Demografie a rodinné historie

celkem 130 pacientů s Leigh syndromem byli zařazeni do studie, mezi nimiž 11 nepříbuzných párů. Byla zde mírná Převaha mužů (78 mužů; 52 žen). Většina pacientů byly Evropské (73.1%), následuje Severní Afriky (9.2%), Turci (O 3,8%), Kurdové (2.3%) a další etnické skupiny (11.6%).

rodičovská příbuznost byla přítomna u 31 pacientů z 24 rodin. Jednalo se o Evropské (n = 7), Severoafrické (n = 7), turecké (n = 4), kurdské (n = 2), pákistánské (n = 2), libanonské (n = 1) a irácké (n = 1). Přítomnost mitochondriálních poruch, které nesplňovaly kritéria Leighova syndromu, byla hlášena u sourozenců třem našim pacientům s leighovým syndromem. Dva z nich, jeden s novorozeneckou encefalopatií a druhý s infantilní kardiomyopatií, zemřeli brzy a pitva nebyla provedena. Třetí se týká sourozence s klinickými příznaky a průběh podobný jeho bratr s Leigh syndromem, ale bez neurologický zjištění popsaných v naší zařazení kritérium (ii).

Abnormální neurologické nálezy byly hlášeny tři matky dětí s Leigh syndromem, který nesl stejné mutace jako jejich děti -dvě s PDHc nedostatek a jedna patogenní mutace v MT-ATP6. Jedna z těchto matek trpí polyneuropatie a ataxie, jedna matka měla úmyslné třes, hyperreflexie na dolních končetinách, pes cavus a obtíže při chůzi na paty, a třetí matka měla jak úmyslné a klidový třes.

perinatální anamnéza

19 pacientů (14,6%) se narodilo předčasně. Většina těhotenství byla bez komplikací (77,7%); nejčastějšími příčinami komplikovaného těhotenství byly preeklampsie a oligohydramnios. 13 pacientů (10,0%) se narodilo malé pro gestační věk, zatímco dva pacienti vykazovali intrauterinní omezení růstu. Mikrocefalie byla patrná při narození u šesti pacientů (4 ,6%). Medián skóre Apgar po 1, 5 a 10 minutách byl 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Devět pacientů (6, 9%) mělo při narození dýchací potíže, z nichž osm vyžadovalo následující intervence: intubace/ventilace (n = 4), kyslík maskou (n = 2) a nosní CPAP (n = 2). 30 pacientů (23.1%) byly hlášeny mít patologické příznaky při narození, která na rozdíl od dýchacích obtíží, byly hypotonie/poddajnost (n = 7); srdeční komplikace (n = 5); laktátová acidóza (n = 4); krmení/sání obtíží (n = 3); dysmaturity (n = 2); hypoglykémie (n = 2); hyperbilirubinémie (n = 2); hyperamonémie (n = 2); epileptické záchvaty (n = 1); hypertonie (n = 1); kontraktury (n = 1), dysmorfní rysy (n = 1) a zvýšené plazmatické laktátu s hyponatremie (n = 1).

nástupu Onemocnění a věku na diagnostické testování

průměrný věk nástupu nemoci byl 7 měsíců, s 80.8% prezentace ve věku 2 let (viz Obrázek 1). Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pohlavími, pokud jde o věk nástupu (p = 0, 775). Perinatální nástup onemocnění byl hlášen u 17 pacientů (13.1%), zatímco u tří pacientů byl hlášen intrauterinní nástup. Jeden z těchto pacientů měl kardiomegalie a zvětšené komory a germinolytic cysty na prenatální ultrazvuk, stejně jako hypotonie a laktátová acidóza při narození; genetické etiologie u těchto pacientů je stále neznámý. Druhý pacient se hlásil nitroděložní nástup prezentovány s kontrakcí při porodu měl Apgar skóre 2-5-8 a respirační komplikace vyžadující intubaci. U tohoto pacienta bylo zjištěno, že má mutace SUCLA2. Třetí pacient měl LEIGHŮV syndrom spojený s MT-ND3 a neznámou perinatální anamnézu.

Medián věku nástupu nemoci.

pacienti s nejnovějšími věk nástupu -nad 90. percentil pro věk-nástup rozdělení všech pacientů – bylo 13 pacientů s věkem nástupu výše 4.9 let. Jejich klinické projevy a průběh onemocnění jsou shrnuty v tabulce 1.

pacienti podstoupili diagnostické testy pro podezření na mitochondriální onemocnění na medián věku 2,3 roku (kvartily Q25-Q75: 0.8-6.3 let). Medián doby, která uplynula od nástupu onemocnění do diagnostického testování, byl 0,9 roku (mezikvartilní rozmezí Q25-Q75: 0,2-3,1 roku).

Klinické funkce na začátku

Leigh syndrom prezentovány zpočátku s abnormální motorické nálezy v drtivé většině pacientů (82.8%). Další společné rysy byly abnormální oční nálezy (25.0%), krmení/sání potíže (14.1%), epileptické záchvaty (13.3%) a neprospívání (10.2%). Klinické příznaky na začátku ve vztahu k věku na začátku jsou znázorněny na obrázku 2.

