-trial (Snížení Kardiovaskulárních Příhod s Icosapent Ethyl–Intervence) icosapent ethyl byla spojena s nižší riziko ischemických příhod (HR, 0.75 ).13 kromě toho, nedávná meta-analýza ukázala, že použití PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9) inhibice u pacientů s hyperlipidémií nebo aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění byla spojena s nižší riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod a efekt na snížení rizika cévní mozkové příhody dosaženo statistické významnosti (relativní riziko, a to o 0,78 ; P=0.0005).14 proto jsou nutné studie ke zkoumání užitečnosti těchto léčebných postupů u pacientů se symptomatickým ICAD s cílem snížit riziko cévní mozkové příhody.

Cílení Zánětlivé Kaskády

po Proudu biomarkery zánětu, jako jsou vysoká citlivost C-reaktivního proteinu a interleukinu-6 jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, nezávislé na cholesterolu v krvi.15 Interleukin-1β je cytokin centrální k zánětlivé odpovědi, která upreguluje interleukin-6. Zaměřením interleukin-1β s kanakinumabem—plně humánní monoklonální protilátka—CANTOS trial (Protizánětlivé Terapie S Kanakinumabu u Aterosklerotických Onemocnění), ukázala, že podání dávky 150 mg kanakinumabu vedlo k výrazně nižší míra recidivy kardiovaskulárních příhod ve srovnání s placebem, nezávislé lipidů-úroveň snížení (HR, 0.85, P=0.021).16 kanakinumab však vedl k vyšší míře úmrtí souvisejících se sepsí a výrobce zastavil kardiovaskulární vývoj. Kromě toho, COLCOT (Kolchicin Kardiovaskulární Výsledky Trial) ukázala, že nízké dávky kolchicinu versus placebo u pacientů s nedávným infarktem myokardu, snižuje riziko kardiovaskulárních příhod (HR, 0.77 ; P=0.02), stejně jako mrtvice (HR, 0.26 ).17 budoucí studie jsou potřebné ke zkoumání protizánětlivých terapií specificky při léčbě symptomatického ICAD.

Chirurgické nebo Endovaskulární Léčby

Stentu

i Přes léčbu, symptomatickou ICAD má vysoké riziko opakování mrtvice a smrti, který motivoval vyšetřovatelé najít účinnější metody léčby, včetně intervenční postupy. První úspěšná intrakraniální balónková angioplastika byla hlášena v roce 1980 a několik sérií případů a retrospektivní studie popsaly proveditelnost a výsledky této techniky.18 V roce 2005 schválila Správa potravin a léčiv systém stentu rozpětí křídel pro pacienty s anamnézou stenózy ICAD 50% až 99% a přechodným ischemickým záchvatem/mrtvicí během antiagregační terapie. Fáze I studie a 2 registry prokázáno, 30-ti denní rychlost zdvihu v rozmezí 4,4% a 9,6%.19 slibný potenciální registru údaje otevřel dveře randomizovaných klinických studiích vyhodnotit, zda zavedení stentu byl lepší lékařské péči sám.

SAMMPRIS trial3 byla randomizovaná kontrolovaná studie, která se zabývala intrakraniální perkutánní transluminální angioplastika a stenting pomocí Křídel Stent Systém u pacientů se symptomatickou ICAD způsobuje 70% na 99% stenóza. SAMMPRIS randomizované 451 pacientů perkutánní transluminální angioplastika a stenting plus agresivní lékařské řízení proti agresivní léčbu sám. SAMMPRIS byl předčasně zastaven, protože se zvýšil 30-den cévní mozkové příhody nebo úmrtí hodnotit události ve stentu paže ve srovnání s agresivní léčbu (14.7% oproti výši 5,8%; P=0,002). Nadřazenost lékařského ošetření přetrvávala ≤2 roky od indexové události.20 VISSIT trial (Vitesse Stent Intrakraniální Studie u Ischemické cévní mozkové příhody Terapie) použity jiné stent systém, ale také demonstroval nadřazenost lékařské ošetření s ohledem na 30-ti denní koncový bod cévní mozkové příhody nebo smrti (o 9,4% vs. 24.1%; P=0,05).21 na základě těchto údajů současné pokyny doporučují proti stentu jako počáteční léčbě pacientů se symptomatickým ICAD.9