Přehled klinické funkce na nástup.

klinické příznaky během průběhu onemocnění

přehled klinických příznaků pacientů je uveden v tabulce 2. Nejčastějšími klinickými příznaky byly abnormální motorické nálezy (99,2%), následované abnormálními očními nálezy (60,8%) (Tabulka 2). Více než polovina pacientů měla v průběhu onemocnění nejméně tři postižené orgánové systémy. Tři nejčastěji zapojené systémy byly motorický, vizuální a gastrointestinální systém (Tabulka 2).

Abnormální motorické nálezy

Hypotonie byla nejčastější motorových hledání (74.6%), následuje abnormální šlachové reflexy (47.7%) a dystonie (44.6%) (Tabulka 3). Nejčastější prezentaci motorické funkce byly hypotonie vidět v 59.2%, abnormální šlachové reflexy (14.6%) a ataxie (12.3%) (Další soubor 2: Tabulka S2). Vztah mezi motorickými nálezy při nástupu a věkem při nástupu leighova syndromu je znázorněn na obrázku 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Abnormální oční nálezy

Abnormální oční nálezy byly přítomny u 79 pacientů (60.8%), nejrozšířenější je nystagmus (23.8%), následuje strabismus (19.2%), zrakové postižení (16.2%), oční atrofie (14.6%), ptóza (13,1%) a oftalmoplegie (12.3%).

Epileptických záchvatů

Epileptické záchvaty byly hlášeny u 51 pacientů (39.2%) a jsou klasifikovány podle ILAE takto: generalizované záchvaty (22.3%), fokální křeče (14.6%) a epileptické křeče (6.1%). V podskupině pacientů s generalizovanými záchvaty byly myoklonické záchvaty hlášeny u osmi pacientů a epilepsie při absenci u tří pacientů. Rezistence na antiepileptickou léčbu byla hlášena u 16 pacientů.

Respirační dysfunkce

Respirační dysfunkce byla přítomna v 37.7% s hyperventilace a/nebo abnormální dýchání je nejčastější typ (20.0%), následuje apnoe (16.1%), obstrukční nebo omezujících onemocnění dýchacích cest (o 13,8%) a centrální hypoventilace (10.0%).

srdeční dysfunkce

srdeční dysfunkce byla přítomna u 23 pacientů (17.7%), přičemž více než polovina má hypertrofickou kardiomyopatii (9, 2%). Poruchy arytmie / vedení byly hlášeny u pěti pacientů a dilatační kardiomyopatie byla hlášena u dvou pacientů.

Ostatní klinické vlastnosti

59 pacientů projevuje s krmením potíže (45.4%) dostatečné a vyžadují krmení trubice (20.0%) a/nebo gastrostomie (33.0%). Mentální retardace byla zjištěna u 48 pacientů (36,9%). Závažnost mentální retardace byla klasifikována jako mírná u 11 pacientů, středně závažná u 17, závažná u 15, hluboká U Tří a nespecifikovaná u dvou pacientů. Porucha sluchu byla zjištěna u 25 pacientů a byla senzorineurální u 22, vodivá U Dvou a smíšená u jednoho pacienta. Jaterní dysfunkce byla přítomna u 16 pacientů (12.3%), zvýšení jaterních transamináz v 12; strukturální abnormality definován ultrazvuk nebo biopsie, včetně steatóza jater a/nebo fibróza ve čtyřech; závažné selhání jater ve dvou a hepatomegalie u dvou pacientů. Mikrocefalie byla přítomna u 15 pacientů (11, 5%).

Další hlášené nálezy v sestupném pořadí četnosti byly: gastrointestinální dysfunkce, včetně zácpa, průjem, dysfagie, zvracení, gastritida, megakolon, střevní paralýza (11.5%); dysartrie (11.5%); pocení/nadměrné pocení (9.2%); motor zpoždění (9.2%); periferní neuropatie (o 6,9%); skolióza (o 6,9%); zpoždění řeči (6.1%); renální dysfunkce (5.4%); poruchy spánku (2.3%); podchlazení/přehřátí (2.3%); psychotické poruchy (1.5%) a hematologické dysfunkce u dvou pacientů, z nichž jeden měl b-talasemie minor a další rozvinuté anémie a trombocytopenie později v průběhu nemoci.