v roce 2012 aktualizovala Správa potravin a léčiv označení stentu rozpětí křídel a omezila jeho použití na specifické podskupiny pacientů. V současné době, stent je schválen pro pacienty mezi 22 a 80 let věku, kteří měli ≥2 tahy přes lékařské ošetření, zažil poslední zdvih >7 dní před plánovanou léčbu s rozpětí Křídel, měl 70% na 99% stenóza v důsledku ICAD, který byl příčinnou opakující se mrtvice, a měl dobré zotavení z předchozí tahy s modified Rankin Scale skóre ≤3 nebo méně než rozpětí Křídel léčby. VAZBA hodnocení (rozpětí Křídel Stent Systém Dozor Po uvedení na Trh) byl postmarket registru pověřená podle Food and Drug Administration posoudit periprocedural bezpečnost Křídel v léčbě symptomatické ICAD.22 celkem 152 pacientů se setkal Potraviny a Léčiva na-label použití, ve kterém tam byl nižší, než se očekávalo (o 2,6%) periprocedural cévní mozkové příhody, nitrolební krvácení nebo úmrtnost, nižší než 4% periprocedural případě sazby stanovené pro prozatímní analýzy. Údaje o vazbě posilují použití stentu rozpětí křídel v omezené podskupině symptomatických pacientů s ICAD, kteří selhávají agresivní lékařská péče. Dále, angioplastika byla navržena jako potenciálně bezpečnější alternativa k angioplastice plus stentování, ale to vyžaduje další studium.

nedávné důkazy naznačují, že u pacientů se symptomatickým ICAD s důkazem zhoršené distální perfúze nebo průtoku krve je vyšší riziko recidivy při léčbě. Například, VERITAS studie (Vertebrobazilární Flow Hodnocení a Riziko, Tranzitorní Ischemické ataky a mozkové Mrtvice), ukázala, že u pacientů s příznaky vertebrobazilární onemocnění, porucha distální průtok je silným prediktorem opakující se události (HR, 11.55 ; P=0.008).23 druhá studie prokázala, že u pacientů se symptomatickou ICAD zahrnující intrakraniální vnitřní krkavice nebo proximálním úseku střední mozkové tepny (MCA), opakující se riziko mrtvice byla vyšší u těch, s časem, aby maximální >6-druhý perfuze zpoždění ≥15 mL (versus žádné)24 nebo hraniční pásmo (oproti nonborder zóny) infarkt vzor.25 další studie jsou potřebné k definování optimálních prahů zhoršené distální perfúze nebo průtoku k identifikaci pacientů, pro které stenting představuje přesvědčivý profil rizika a přínosu v této vysoce rizikové populaci.

Chirurgické Možnosti

Bypass byl studován u pacientů se symptomatickou aterosklerózou carotis interna nebo MCA. EC/IC Bypass studie (Mezinárodní Kooperativní Studie Extrakraniální/Intrakraniální Arteriální Anastomózy) randomizované 1377 pacientů se symptomatickou vnitřní krkavice proti MCA stenózou lékařské ošetření versus lékařské ošetření plus obejít postup, který se připojil k povrchní temporální tepny a MCA. V tomto procesu, tam byl žádný prospěch obejít přes lékařské ošetření, zejména v těch s těžkou MCA stenózou (n=109 pacientů), kde riziko recidivy mrtvice byla vyšší u pacientů léčených bypass (44% versus o 23,7%; P=0.04).26

další chirurgickou možností je encefaloduroarteriosynangióza, která byla rozsáhle studována u pacientů s Moyamoya chorobou. Předběžné údaje z ERSIAS studie (Encephaloduroarteriosynangiosis Revaskularizace u Pacientů Se Symptomatickou Intrakraniální Arteriální Stenóza) vyplynulo, že u 52 pacientů s těžkou symptomatickou vnitřní krkavice nebo MCA stenóza a poruchou prokrvení distální, encephaloduroarteriosynangiosis byla relativně bezpečná s 9,6% míra úmrtí na 30 dnů, nebo opakující se ischemické cévní mozkové příhody ve stejném území za 1 rok (NCT01819597). Proto je u pacientů se symptomatickou ICAD a důkazy o zhoršené prokrvení distální nebo průtoku mohou být kandidáty pro zařazení do studie hodnotící bezpečnost a účinnost chirurgické revaskularizace jako encephaloduroarteriosynangiosis.

závěry

léčba pacientů s ICAD se vyvinula, ale zůstává běžnou příčinou cévní mozkové příhody na světě a je spojena s relativně vysokým rizikem recidivy mrtvice. Lékařská terapie zůstává standardem péče o pacienty s ICAD, což zahrnuje antitrombotickou terapii, agresivní kontrolu rizikových faktorů a změny životního stylu. Budoucí studie jsou potřebné ke zkoumání nových způsobů léčby zaměřených na optimalizaci lékařské terapii, cíl zánět, a identifikovat ty, kteří mohou mít prospěch z revaskularizace. Tyto studie by měly vzít v úvahu základní zdvih mechanismu a zahrnují pacientů ze Severní Ameriky, Asie a Evropy s cílem maximalizovat generalizability jejich zjištění.

Poznámky pod čarou