Biochemické, histologické a genetické nálezy

hlavní biochemické, histologické a genetické nálezy jsou shrnuty v Tabulce 4. 25% pacientů s dostupnými hodnotami laktátu mělo maximální laktát v krvi a/nebo mozkomíšním moku (CSF) nižší nebo roven 2, 4 mmol/l, které byly považovány za normální. Z těchto pacientů s normálními hladinami laktátu během celého průběhu onemocnění mělo 10 pacientů geneticky ověřené onemocnění (Tabulka 4). Zvýšená hladina laktátu v CSF (>2.4 mmol/l) byla spojena s časným nástupem Leigh syndrom, než 6 měsíců věku (p = 0.013), přítomnost hypotonie (p = 0,002), akutní exacerbace a/nebo recidivy (p = 0.014), léze mozkového kmene na neurozobrazování (p = 0,002) a absence dystonie (p = 0.011). Nebyly zjištěny žádné korelace mezi hladinami laktátu v mozkomíšním moku a anamnézou záchvatů, abnormálními klinickými nálezy jinými než hypotonií, specifickými neuroimagingovými nálezy nebo výsledkem přežití.

Abnormální dýchací řetězec aktivita enzymu byla nalezena u 70% zkoumaných pacientů s nejrozšířenější je složité I nedostatku. U 24 z 57 pacientů s abnormálními histologickými nálezy ve svalu byl nalezen alespoň jeden z následujících: nedostatek oxidázy cytochromu c, nedostatek sukcinátdehydrogenázy, roztrhaná červená vlákna a známky abnormální mitochondriální proliferace. Genetická etiologie byla potvrzena u 77 pacientů (59,2%), z nichž byly mutace jaderné DNA mnohem častější než mutace mitochondriální DNA (37,7% a 21,5%) (Tabulka 4).

akutní exacerbace

studovaná populace byla sledována po střední dobu 9,6 roku od nástupu onemocnění. Celkem 56,9% pacientů zaznamenalo alespoň jednu akutní exacerbaci vyžadující hospitalizaci v průběhu onemocnění, 43. 8% během předchozího roku. Z toho jedna čtvrtina měla během předchozího roku nejméně tři exacerbace. Intenzivní péče byla vyžadována u 39,2% hospitalizovaných pacientů. Hlavní příčinou akutní exacerbace byla infekce (60,8%); další příčiny zahrnovaly respirační komplikace (13,5%), epizody podobné mrtvici (4,0%) a špatná výživa nebo dehydratace (4,0%).

status Přežití

53 pacientů byli naživu v době analýzy dat (40.8%), 51 byli mrtví (39.2%) a 26 (20.0%) byly ztraceny následovat-up. Medián věku úmrtí byl 2,4 roku(rozmezí: 1 měsíc-21 let). Uplynulý medián doby od nástupu onemocnění do úmrtí byl 1,8 roku. Hlavními příčinami úmrtí byly respirační komplikace (51,0%), progrese leighova syndromu (17,6%) nebo infekce (17,6%). Analýza přežití pro studovanou populaci je znázorněna na obrázku 4.

Kaplan-Meierovy křivky přežití.

Faktory spojené s akutní exacerbací a/nebo recidivy

tyto faktory byly analyzovány pomocí jednorozměrné analýzy: pohlaví, věk při nástupu níže oproti výše 6 měsíců, patologické příznaky při narození, komplex IV nedostatek, geneticky ověřené choroby, mitochondriální DNA mutace jaderné mutace, přítomnost specifických genetických vad (tj. SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; mitochondriální NADH dehydrogenázy podjednotky 1 až 6), svalové patologie mozkové dysfunkce na neurologický, bazální ganglia dysfunkce sám na neurologický a přítomnost některého z následujících klinických rysů – dystonie, ataxie, epileptické záchvaty, srdeční dysfunkce, neprospívání, jaterní dysfunkce. Z nich přítomnost patologických příznaků při narození a anamnéza epileptických záchvatů vykazovala významnou souvislost s vyšším výskytem akutních exacerbací a / nebo relapsů. Přítomnost bazálních ganglií dysfunkce sám na neurologický byla významně spojena s nižším výskytem akutních exacerbací a/nebo recidivy.

tyto faktory jsme poté testovali pomocí vícenásobné logistické regresní analýzy. Tím se potvrdilo, že přítomnost patologických příznaků při narození a v anamnéze epileptické záchvaty jsou dva faktory významně spojena s vyšším výskytem akutních exacerbací a/nebo recidivy (p = 0.0081 a p = 0.0005).

Faktory spojené s přežitím

stejné faktory byly analyzovány pro jejich asociace s přežití pacienta, spolu s výskytem akutních exacerbací/relapsů a požadavek na jednotce intenzivní péče. Na jednorozměrné analýzy vyplynulo, že tyto byly spojeny s horší přežití: věk nástupu pod nebo rovno 6 měsíců, historii epileptické záchvaty, neprospívání, hospitalizaci v jednotce intenzivní péče, geneticky ověřených onemocnění, SLC19A3 mutace, mt.8993 T > G mutace, SURF1 mutace a mozkové léze na neuroimaging. Multivariační analýza potvrdila, že věk nástupu než 6 měsíců, neprospívání, léze mozkového kmene na neurologický a požadavek na jednotce intenzivní péče jsou prediktory horší přežití (Čísla 5, 6, 7 a 8, Další soubor 3: Obrázek S1).

Kaplan-Meierovy křivky přežití pro nemoc nástup před versus po 6. měsíci věku.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.